美他沙酮-聚氨基酸类大分子前药的合成及药控释放研究

研究中，大分子材料作为药物载体的研究愈来愈受到重视。文献报道采用的聚合物载体
有聚氨基酸、聚乙二醇、壳聚糖、葡聚糖等。根据不同的药物，必须选择不同的大分子
载体。已合成的大分子前药见下表：
表１－１大分子前药研究现状 Ｔａｂ．１－１ Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａＣｅｓ
ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆｍｅｔａｘａｌｏｎｅ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｉｔｓ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ ｐｅｒｉｏｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ
ｐｏｌｙｌａ，伊科一ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙＩ－ＤＬ—ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）！，Ｐｏｌｙｌ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈ办。Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ］，
关键词 聚［ａ，／；－（Ｎ－羟烷基）－ＤＬ一天冬酰胺】，聚［（２一羟乙基）也一谷酰胺】，大分子前药，美他沙
酮
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
Ｔｗｏ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ ｗｅｒｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｖａｒｉｏｕｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｍｅｄｉａ ｗｅｒｅ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ．
Ｐｏｌｙ ｂｅｎｚｙｌ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｗｅｒｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ａｍｉｎｌｙｓｉｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ，
ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｂｙ ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ａｎｄ ｇｏｔ ｔｈｅ ｂｅｔｔｅｒ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｄ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙ【（２一 ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－Ｌ—ｇｌｕｔａｍｉｎｅ］．Ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ｐｏｌｙ【（２－ ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－Ｌ—ｇｌｕｔａｍｉｎｅ】ａｎｄ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｍｅｔａｘａｌｏｎｅｔｈｅ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｂｙ ＩＲ ａｎｄ ＤＳＣａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｓ缸１１ｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｄｍｇ ｃａｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｒａｔｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐＨ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｉｎ ｐＨ １．１，７．４ ａｎｄ １０．０ ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｍ．
活性药物
／＼
可断裂
ｌ
靶向基团 图１－１大分子前药的一般模型 Ｆｉｇ．１－１ Ｇｅｎｅｒａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｄｒｕｇ
但选择或合成一个通用的、适合的大分子前药的载体难度很大。近年来，国外对大 分子药物的研究较多，发表了很多论文，涉及治疗的疾病范围也较广泛，包括治疗癌症、 爱滋病、风湿关节炎、丙型肝炎、肢端肥大症、伤寒、嗜中性白血球减少症及其它杂症 等［１１，１２】。我国对大分子前药的研究处于初级阶段，研究的较少［１３，１４】。
药物载体
药物
乙烯基聚合物 聚乙二醇（ＰＥＧ）
多柔比星，美沙拉嗪，苯丁酸氮芥，净思他丁，环磷 酰胺，甲氨蝶呤 胰岛素，布洛芬，顺铂，茶碱，阿昔洛韦，喜树碱
聚氧化乙烯
氟尿嘧啶
聚丙烯酰胺（ＨＰＭＡ） 多糖
壳聚糖
多柔比星，甲氨蝶呤，紫杉醇，喜树碱 普鲁卡因胺，柔红霉素，干扰素，丝裂霉素， 抗生素，氨苄西林，氟尿嘧啶，地塞米松 氟尿嘧啶，丝裂霉素
帕明，Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ），还包括为改善活性分子的生物利用度而设计并合成的化合物。
ＣＯＯＨ
Ｖ洲３ Ｏ
ＣＯＯＨ Ｈ
阿司匹林
水杨酸
丙米嗪
／ｃＨ３
Ｉ
ＣＨ３
／ｃＨ３
Ｈ
去甲丙米嗪（地昔帕明）
１９５９年，Ｈａｒｐｅｒ【４】贝０定义为“为获得一个在体内酶作用下释放活性母体的新化合物， 对该母体所实施的化学修饰”。这个定义更适合于前药设计的情况。前药——药物的非
用Ｌ谷氨酸制备了聚谷氨酸苄酯（ＰＢＬＧ），并用乙醇胺修饰其侧链，得到水溶性好、 可生物降解的聚［（２一羟乙基）也－谷酰胺】（ＰＨＥＧ），然后与Ⅳ－氯乙酰基美他沙酮连接，得三 种目标产物聚【（２一羟乙基）乞－谷酰胺】．美他沙酮，采用差示扫描量热仪及红外光谱对目 标化合物进行了分析与表征。研究了聚［（２．羟乙基）也一谷酰胺】一美他沙酮在ｐＨ＝１．１、
２
西北大学硕士学位论文
活性药宅／
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Ｉ至坚Ｊ
大分子前药
图ｌ－２大分子前药的转运路线图 ｒｉｇ．１－２ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ ａ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｄｒｕｇ．
近年来已选择了一些大分子载体和连接基对副作用较大，半衰期较短的小分子药物
进行了改性，特别是对毒副作用大的抗癌药，已经取得了较为满意的结果。在现代药物
学位论文作者签名：乏啤指导教师签名：—丝己ｎ 收录到《中国学位论文全文数据库》或其它相关数据库。 保密论文待解密后适用本声明。
－－矽ｌｏ年６月厂日
∞１９年６月ｇ日
西北大学学位论文独创性声明
本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取 得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，本论 文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北大学 或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本 研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。
ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ，ｐｒｏｄｒｕｇ
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学位论文作者签名：舀明确耖
＂ｊ．ｏｌＤ年占月％日’
西北大学硕上学位论文
第一章 前 言
１．１国内外研究概况
‘＇Ｐｒｏｄｒｕｇ”最早由Ａｌｂｅｒｔ １１］于１ ９５８年提出，描述为：在呈现药理作用前，任何经历 生物转化的化合物。不仅包括历史上已经发现的前药，例如：阿司匹林【２１可代谢为活性
的水杨酸（Ｓａｌｉｃｙｌｉｃ Ａｃｉｄ）、丙米嗪［３１（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）能代谢为活性的去甲丙米嗪（地昔
药物分布、生物药效、药物靶向性、控制释放和传感响应释放等方面起着重要的作用们。
Ｒｉｎｇｓｄｏｆｆ【８】在１９７５年首次提出了大分子前药的一般模型，包括五部分：大分子药 物载体，小分子活性药物，可溶性基团，可断裂连接基和靶向基团ｆ９１。载体与活性小分
子药物相连得到的大分子前药与前体小分子药物相比，具有下列优势【１０】：（１）减少药
Ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ｔｈｒｅｅ ｓｔｅｐｓ：（１）Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚｅｄ Ｌ－ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ ｔＯ ＰＳＩ；（２）ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｔｈｅ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎ ｂｙ ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ；（３）ｌｉｎｋｅｄ Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｍｅｔａｘａｌｏｎｅｔｈｅ ｔｏ ｐｏｌｙ ｋ伊（Ｎ－ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ－ＤＬ—ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）］．Ｔｈｅ ｓｉｘ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｗｅｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ＩＲ ａｎｄ ＤＳＣ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ ｆｒｏｍ ｌａｒｇｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｉｓ ｆａｓｔｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｉｎ ｐＨ １．１，７．４ ａｎｄ １０．０ ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．
ｐＨ＝７．４和ｐＨ＝１０．０缓冲溶液中的释药速率。结果表明：合成的聚【（２－羟乙勘也一谷酰胺】．
美他沙酮能缓慢释放出小分子母药美他沙酮；随着ｐＨ值的增大，合成的前药释放出母 药速率加快。
研究合成的九种大分子前药在ｐＨ＝８．０的缓冲溶液中，ａ．糜蛋白酶存在与空白时的 释药速率。实验表明ｔ在ａ．糜蛋白酶存在时，九种大分子前药释放出母药的速率均加快。
合成大分子前药所应具备的基本要求１１５，１６】：首先，聚合物载体既要满足生物相容 性，也要满足生物可降解性；其次，药物．大分子复合物能改变前药的生物相容性；另 外，小分子药物可以连接到大分子药物载体上，也可重新断裂下来；最后，靶向基团引 导大分子前药到达人体中特定的组织及细胞。
合成大分子前药的最终目的是：（１）通过改变药物的分子大小及溶解性来改善药物 在体内的转运；（２）通过有识别能力的基团使活性药物转运到靶细胞；（３）以从载体中 缓释的方式维持体内适当的药物浓度；（４）内吞作用使活性药物进入细胞的数量增加， 从而改善治疗效果。但是，在设计大分子前药时，要考虑大分子载体的物理、化学以及 生物学性质，合适分子量的载体，载体和药物的正确连接，也要考虑亲脂亲水性、载体 的电荷、以及跨膜定向转运能力。小分子药物以被动扩散的方式进行转运，而大分子前 药主要经细胞内吞作用进入细胞，再经溶酶体水解释放出活性药物。图１．２是大分子前 药的转运路线图［１７１。
西北大学 硕士学位论文 美他沙酮-聚氨基酸类大分子前药的合成及药控释放研究 姓名：高丽娟 申请学位级别：硕士 专业：有机化学 指导教师：张娟
20100608
摘要
设计合成了两类美他沙酮大分子前药，采用多种手段对所合成的大分子前药进行表 征，并模拟人体环境，对合成的大分子前药进行了药物控制释放研究。
将ＤＬ一天冬氨酸在催化剂存在下聚合为聚ＤＬ．丁二酰亚胺（ＰＳＩ），用羟烷基修饰其 侧链，得大分子载体聚【倪声．（Ｎ．羟烷基）－ＤＬ－天冬酰胺】，再将Ｎ．氯乙酰基美他沙酮与大 分子载体的羟基反应，合成出了六种聚［ａ，伊（Ｎ．羟烷基）－ＤＬ－天冬酰胺】．美他沙酮，并使用 差示扫描量热仪及红外光谱对其进行了分析和表征。研究六种聚【嘶卢．（Ｎ－羟烷基）－ＤＬ－天 冬酰胺】－美他沙酮前药在ｐＨ＝１．１、ｐＨ＝７．４和ｐＨ＝１０．０缓冲溶液中的释药速率。实验表明： 合成的六种聚ｈ伊（Ｎ一羟烷基）－Ｏ／．一天冬酰胺】．美他沙酮前药均能缓慢释放出母药美他沙 酮；在相同的ｐＨ缓冲溶液及释放条件下，六种大分子前药随着聚［ａ，，ａ－（Ｎ－羟烷基）－ＤＬ一 天冬酰胺】分子量的增大，释放出美他沙酮的速率变快。
活性前体，经过分子结构修饰后，使药物在体外活性较小或无活性，但在指定的器官、
组织活细胞内，药物与聚合物之间的化学键断裂，释放出活性药物【５】。Ｅｈｒｌｉｅｈ【６】等人指
出大分子是非常好的药物载体，并称大分子药物载体为“魔弹”。大分子前药的出现，使 聚合物药物释放体系进入新的阶段。这种新型的聚合物药物控制释放体系在提高生理学
物的抗原活性，减弱免疫学反应；（２）通过增加低溶解性或不溶解药物的水溶性，从而
增加了药物利用度；（３）形成包含一些其它的活性成分的复合的药物释放体系，从而使
主药物具有更多的特殊作用；（４）保护药物在体内循环及转运到靶器官或组织，以及细
第一章前言
胞内运输期间免于失活，并储存到作用位点后释放活性；（５）具有主动或被动靶向性， 使药物到达指定作用位点；（６）改进药物动力学。
Ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｅｒｅ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｉｎ ｐＨ＝８．０ ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｏｆ
ａ．ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ．Ｗｉｔｈ ａ—ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃａｌｌ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｆｒｏｍ ｍｏｒｅ ａｍｏｕｎｔｓ ｏｆ ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ａｂｓｅｎｃｅ．Ｔｈｅ ｎｉｎｅ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｃａｌｌ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ