硕士论文--5-氟尿嘧啶口服结肠定位释药系统

复旦大学

硕士学位论文

5-氟尿嘧啶口服结肠定位释药系统

姓名：沈熊

申请学位级别：硕士

专业：药剂学

指导教师：吴伟

20040530

５一氟尿嘧啶口服结肠定位释药系统

中文摘要

５一氟尿嘧啶（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ，５－ＦＵ）为一优良的抗代谢类抗肿瘤药，临床可用于消化系统、生殖系统的癌症及肺癌、皮肤癌、头颈部癌症等，是结肠癌首选的化疗药物，但口服后肠道吸收不完全且不规则，不良反应显著、毒副作用大。将５－ＦＵ制成口服结肠定位释药系统（ｏｒａｌｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍ．ＯＣＤＤＳ）用于结肠癌的化疗，可将药物定位于结肠局部释药，在提高局部治疗浓度的同时，降低全身吸收和毒副作用。口服结肠定位释药系统近年来受到广泛重视，它可用于结肠局部病变如结肠癌、结肠炎等的治疗，在蛋白、多肽类药物的口服给药上也有广阔的应用前景。

本课题利用结肠定位释药原理，采用ｐＨ敏感包衣或和缓释包衣相结合，研制５－Ｆｕ的结肠定位释药小丸。以ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００水分散体为ｐＨ敏感包衣材料，

完全采罔水性包袁工艺．使用自制的微型流化床包衣设备，制备了ｐＨ敏感型结肠定位释药小丸，考察了影响释药的鼠素。最佳处方为：ＴＥＣ为增塑剂，用量为聚合物的４０％，ＥｕｄｒａｇｉｔＳｌ００材料包衣增重２６．７％。该小丸在经历２ｈｒ０．１ｔｏｏｌ。ＬｏＨＣＩ和２ｈｒｐＨ６．８磷酸盐缓冲液后均几乎不释药，当介质ｐＨ变为７．５后，微丸呈脉冲释药，这保证了小丸在胃及小肠中上部不释药，至回盲部完全释药，避免全身吸收，减轻副作用。

由于结肠癌分布范围很广，从回盲部至直肠都有。５－ＦＵ若在回盲部“爆破”释放，可以被快速吸收，有可能不利于分布于结肠后段的癌肿的治疗，因此，本文又设计了ｐＨ敏感结合缓释型包衣小丸，使系统在回盲部开始缓慢释药，保证药物能够分布到结肠各部位。以乙基纤维素水分散体Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ为内层缓释包衣材料，ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００为外包衣层材料，最佳处方为：乙基纤维素层增重５．８％，ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００层增重３７．６％。实验表明，包衣小丸释药主要受缓释层材料和包衣厚度，以及释放介质ｐＨ值影响。最佳处方小丸在经历２ｈｒ０．１ｍｏｌ・Ｌ。ＨＣｌ和２ｈｒｐＨ６．８磷酸盐缓冲液后均几乎不释药，当介质ｐＨ变为７．５后，微丸缓慢释药，并在ｌＯｈｒ内释放完全，这保证了小丸在胃及小肠中上部不释药，至回盲部释药。

为考察５－ＦＵ结肠定位释药小丸在体内的定位释药特性及药代动力学，建立了简单、快速、灵敏的反相高效液相法分别测定大鼠血浆和结肠内容物中５．ＦＵ浓度。采用内标法测定血浆中的药物浓度，标准曲线方程为Ｃ＝．８．４９８＋７９３．１Ｑ（ｒ：０．９９９６），方法平均回收率为１００．５±１．５９４％；提取平均回收率为９７．７８±１．４７５％，天内和天间精密度（ＲＳＤ）均小于３％；外标法测定结肠内容物中的药物含量，标准曲线方程为ｃ＝．０．０３９６６＋０．０１４７８Ａ（ｒ＝０．９９９６）。方法平均回收率为９９．０５±

２．０５％；提取平均回收率为９６．０９±２．５７％，天内和天问精密度（ＲＳＤ）均小于２％。

考察了口服给药后小丸在大鼠消化道分布、消化道中小丸药物含量以及大鼠结肠内容物药物浓度。实验表明，大鼠口服５－ＦＵ载药小丸（未包衣）后，未在结肠检测到药物，口服ｐＨ敏感型包衣小丸和ｐＨ敏感结合缓释型包衣小丸后，在Ｏ～４ｈｒ内，结肠内容物中均未检测到５－ＦＵ，４～１６ｈｒ内，在结肠内容物中可检出药物，二者在结肠中的药物含量最高可分别达到投药量的６６．７４％和８９．４６％。

测定载药小丸和ＤＨ敏感结合缓释型包衣小丸经大鼠口服后血药浓度。采用３ｐ８７软件处理，大鼠口服载药小丸后Ｔ。。Ｃ。ａｘ和ＡＵＣｏ。分别为０．５虹８０６．２ｎｇ．ｍＬ“和５２７．２ｈｒ．ｎｇ．ｍＬ一。发现ｐＨ敏感结合缓释型包衣小丸与载药小丸相比可减少药物的体内吸收，提高结肠部位局部治疗的药物浓度，从而减少不良反应，实现５－ＦＵ口服后结肠靶向给药。

关键词：５．氟尿嘧啶；小丸；ｐＨ依赖；缓释：结肠定位释药

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ＯｒａｌＣｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｒｕｇｄｅＵｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｏｆ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ

Ａｂｓｔｒａｃｔ

５－Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ（５－ＦＵ）ｉｓａｍｅｔａｂｏｌｉｃａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｗｈｉｃｈｉｓｕｓｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｌｙａｓａｎ

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