Marfan综合征的临床和分子遗传学研究进展

Marfan综合征的临床和分子遗传学研究进展Marfan 综合征（Marfan Syndrome，MFS）是一组具有常染色体显性遗传
特征的结缔组织疾病，主要累及心血管、骨骼系统和眼，在世界范围内其发病率约为1：5000。

100多年来，MFS的研究也随着临床和分子生物学的进步不断发展，本文即对其分子遗传学研究的最新进展及其在临床诊断和治疗中的作用做一综述。

1 临床表现
1.1心血管系统MFS在心血管系统中的表现可以适当的分为影响心脏与影响血管两部分。

心脏内二尖瓣与主动脉瓣通常会受到影响。

在一项关于166个MFS患者的调查中（平均年龄11.9岁），有50%以上的患者通过听诊或者超生心动证明存在二尖瓣功能障碍。

在同样的一项调查当中发现25%以上的患者出现进行性二尖瓣脱垂，以致到成年期出现严重二尖瓣返流（女性发病率为男性的两倍）。

患者二尖瓣瓣膜通常会变形，膨胀，腱索断裂，某些病例还会出现瓣膜增厚，钙化。

一般需要进行二尖瓣修补或者换瓣治手术。

MFS患者的主动脉瓣通常由于主动脉根部不断扩张，瓣环受到牵拉，造成了进行性的关闭不全，返流量逐渐增大，从而出现了严重的心力衰竭。

所以多数患者主动脉瓣需要与主动脉同期手术解决[1]。

升主动脉根部的扩张，增宽一般开始于患者胎儿时期，最终形成主动脉瘤，造成的主动脉破裂。

这些是MFS最严重的临床表现也是最主要的致死原因。

与其他类型的升主动脉瘤相对比，MFS 所引起的主动脉根部膨胀程度更为严重，破裂发生率更高。

目前用来评价主动脉病变严重程度的主要两项指标分别是：主动脉最宽处直径及家族中是否存在主动脉破裂病史。

在成年患者当中，主动脉直径达到50mm则需要外科手术治疗，在主动脉直径未达到50mm，但存在明确的家族猝死病史或主动脉直径增长速度过快（>1cm/年）的患者也同样需要早期手术。

多项临床报道显示儿童时期（<17岁）出现主动脉破裂导致猝死的病例非常罕见，所以可以考虑临床观察，保守治疗。

MFS患者很少出现室性心律失常，但由于二尖瓣功能障碍，室上性心律失常非常多见，例如房颤。

同时许多研究小组发现在MFS患者心电图当中经常可以出现延长的Q-T间期，它是MFS潜在的猝死原因[2]。

1.2骨骼系统过分增长的长骨与细长的指趾是MFS最为直观的一项体貌特征，很多前胸畸形都是由于肋骨过分增长造成的。

脊柱后凸与脊柱侧凸是MFS 中最为严重的骨骼并发症。

于患者青年时期往往无明显表现，但是可以在骨骼生长的任何阶段突发，恶化，从而危及生命。

MFS所引起的脊柱侧凸要比原发性脊柱侧凸病情严重，侧凸角度一般会超过40°，支撑躯干更为困难。

同时MFS 中的脊柱畸形还经常会导致限制性肺部疾病与肺心病，当病情恶化或出现神经系统合并症时需尽快行修补手术，术后一般预后较好，很少复发[3]。

MFS中的骨骼合并症还包括胸骨突出与凹陷，肘关节伸展困难等。

在某些病例中，患者还会出现一些面部表现例如：眼球凹陷，颧骨发育不良，弓形腭。

这些症状一般不会危及生命，且可以通过整形手术矫正。

1.3眼部表现不同程度的晶状体脱位是MFS的一项主要表现。

大约60%的MFS患者会出现此类合并症。

一旦就诊者被检查出患此病，那么对确诊MFS意义重大。

MFS眼部表现还包括早期高度近视，扁平角膜，眼球前后径增长，虹膜发育不良以及睫状肌发育不良等疾病。

各别病例还可以继发视网膜脱离及早期白内障和青光眼。

对于晶体脱位，症状较轻的患者可以不做处理或通过眼镜矫正视力，症状严重或继发多种眼科合并症的需尽快外科手术。

1.4其它临床表现在MFS的成年患者中，至少有2/3患者会于脊椎L5～S1水平出现硬膜或硬膜囊膨胀扩张。

病情较轻的可不出现任何临床症状，病情较重的由于腰骶神经根受压，可出现背部，臀部，及大腿等部位的剧烈疼痛。

通常经过外科治疗可以缓解。

大约有1/4的MFS患者会出现肺部并发症。

其中最为常见的的是自发性气胸，且多为肺表面大疱破裂所致。

症状较轻的可行胸腔闭式引流，症状较重或反复发作者应及时行手术治疗[4]。

2 分子遗传学研究
大约90%以上的MFS病例是由原纤维蛋白-1基因（fibrillin-1，FBN1，chr.15q21.1）突变引起的。

然而，第二种类型的Marfan综合征（MFS2）于1994年被定位于染色体带3p24.2-p25，并于2004年确定是由转化生长因子-βⅡ型受体（TGFBR2）突变所致。

近年来许多研究表明在细胞外基质内，原纤维蛋白-1和转化生长因子-β（TGF-β）信号之间存在着与结缔组织疾病相关的某些功能联系，这对于进一步探讨MFS的分子遗传学和病理学发病机制有着重大意义。

2.1FBN1基因突变和典型的MFS 原纤维蛋白-1是细胞外微纤维的主要组成成分。

现已证明微纤维不仅仅是出生后弹性纤维功能的维持所必须的，而且对许多细胞素和分子物质具有重要的调节作用，而后者可以通过调节细胞的增殖、迁移、合成及死亡等功能活动来影响组织发育和凋亡[5]。

基于此，传统的观念认为导致MFS的主要原因是FBN1基因突变导致原纤维蛋白-1的功能缺陷，从而影响了弹性纤维和血管平滑肌细胞之间的正常连接，使细胞产生基质降解酶等异常物质，导致弹性纤维钙化、血管壁炎症、内膜增生以及最终的血管壁崩溃破裂。

以上病理改变曾经在7名MFS患者的大动脉活检中得以证实。

FBN1基因包含65个外显子，在基因组中全长跨距235 kb，编码一种在不同种属中进化高度保守的350 kDa的糖蛋白-原纤维蛋白-1。

原纤维蛋白-1是一种嵌合体蛋白，由散布于其中的若干重复单位组成，主要有47个6-半胱氨酸重复的上皮生长因子样（EGF）重复单位，其中有43个是钙结合型EGF（cb-EGF），另外FBN1基因中还包含了一些与潜在的转换生长因子-β结合蛋白（LTBP家族）具有同源性的8-半胱氨酸重复单位。

迄今为止，FBN1基因已经报道了560余种
不同类型的MFS相关突变[6]。

这些突变散布于整个基因之中，并且没有任何突变高发的”热点”区域。

FBN1基因突变可以被划分为三种不同的类型。

第一种类型（约占突变总数的38.6%）是因移码或无义突变而导致终止密码子提前出现（PTC）的突变，从而使原纤维蛋白-1分子截短。

由于其临床表型的严重性直接与突变的mRNA转录模板的数量（突变的mRNA极可能因无义介导而降解）以及截短的蛋白在微纤维中所占的比例相关，所以此类突变相关的临床表型通常表现出很大的变异性。

总的说来，PTC突变一般表现出较为严重的骨骼系统和关节松弛的症状而眼部异常的风险却大大减少。

第二种类型（约占总突变的60.3%）是错义突变。

这类突变大多位于cb-EGF单位中（78%），替换了对于结合钙和维持EGF样重复单位的结构完整性至关重要氨基酸，包括半胱氨酸以及任何其它与钙结合相关的氨基酸。

在临床表型方面，研究表明半胱氨酸的替换会导致显著提高的眼晶状体易位的发生，然而，其中确切的生物学机制还有待于进一步研究。

最后一种类型的突变在FBN1的突变谱中非常罕见，主要指大的结构重排，迄今位置仅报道过4种多外显子的缺失，临床上导致较为严重的典型的MFS表型。

FBN1基因突变所具有的高度遗传异质性并不能解释不同家族中甚至同一家族内MFS临床表型的变异性。

实际上，同一种类型的突变可以导致不同的MFS 表型，而相同的MFS表型也可以由不同类型的突变引起[7]。

此外，还必须注意到FBN1基因突变还可能与一系列其他疾病相关，如左房室瓣脱垂综合征（MIM 157700）、升主动脉瘤（MIM 132900）以及晶状体易位（MIM 129600）等。

因此，FBN1基因突变的存在并非确定是MFS，同样基因突变的缺如也不能排除是MFS的可能。

同时，由于FBN1基因较大并且缺乏突变高发的”热点”区域，基因的突变分析目前还仅仅局限于实验室，作为临床评价的辅助而非常规检查。

2.2TGFBR2基因突变和II型MFS 2004年，在日本一名具有复杂的染色体重排的MFS患者的染色体带3p24.1的断裂点处发现了TGFBR2基因的断裂，由于此前在一个法国大家系中将MFS2基因定位于染色体带3p24.2-p25，TGFBR2就成为II型MFS的候选基因，发现了单个核苷酸的替代1524 G→A（Q508Q）导致剪切位点的异常，且该突变与家系的表型完全共分离。

随后，在9名法国MFS家系的先证者和10名日本MFS患者中又发现了三种错义突变：923 T→C （L308P）、1346 C→T（S449F）以及1609 C→T（R537C）。

所有这些错义突变都发生于激酶功能区的高度保守的氨基酸。

2.3TGF-β信号在MFS发病机制中的作用随着Ⅱ型MFS致病基因TGFBR2的确定，对于MFS的发病机制又有了进一步的认识和发展。

许多研究表明转化生长因子-β（TGF-β）信号在结缔组织疾病的发病机制中起着关键作用。

仅仅从组织结构的角度所阐述的发病机理并不能完全解释MFS的一些特征性临床表现，如长骨过度生长和脊柱后侧凸所造成的特殊体型。

典型的MFS和Ⅱ型MFS患者的动脉壁也具有极其相似的组织学表现，如弹性纤维层的断裂、粘液样变性和胶原沉积等，提示它们具有共同的发病机制。

现已证明，原纤维蛋白-1与潜在型TGF-β结合蛋白（LTBPs）具有高度同源性。

LTBPs可以与TGF-β潜在型复合物结合并将之与细胞外基质相隔离[8]。

FBN1减效基因鼠的肺部显示TGF-β信号增强，而包含FBN1错义突变鼠的二尖瓣组织中也显示出TGF-β信
号的增强，并且上述部位的症状可以被TGF-β中和抗体所缓解。

因此，原纤维蛋白-1的缺陷可能会导致TGF-β潜在型复合物与细胞外基质间的隔离机制受损，从而引起TGF-β信号的显著改变，使得结缔组织脆性增强和完整性被破坏。

此外，TGF-β在软骨发生过程中具有重要作用，并且和长骨的生长和矿物化相关，同时TGF-β亦是参与细胞外基质的形成和自身稳定的重要的生长因子，因此TGF-β信号的异常可能导致MFS多样性的临床表现[9]。

所有这些发现均提示TGF-β信号的异常与MFS的发病机制密切相关，细胞外基质内自身稳定机制的破坏和/或由TGF-β信号异常引起的紊乱是MFS的核心发病机制。

疾病发病机制的新进展也为其治疗提供了新的思路，在MFS患者出生后使用调控TGF-β活性的药物不仅可能防止或延缓主动脉瘤的发生和进展，而且可能减轻疾病在骨骼、肺部等多个系统的进程。

Ⅱ型MFS致病基因TGFBR2的确定也为TGF-β信号异常在MFS发病机制中的作用提供了直接的证明。

此后，对TGF-β信号在细胞外基质中的功能所进行的深入研究将可能发现新的药物，适当调控患者（包含具有FBN1突变者）体内异常的TGF-β信号，可以预防危及生命的主动脉并发症，提高MFS患者的生存质量。

3 总结
过去的一个多世纪对MFS的病因、病理生理和治疗都有了较为深入的认识，随着分子遗传学的不断进展，某一特定的临床表现与直接关联基因缺陷的定位是未来对MFS研究的方向之一。

人们对MFS的了解、控制以致最终达到临床根治也必定会成为现实。

参考文献：
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