210991456_贝伐珠单抗联合多西他赛及吉西他滨治疗复发性铂类耐药晚期卵巢癌临床效果及随访1年预

临床研究
贝伐珠单抗联合多西他赛及吉西他滨治疗复发性铂类耐
药晚期卵巢癌临床效果及随访１年预后
邹㊀亚㊀钟㊀萍㊀罗㊀楠㊀詹庭亭㊀荣丽雯
四川省成都市第三人民医院(６１００１４
)摘㊀要㊀目的:探讨贝伐珠单抗联合多西他赛及吉西他滨治疗复发性铂类耐药晚期卵巢癌效果及对患者血清糖类抗原１２５(C A １２５)㊁人附睾蛋白４(H E ４)㊁高迁移率族蛋白B １(HMG B １)水平及预后的影响.方法:选取２０１９年１月－
２０２０年１２月本院收治的复发性铂类耐药晚期卵巢癌患者６２例,按随机数字化法分为观察组与对照组各３１例,两组均采用多西他赛＋吉西他滨方案,观察组联合贝伐珠单抗治疗,持续治疗６个周期后比较两组临床疗效及不良反应发生情况.治疗前后检测患者血清C A １２５㊁H E ４㊁HMG B １水平,比较两组卡氏功能状态量表(K P S )评分及治疗后１年内生存率.结果:治疗６个周期后,观察组疾病缓解率(８３．９％)高于对照组(６１．３％)㊁血清C A １２５(３５．６５ʃ７．５５U /m l )㊁H E ４(１２４．３５ʃ２９．２７p m o l /L )㊁HMG B １(８５．４４ʃ８．９０μg /m l )水平低于对照组(５０．２２ʃ８．９５U /m l ㊁１７５．５４ʃ２６．１０p m o l /L ㊁１００．２８ʃ１２．４０μ
g /m l )㊁K P S 评分(７２．１３ʃ８．７８分)高于对照组(６３．７８ʃ７．３５分),治疗后１年生存率观察组(７４．２％)高于对照组(４８．４％)(均P ＜０．０５).不良反应总发生率观察组(３５．５％)与对照组(２５．８％)无差异(P ＞０．０５).结论:贝伐珠单抗联合多西他赛及吉西他滨治疗复发性铂类耐药晚期卵巢癌,可有效降低患者血清C A １２５㊁H E ４㊁HMG B １水平,
改善患者生存质量,延长患者生存时间,提高患者生存率,未增加不良反应.关键词㊀复发性铂类耐药晚期卵巢癌;贝伐珠单抗;多西他赛;吉西他滨;糖类抗原１２５;人附睾蛋白４;高迁移率族蛋白B １;
预后E f f e c t o f b e v a c i z u m a b c o m b i n e dw i t hd o c e t a x e l a n d g e m c i t a b i n e f o r t r e a t i n g p a t i e n t sw i t h r e c u r r e n t p l a t i n u m r e s i s t a n t a d Ｇv a n c e do v a r i a n c a n c e r a n d t h e p r o g n o s i s o f t h e p a t i e n t sw i t h i n １y e a r f o l l o wu p Z O U Y a ,Z HO N GP i n g ,L U O N a n ,Z HA N T i n g t i n g
,R O N GL i w e n C h e n g d uT h i r dP e o p l e ＇sH o s p i t a l ,C h e n g
d u ,S i c h u a nP r o v i n c
e ,６１００１４A b s t r a c t ㊀O b j e c t i v e :T oe x p l o r e t h ee
f f e c t o fb e v a c i z u m a bc o m b i n e dw i t hd o c e t a x e l a n d
g e m c i t a b i n e f o r t r e a t i n gp
a Ｇt i e n t sw i t h r e c u r r e n t p l a t i n u m r e s i s t a n t a d v a n c e do v a r i a n c a n c e r ,a n d t o s t u d y i t s i n f l u e n c e o f t h e l e v e l so f s e r u mc a r Ｇ
b o h y d r a t e a n t i g e n１２５(C A １２５),h u m a n e p i d i d y m a l p r o t e i n ４(H E ４),a n dh i g hm o b i l i t y g r o u pp
r o t e i nB １(HMG B １),a n d t h e p r o g n o s i s o f t h e p a t i e n t s ．M e t h o d s :At o t a l o f ６２p a t i e n t sw i t hr e c u r r e n t p l a t i n u m r e s i s t a n t a d v a n c e do v a r i a n c a n c e rw e r e e n r o l l e da n dw e r e d i v i d e d i n t oo b s e r v a t i o n g r o u p (３１c a s e s )a n d c o n t r o l g r o u p (３１c a s e s )a c c o r d i n g t o r a n Ｇd o mn u m b e r t a b l em e t h o d f r o mJ a n u a r y ２０１９t oD e c e m b e r ２０２０．T h e p a t i e n t s i n t h e c o n t r o l g r o u p w
e r e t r e a t e dw i t h d o c e t a x e l a n d g e m c i t a b i n e ,w h i l e t h e p a t i e n t s i n t h eo b s e r v a t i o n g r o u p w
e r e t r e a t e dw i t hb e v a c i z u m a bc o m b i n e dw i t h d o c e t a x e l a n d g e m c i t a b i n e ．A
f t e r ６t r e a t m e n t c y
c l e s ,t h e c l i n i c a l c u r a t i v e e f f e c t a n
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e o c c u r r e n c e o
f a d v e r s e r e a c t i o n s o f t h e p a t i e n t sw e r e c o m p a r e db e t w e e n t h e t w o
g r o u p
s ．T h e l e v e l s o f s e r u mC A １２５,H E ４,a n dHMG B １o f t h e p a t i e n t s i n t h e t w o g r o u p s b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n tw e r e d e t e c t e d ．T h e s c o r e s o fK a r n o f s k y p e r f o r m a n c e s t a t u s (K P S )a n d t h e s u r v i v a l r a t ew i t h i n １y e a r a f t e r t r e a t m e n t o f t h e p a t i e n t sw e r e c o m p a r e db e t w e e n t h e t w o g r o u p s ．R e s u l t s :A f t e r ６c y Ｇc l e s o f t r e a t m e n t ,t h e r e m i s s i o n r a t e o f o v a r i a n c a n c e r (８３．９％)a n dK P Ss c o r e (７２．１３ʃ８．７８p o i n t s )o f t h e p a t i e n t s i n
t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e (６１．３％a n d ６３．７８ʃ７．３５p o i n t s ))o f t h e p a t i e n t s i n t h e c o n Ｇt r o l g r o u p
,a n d t h e l e v e l s o f s e r u m C A １２５(３５．６５ʃ７．５５U /m l ),H E ４(１２４．３５ʃ２９．２７p m o l /L ),a n dHMG B １(８５．４４D O I :１０．３９６９/j
．i s s n ．１００４ ８１８９．２０２３．０３．０１２收稿日期:２０２２ ０４ ２９㊀修回日期:２０２２ ０７ ２０
７
４５中国计划生育学杂志２０２３年３月第３１卷第３期㊀C h i n JF a m P l a n n ,V o l ．３１,N o ．３,M a r c h２０２３
ʃ８．９０μg/m l)o f t h e p a t i e n t s i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h o s e(５０．２２ʃ８．９５U/m l,１７５．５４ʃ２６．１０p m o l/L,a n d１００．２８ʃ１２．４０μg/m l)o f t h e p a t i e n t s i n t h e c o n t r o l g r o u p．T h e１ y e a r s u r v i v a l r a t e(７４．２％)o f t h e p a t i e n t s i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h a t(４８．４％)o f t h e p a t i e n t s i n t h e c o n t r o l g r o u p(a l l P ＜０．０５)．T h e r ew a s n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e t o t a l i n c i d e n c e o f a d v e r s e r e a c t i o n s(３５．５％v s．２５．８％)o f t h e p a t i e n t s b e t w e e n t h e t w o g r o u p s(P＞０．０５)．C o n c l u s i o n:E v a c i z u m a b c o m b i n e dw i t hd o c e t a x e l a n d g e m c i t a b i n e f o r t r e a t i n g t h e p a t i e n t sw i t h r e c u r r e n t p l a t i n u m r e s i s t a n t a d v a n c e do v a r i a n c a n c e r c a ne f f e c t i v e l y r e d u c e t h e i r l e v e l so f s e r u m C A１２５, H E４,a n dHMG B１,i m p r o v e t h e i r q u a l i t y o f l i f e,p r o l o n g t h e i r s u r v i v a l t i m e,a n d i n c r e a s e t h e i r s u r v i v a l r a t e,w i t h o u t t h e i n c r e a s e da d v e r s e r e a c t i o n s．
K e y w o r d s㊀R e c u r r e n t p l a t i n u m r e s i s t a n t a d v a n c e do v a r i a nc a n c e r;B e v a c i z u m a b;D o c e t a x e l;G e m c i t a b i n e;C a r b o h yＧd r a t e a n t i g e n１２５;H u m a ne p i d i d y m a l p r o t e i n４;H i g hm o b i l i t yg r o u pp r o t e i nB１;P r o g n o s i s
㊀㊀卵巢癌术后复发率居妇科恶性肿瘤第三位,早期若治疗不当,复发率可达２０％,中晚期复发率高达８５％[１].初始肿瘤细胞减灭术后辅以紫杉醇/铂类化疗是目前晚期卵巢癌的标准治疗方法,然而部分患者仍会出现复发,且多数复发患者最终发展为铂类耐药.目前铂类耐药复发性卵巢癌尚无标准的治疗方案,临床通常采用非铂类化疗药物或靶向药物治疗.贝伐珠单抗是一种单克隆抗体,可抑制血管内皮生长因子,用于治疗各类转移性癌症,为不能接受铂类药物治疗的复发性晚期卵巢癌患者提供了新的靶向治疗机会.糖类抗原１２５(C A１２５)㊁人附睾蛋白４(H E４)是临床诊断卵巢癌的常用肿瘤标志物,高迁移率族蛋白B１(HMG B１)是一种高度保守的核蛋白,存在于多种肿瘤中且与肿瘤的恶性程度和预后密切相关[２ ３].本研究探讨贝伐珠单抗联合多西他赛及吉西他滨治疗复发性铂类耐药晚期卵巢癌对患者血清C A１２５㊁C E A㊁HMG B１水平及预后的影响,为临床治疗晚期卵巢癌提供新的研究方向.１资料与方法
１．１一般资料
选取２０１９年１月－２０２０年１２月在本院治疗的６２例复发性铂类耐药晚期卵巢癌患者,按随机数字化法分为观察组(３１例)与对照组(３１例).纳入标准:①符合复发性卵巢癌的诊断标准[４],肿瘤标志物C A１２５升高,影像学检查发现疑似肿瘤肿块,病理确诊;②临床分期Ⅲ㊁Ⅳ期;③预估生存时间大于３个月;④无肿瘤细胞减灭术禁忌;⑤接受过以铂类为基础的一线化疗方案,均处于铂类耐药期.排除标准:①恶性肿瘤史;②严重心脑㊁肝肾功能损伤;
③入组前已接收激素治疗㊁放疗或靶向治疗;④对本研究使用药品耐受性较低,存在药物使用禁忌.医
院伦理委员会已对本研究进行审核通过,患者及其家属均签署知情同意书.
１．２治疗方法
两组均先接受最大肿瘤细胞减灭术.术后对照组给予多西他赛联合吉西他滨化疗,化疗前给予地塞米松磷酸钠注射液静脉注射(辰欣药业股份有限公司)８m g/次,２次/d,持续３d.化疗方法:每３周多西他赛注射液(S a n o f i a v e n t i sD e u t s c h l a n dG mＧb H,进口药品注册证号H２０１４００８６)７５m g/m２静脉滴注１h;同一周期(２１d)内每周(第１d㊁８d㊁１５d)静脉滴注１０００m g/m２注射用盐酸吉西他滨注射液(哈药集团生物工程有限公司)３０m i n.同一治疗周期(２１d)内观察组在对照组基础上给予贝伐珠单抗治疗,静脉输注贝伐珠单抗注射液(R o c h eD i a g n o sＧt i c sG m b H,进口药品注册证号S２０１７００３５)１５m g/ k g,根据患者耐受情况控制静脉输注时间在３０~９０m i n,每３周１次.两组均持续治疗６个周期.１．３疗效评价标准
参考实体瘤疗效标准[５]评定:治疗后经影像学检查,所有卵巢癌病灶完全消失,即为完全缓解;治疗后经影像学检查,卵巢癌基线病灶直径较治疗前缩短率超过３０％,即为部分缓解;治疗后经影像学检查,卵巢癌基线病灶直径较治疗前缩短率ɤ３０％或增长ȡ２０％,即为病情稳定;卵巢癌基线病灶直径较治疗前增长ȡ２０％,或有新病灶出现,即为病情进展.疾病缓解率为完全和部分缓解患者数占所有患者数的百分比.
１．４观测指标
①一般资料统计:通过电子病例系统收集纳入对象的年龄㊁文化程度㊁病理分型㊁F I G O分期㊁分化程度等一般资料;②血清C A１２５㊁C E A㊁HMG B１水平:分别于治疗前和治疗６个周期后,采用酶联免疫
８４５中国计划生育学杂志２０２３年３月第３１卷第３期㊀C h i nJF a m P l a n n,V o l．３１,N o．３,M a r c h２０２３
吸附试验检测血清C A １２５㊁H E ４㊁HMG B １水平,
所有操作严格按照试剂盒(上海酶研生物科技有限公
司)说明书执行.③采用卡氏功能状态量表(K P S
)[６]评估治疗前和治疗６个周期后生存质量,最高分为１００分,评分越高生存质量越好.④所有患者于６个治疗周期结束后定期以门诊或电话的形
式进行为期１年随访,记录１年内患者生存情况.⑤观察并记录两组治疗期间胃肠道反应㊁骨髓抑制㊁肝肾损伤㊁心脏毒性等不良反应发生情况.１．５统计学处理
采用S P S S ２２．０统计学分析.以( x ʃs )
表示符合正态分布的计量资料,行独立t 检验分析两组间差异,配对t 检验分析同组治疗前后差异;以(％)表示计数资料,行χ２检验分析组间差异;K a p
l a n M e i e r 分析患者预后生存期,行L o g
r a n k χ２检验.P ＜０．０５提示差异有统计学意义.
２结果
２．１一般资料比较
观察组与对照组患者年龄(５０．０ʃ９．０岁㊁５１．４
ʃ８．７岁)及其他一般资料比较无差异(P ＞０．０５).见表１.
表１㊀两组一般资料比较[例(％)
]组别例数病理分型
粘液㊀㊀㊀㊀浆液㊀㊀㊀㊀混合㊀㊀
F I
G O 分期
Ⅲ㊀㊀㊀㊀㊀Ⅳ㊀㊀
分化程度
低㊀㊀㊀㊀㊀中㊀㊀㊀㊀㊀高㊀㊀
观察组３１１８(５８．１)９(２９．０)４(１２．９)２６(８３．９)５(１６．１)１９(６１．３)１０(３２．３)２(６．５)对照组
３１
１６(５１．６
)１０(３２．３
)５(１６．１
)２８(９０．３
)３(９．７
)１７(５４．８
)１１(３５．５
)３(９．７
)㊀
χ２０．２８１㊀㊀０．５７４㊀㊀０．３５９㊀㊀㊀P
０．８６９㊀㊀
０．４４９㊀㊀
０．８３６㊀㊀
２．２临床疗效比较
经过６个周期治疗后,观察组疾病缓解率高于
对照组(P ＜０．０５
).见表２.表２㊀两组临床疗效比较[例(％)
]组别例数完全缓解部分缓解病情稳定病情进展疾病缓解观察组３１１１１５４１２６(８３．９)对照组
３１
９
１０
７
５
１９(６１．３)㊀
χ２３．９７１㊀P
０．０４６
２．３血清C A １２５㊁H E ４㊁HMG B １水平比较
血清C A １２５㊁H E ４㊁HMG B １水平,
治疗前两组无差异(P ＞０．０５)
,经过６个周期治疗后两组水平均下降且观察组低于对照组(均P ＜０．０５
).见表３.表３㊀两组治疗前后血清检测指标比较( x ʃs )
组别例数C A １２５(U /m l
)治疗前㊀㊀㊀㊀㊀治疗后㊀㊀H E ４(p
m o l /L )治疗前㊀㊀㊀㊀㊀治疗后㊀㊀
HM G B １(μ
g /m l )治疗前㊀㊀㊀㊀㊀治疗后㊀㊀
观察组３１１１７．１７ʃ２２．９６３５．６５ʃ７．５５∗３５１．２４ʃ７６．５３１２４．３５ʃ２９．２７∗２３６．６３ʃ２９．５５８５．４４ʃ８．９０∗对照组３１
１１２．２１ʃ２０．５５５０．２２ʃ８．９５∗３５４．１４ʃ６８．５７１７５．５４ʃ２６．１０∗２３３．９５ʃ２５．６７１００．２８ʃ１２．４０∗㊀t
０．８９６６．９２８０．１５７７．２６８０．３８１５．４１３
㊀P
０．３７４
＜０．００１
０．８７６
＜０．００１
０．７０４
＜０．００１
∗
与本组治疗前比较P ＜０．０５
９
４５中国计划生育学杂志２０２３年３月第３１卷第３期㊀C h i n JF a m P l a n n ,V o l ．３１,N o ．３,M a r c h２０２３
２．４K P S
评分及预后比较治疗后１年随访,观察组出现３例病情由缓解
变为进展,对照组出现４例病情由缓解变为进展.治疗后１年中位生存时间观察组为１２个月㊁
对照组为１０个月,１年生存率观察组高于对照组(P ＜０．０５).K P S 评分治疗前两组无差异(P ＞０．０５),治疗后两组均升高且观察组高于对照组(P ＜０．０５)
.见表４.
表４㊀两组治疗前后K P S 评分及预后比较
组别例数１年生存率
[例(％)]K P S 评分(分, x ʃs )
治疗前㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀治疗后㊀㊀㊀㊀
观察组３１２３(７４．２)５２．２３ʃ６．９２７２．１３ʃ８．７８∗对照组３１
１５(４８．４)５３．９１ʃ７．２６６３．７８ʃ７．３５∗㊀χ２/t
４．３５１０．９３３４．０６０㊀P
０．０３７
０．３５５
＜０．００１
∗
与本组治疗前比较P ＜０．０５
２．５治疗不良反应比较
治疗期间,不良反应总发生率两组无差异(P ＞
０．０５
).见表５.表５㊀两组不良反应比较[例(％)
]组别例数肝肾损伤胃肠道反应骨髓抑制高血压总发生观察组３１１３３３１０(３５．５)对照组
３１
２
２
４
０
８(２５．８)㊀
χ２０．３１３㊀P
０．５７６
３讨论
研究数据表明,早期发现的卵巢癌,即卵巢肿瘤局限在盆腔内的病例仅有３０％,
多数卵巢癌患者被诊断时肿瘤已经扩散到盆腔腹腔器官[
７]
.目前国内外对于复发性铂类耐药卵巢癌尚无明确治疗标准,一般认为初次以铂类为基础的化疗有效,但在完成化疗后,相对较短的时间内出现复发即为铂类耐药.复发性铂类耐药晚期卵巢癌治愈性较小,临床一般选择非铂类化疗药物或靶向药物治疗,以延长患者
生存期[８]
.随着肿瘤医学研究发展,靶向治疗已应
用于多种恶性肿瘤的治疗.贝伐珠单抗是一种适用于多种肿瘤的靶向药物,可通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而发挥减少肿瘤微血管生
成㊁抑制转移灶进展的作用[９]
.本研究发现,经过６
个周期治疗后,观察组疾病缓解率高于对照组,说明贝伐珠单抗联合非铂类化疗药应用于复发性铂类耐药晚期卵巢癌的治疗能够提高疾病缓解率,提高临
床疗效,与孙丽艳等[１０
]研究报道结论相似.分析原
因:贝伐珠单抗与非铂类化疗药物联合应用,可改善异常血管微环境,辅助化疗药物顺利抵达病灶,二者产生协同作用,提高临床疗效.
C A １２５在卵巢癌患者血清中水平较高,H E ４是
一种新型的卵巢癌特异性的肿瘤相关标志物,两项指标均为卵巢癌常用肿瘤标志物,对诊断及评估疾
病进展具有较高应用价值[１１]
.HMG B １是广泛存
在于真核细胞染色质中的一种非组蛋白,可激活促炎信号通路,诱导更多的致炎细胞因子被释放,引起机体免疫功能障碍,失去对癌细胞的监控能力,进一
步促进肿瘤病情恶化,影响患者预后[
１２
].本次研究结果发现,经过６个周期治疗后,两组血清C A １２５㊁
H E ４㊁HMG B １水平均下降,
且观察组低于对照组.国内外研究[１３ １４]
报道,贝伐珠单抗可降低肿瘤患者
血清C A １２５㊁H E ４㊁HMG B １水平.分析原因:贝伐珠单抗可抑制血管内皮生长因子,从而抑制肿瘤新生血管生成,导致肿瘤细胞因缺乏必要的营养物质而死亡[１５]
.肿瘤细胞的减少导致C A １２５㊁H E ４㊁
HMG B １分泌减少,
血清中相关蛋白表达量相应减０
５５中国计划生育学杂志２０２３年３月第３１卷第３期㊀C h i nJF a m P l a n n ,V o l ．３１,N o ．３,M a r c h２０２３
少.本研究结果发现,经过６个周期治疗后卵巢癌患者的K P S评分均得到升高,且观察组较高;治疗后１年生存率观察组高于对照组,且两组不良反应总发生率未见差异.表明贝伐珠单抗联合非铂类化疗药物对复发性铂类耐药晚期卵巢癌患者的预后效果更好,有利于延长患者生存时间,提高患者生存质量,且不增加不良反应的发生风险.
综上所述,贝伐珠单抗联合多西他赛及吉西他滨治疗复发性铂类耐药晚期卵巢癌,可有效降低患者血清C A１２５㊁H E４㊁HMG B１水平,改善患者生存质量,延长患者生存时间.但本研究存在部分不足:一是样本数量较少,二是未对两者联合治疗的作用机制进行深入研究,后期仍需大样本临床观察深入探讨.
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[责任编辑:董㊀琳]
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中国计划生育学杂志２０２３年３月第３１卷第３期㊀C h i n JF a m P l a n n,V o l．３１,N o．３,M a r c h２０２３。