关于耐药结核病化疗方案合理组合的思考和探讨

•主编寄语•
关于耐药结核病化疗方案合理组合的思考和探讨
吴雪琼
2019年10月，中国防痨协会推出了《耐药结核 病化学治疗指南（2019年简版)》[1];2020年6月，世 界卫生组织（WHO )又发布了《耐药结核病治疗的 建议(2020年更新）》™，对各类耐药结核病提出- 些化疗方案组合的建议，以指导耐药结核病临床规 范治疗。

为了便于临床医师更好地解读和合理地组 合应用这些化疗方案，笔者从药物敏感性试验（简称 “药敏试验”)和抗结核药物作用机制两方面来解读 部分化疗方案的组合。

分子药敏试验临床应用需认知的主要知识点分子药敏试验以其快速、简便、灵敏、高效的优
点，在耐药结核病的早期诊断和化疗方案的合理制 定方面发挥了重要作用。

但在临床应用时应注意以下几点[3_4]:
1.
分子药敏试验的可靠性：目前临床上常用抗
结核药物分子药敏试验结果的可靠性依次为：利福 霉素类药物、异烟肼（IN H )、氟喹诺酮类药物和二线 可注射类药物，其他抗结核药物的可靠性较差。

2. 分子耐药检测方法的特点：鉴于结核分枝杆
菌(MTB )耐药基因的某些突变与耐药不相关，因此， 只能检测耐药基因是否突变，但不清楚突变位点和性 质的方法可能检出耐药无关突变而出现假阳性结果。

因此，该类方法敏感度较高、特异度略低。

能检测耐 药基因关键密码子突变性质的方法，因为未检测少见
的耐药位点，因而该类方法敏感度较低、特异度略高。

3. 利福霉素类药物耐药特点：利福平（RFP )、开放科学（资源服务）标识码（OSID)的开放科
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doi ： 10. 3969/j. issn. 1000-6621. 2021. 04. 001
基金项目：军事医学创新工程专项（18CXZ028)
作者单位：100091北京，解放军总医院第八医学中心全军结核 病研究所全军结核病防治重点实验室结核病诊疗新技术北京市重 点实验室
通信作者：吴雪琼，Email:******************
利福喷丁（Rft )和利福布汀（Rfb )存在交叉耐药，故
M TB 对R F P 耐药时不再更换R ft 和Rfb 。

中出基 因531和526位密码子突变通常导致高水平耐药； 部分密码子突变与耐药无关。

4. IN H 耐药特点：我国M T B 对IN H 耐药大 多数是A d G 基因315位密码子突变引起的，该突 变使基因表达过氧化氧酶和过氧化物酶水平 下降10%、过氧化氢酶活性降低84.0%、过氧化物 酶活性降低40. 6%, IN H 转换为异烟酸的效率降 低。

因此，
基因315位突变导致IN H 的最低
抑菌浓度(MIC )是高度可变的，可能呈现低、中、高 水平耐药。

b /M 基因-15位碱基突变会导致MTB 对IN H 、丙硫异烟胺（Pto )、乙硫异烟胺（Eto )均呈 现低水平的交叉耐药[5〃]。

5•乙胺丁醇（EMB )耐药特点：
基因突变率低，突变尤其是306突变是
M TB 对EM B 耐药的主要原因，m 沾306突变是最
常见的EM B 耐药突变位点，已成为快速检测MTB 对EM B 耐药的重要分子指标[8]。

m/)B 306最常见
的突变为 Met 306Val(ATG —GTG )和 Met 306Ile (ATG —A TA )，Met 306Val 和 Met 306Leu 氨基酸 置换通常导致EM B 高水平耐药，而Met 306Ile 突变 通常导致低水平耐药。

这很容易导致传统药敏试验
检测出EM B 假敏感结果。

传统药敏试验敏感度差 可能是表型药敏试验和分子药敏试验差异的主要原 因[9]。

而用肉汤稀释M 1C 法测定E M B 耐药性与
m W J 突变检测的符合率明显高于传统比例法药敏
试验[M °]。

因此，肉汤稀释M IC 法较传统药敏试验
方法更适用于M TB 分离株对EM B 的耐药性检测。

常用抗结核药品的作用靶标和作用机制根据临床常用抗结核药品的作用可将其分为：(1)抑制细胞壁生物合成的药品；（2)抑制D N A 和
(或）R N A 合成的药品；（3)抑制蛋白质合成的药品；
(4)抑制能量代谢的药品；（5)其他。

笔者现将临床 常用抗结核药品的作用靶标和作用机制的简介列于 表1，
以便于读者对化疗方案的解读和组合。

表1临床常用抗结核药品的作用靶标和作用机制
药物作用分类及药品作用靶标作用机制
用于利福平
耐药结核病 的药品分类
抑制M TB 细胞壁生物合成的药品异烟肼(IN H ，H)
inhA 、fdbG l 、ahpC 、acpM、kasA 抑制许多大分子合成有关的途径，尤其是抑
制M TB 细胞壁脂肪酸(分枝菌酸)合成乙硫异烟胺（Eto )和丙硫异烟胺
(Pto)
inhA
抑制MTB mAA 对细胞壁分枝菌酸生物合 成的调控作用[12]
C
帕司烟肼(Pa)
对氨基水杨酸和异烟肼的化学合成物， 在体内分解为对氨基水杨酸和异烟肼，
对氨基水杨酸在肝脏与异烟肼竞争乙 酰化酶，有效地延缓和阻滞了异烟肼在 体内的乙酰化过程，使其浓度增高[133抑制M TB 细胞壁脂肪酸(分枝菌酸)合成C
德拉马尼（Dim)甲氧基分枝菌酸、酮基分枝菌酸抑制M TB 细胞壁分枝菌酸生物合成C 普瑞玛尼（Pretomanid)
甲氧基分枝菌酸、酮基分枝菌酸及脱氮 黄素依赖型硝基还原酶(Ddn)D^
抑制M TB 细胞壁分枝菌酸合成和蛋白质 合成
A
1>环丝氨酸(Cs)和特立齐酮（苯环 丝氨酸.Trcl)
1>丙氨酸消旋酶（A lr)、I>丙氨酸-D •丙
氨酸连接酶(DdlA)和ilvE 编码的支链 氨基转移酶(MtIlvE)[16]
抑制MTB 细胞壁肽聚糖合成及MTB 生长B
乙胺丁醇（EMB.E)
阿拉伯糖基转移酶
抑制M TB 阿拉伯糖基聚合入阿拉伯半乳聚
糖，从而影响细胞壁分枝菌酸-阿拉伯半乳
聚糖-肽聚糖复合物的形成；并影响中间代 谢和呼吸，抑制分枝菌酸的合成[i7]
C
碳青霉烯类卩内酰胺类抗生素[亚
胺培南一西司他丁（Ipm-Cln )和美罗 培南(Mpm)]
亚胺培南和美罗培南作用靶点为青霉
素结合蛋白（PBPS)的U I >转肽酶
抑制肽聚糖层的生物合成和维持从而影响
M TB 细胞壁的合成。

西司他丁是肾脱氢肽
酶（DHP-1)抑制剂，无抗菌作用，但在体内
可抑制肾细胞分泌的脱氢肽酶.使亚胺培南 不被水解
C
抑制DNA 和（或)R N A 合成的药品氟喹诺酮类[左氧氟沙星（Lfx )、莫 西沙星（Mfx)和加替沙星(Gfx)]DNA 回旋酶
抑制MTB D N A 回旋酶的活性，使DNA 链 超螺旋结构解离和松弛.阻断DNA 的复制 和转录，导致细菌死亡[19]
A
利福霉素类[利福平（R )、利福喷 丁 (R ft)、利福布汀(Rfb)]R N A 聚合酶(3亚单位（中)B)
干扰MTB 转录的开始和R N A 延伸，从而 抑制MTB 蛋白的合成[2〇]
抑制蛋白质合成的药品利奈唑胺（Lzd)50S 核糖体亚基与50S 核糖体亚基结合，阻断MTB RNA 翻 译过程、抑制菌体蛋白质的合成[21]
A 链霉素(Sm)30S 核糖体亚基抑制MT
B mRN A 翻译的幵始，干扰翻译过 程中的校对，从而抑制蛋白质合成[22]
C 阿米卡星（Am)30S 核糖体亚基
阻断M TB 翻译、抑制蛋白质的合成C 卷曲霉素(Cm)70S 核糖体(30和50S 亚基）
阻断M TB 翻译、抑制蛋白质的合成C 吡嗪酰胺(PZA.Z)核糖体蛋白Sl(RpsA)
抑制M TB 蛋白质合成
C
抑制能量代谢的药品贝达喹琳（Bdq)
三磷酸腺苷合成酶
抑制结核分枝杆菌三磷酸腺苷合成酶活性， 阻断其能量供应，导致细菌死亡[25]A
氯法齐明（Cfz)
主要作用于分枝杆菌外膜的呼吸链和
离子转运蛋白[26#27]
抗菌作用机制尚不完全清楚，可能是呼吸系 统氧化氯法齐明而不是NADH ，导致所有 细胞过程可用的三磷酸腺苷量减少
B
其他
对氨基水杨酸(PAS)
二氢叶酸合酶
对M TB 叶酸合成起竞争抑制作用[28]
C
化疗方案的解读和合理组合的建议笔者根据药敏试验结果和抗结核药品作用机制 解读下列部分化疗方案的合理性，并提出一些观点、
困惑、意见和建议，供读者参考和讨论。

1. 敏感结核病的标准化疗方案2H -R -Z -E /4H-R (E 或Z ):由多靶点抑制细胞壁生物合成的IN H 、干 扰M T B 转录的开始和R N A 延伸的RFP 、抑制
M TB 蛋白质合成的PZ A 和抑制阿拉伯半乳聚糖合 成的EM B 组合的化疗方案，可全方位、强效地抑制 和杀灭MTB 。

2. R F P 敏感而IN H 耐药结核病：是最常见的 耐药形式，采用化疗方案S 〜9R -Z -E -Lfx M ，这个方 案由于IN H 耐药，将抑制细胞壁合成的IN H 换为 抑制D N A 合成的Lfx ，并将标准化疗方案中只需 2〜3种药品维持巩固4个月的方案变为4种药品 继续治疗4〜7个月，L fx 杀菌作用较强，疗效确切。

研究证明，6(H )R -E -Z-Lfx 或>6(H )R -E -Z-Lfx 方 案的治疗成功率高于6(H )R -E-Z 或〉6(H )R -E -Z , 死亡率降低，而且对R F P 的获得性耐药也减 少[2+31]。

这个方案中IN H 是否需要替换值得商榷， 目前在国际上也存在争议：（1)M TB 对IN H 耐药在 我国绝大多数是由基因315位突变和（或）
操纵子突变而引起的中、低水平耐药，W G 基 因缺失及其他耐药基因突变很少见；如果是 基因315位突变，只会导致其表达的酶减少和活性
降低,IN H 转换为异烟酸减少，如果加大IN H 剂量 或联用PAS ，依然可发挥很好的杀菌作用[32_33]。

我 国的IN H 耐药基因突变情况与某些国家A d G 基 因315位突变大多引起高水平耐药不同[7];如果是
操纵子突变，只是影响调控M TB 分枝 菌酸的合成，导致的耐药是低水平的[29];而且只是 一个IN H 作用靶点丧失，IN H 仍可作用于其他靶 点发挥杀菌作用。

（2)IN H 更换为L fx 后，化疗方 案由抑制DNA 、R N A 和蛋白质合成及抑制细胞壁 阿拉伯半乳聚糖合成的药物组成，缺乏多靶点地抑 制细胞壁分枝菌酸合成的杀菌药物，整个方案的治 疗效果显然不如标准方案，只能通过增加巩固期药 物和（或）延长巩固期疗程来保证治疗的成功率。

因 此，多靶点、低水平耐药的杀菌药品IN H 不要轻易 排除掉。

建议：（1)应用分子药敏试验快速检测 IN H 耐药基因，并通过M IC 法或绝对浓度法了解
IN H 耐药水平，这对于单耐IN H 结核病的治疗至
关重要；（2)如果确定是k iG 315位或inAA 突变所
致IN H 中、低水平耐药，可在标准化疗方案的基础
上，采用高剂量IN H ,或联用PAS ，或采用P a 来代 替常规剂量的I N H J 3)如果确定IN H 高水平耐 药，则采用6〜9R -Z -E -Lfx ;(4)高剂量IN H 应用前
后均应定期检查患者肝功能，避免发生肝损伤；(5)尽管耐药结核病监测数据显示R F P 敏感结核病 患者对氟喹诺酮类药物的耐药率一般较低，有条件
治疗前应同时排除对Lfx、P Z A 的耐药性。

3. 多耐药的利福平敏感结核病的化疗方案：耐 IN H 等2种一线抗结核药品，推荐方案为3士R -
Lfx -Z -E /9R -Lfx -Pto ~Z -E 。

与标准化疗方案相比，
这个方案在强化期将IN H 替换为S m 和Lfx ，并将 强化期延长了 1个月；巩固期将IN H 替换为U x 和 Pto，P Z A 和EM B 两者同时应用，还将巩固期延长 了 5个月。

由此可见，停用一个多靶点、低耐药的
IN H 要付出多大的代价。

因此，该方案以下几点值 得商榷：（1)IN H 是否需要换掉？前面已分析，不再 赘述；（2)对IN H 耐药需检测其耐药基因突变情况， 如果存在?'rAA 操纵子突变，巩固期采用P to 的抗 结核作用就不太理想；（3)除了 IN H ，至少还有一个 一线抗结核药品耐药（P Z A 或EMB );如果是PZA 耐药，强化期已应用作用于核糖体蛋白的Sm ，建议 停用作用于核糖体蛋白的耐药PZA ，而巩固期继续 采用耐药的P Z A 是否有效？如果是EM B 耐药，通 常为m 祕306位基因突变或r a f t 表达增高导致的 低水平耐受，继续应用EM B 可能是有效的，那么这 种情况下巩固期是否需要5种药品联合应用9个月 (9R -Lfx -Pto -Z -E )来代替标准化疗方案中只需2〜 3种药品维持4个月的方案（4R -H /4R -H -Z /4R -H -
E )?
4.
耐多药结核病的长程化疗方案：标准治疗方
案对利福平耐药结核病（RR -TB )和耐多药结核病 (MI )R -TB )治疗的特点是成功率低于60%，疗程 长，不良事件发生率高[34]。

因此，推荐新的方案。

方案 1 为 6Lfx (Mfx )-Bdq (Lzd )-Cfz -Cs -Z (E ，Pto )/ 12-14Lfx (Mfx )-Cfz -Cs -Z (E ,P to )，由抑制 DNA 合 成的Lfx (Mfx )、阻断能量供应的B dq 或阻断翻译 的Lzd 、减少能量供应的Cfz 、抑制细胞壁肽聚糖合 成的C s 和抑制蛋白质合成的P Z A 组成，全方位地 阻断、抑制M T B 的生长。

方案1中Lfx 、Mfx 、Bdq 、
Lzd、C fz 的应用均与治疗成功率呈正相关，Lfx 、 Mfx 、Bdq、L z d 可明显降低M DR-TB 患者的死亡 率，而且强化期采用5种药品治疗6个月，巩固期采 用4种药品持续治疗12个月，也已证明可明显提高
治疗成功率。

这是目前这些方案中最强有力的一个 全口服治疗方案（强化期含有W H O 推荐的A 组药 品2个、B 组药品2个和C 组药品1个），是否可以 与短程方案一样巩固期只需5个月[29]?尽管Bdq 和Cfz 联合应用可提高疗效，但两者具有相同的外 排泵耐药机制（rv 0678基因的突变）、Q T 间期延长 的高风险及这两种药品均通过CYP 3A 4代谢可能 出现药物相互作用[27]。

因此，方案1需关注Bdq 和
C fz 交叉耐药及安全性问题。

方案 2 为 6M fx (Lfx )-Cfz -Cs -A m (Cm)-Pto (E ，Z )/12-14Mfx (Lfx )-Cfz -Cs -Pto (E ，Z )，应用 Am 或C m 来代替方案1中的新药B dq 或Lzd ，其中，
Lzd、A m 和C m 均为阻断M T B 翻译、抑制蛋白质合 成的药物，但Lzd 仅作用于50S 核糖体亚基，A m 仅 作用于30S 核糖体亚基；而C m 作用靶点较多，作用 于这两个核糖体亚基，C m 联合Mfx (Lfx )可有效提 高M DR-TB 治愈率。

然而系统分析研究显 示，虽然A m 疗效优于Cm ,方案中的PZA 、Mfx 、
Lfx 、Am、C m 和P t o 均可明显增加C f z 的活 性[29,3M7],但 Am 、Cm 、EMB、Pto 或 Eto 及 Cs 对 MDR-TB 疗效均不太理想，说明这些药品的活性不 高。

方案2较弱（强化期含有W H O 推荐的A 组药 品1个、B 组药品2个和C 组药品2个），其有效性 仍需临床验证。

这两种方案均建议采用Mfx (Lfx)、P Z A 或Pto ,而M fx (Lfx )耐药会提高治疗 失败率[38];P Z A 用于敏感菌可降低死亡率，但若用 于耐药菌治疗成功率则明显降低；若选用P to 也需 考虑IN H 的耐药基因突变情况。

由此可见，药敏试 验尤其是分子药敏试验结果对化疗方案的组合和选 择具有指导价值，未来二代测序的普及可能能够解 决P Z A 药敏试验的问题。

5.
R F P 耐药结核病的短程化疗方案：推荐方案
为 4〜6Am -Mfx -Pto -Cfz -Z -高剂量 H -E /5Mfx -Cfz -
Z -E 。

与标准化疗方案相比，这个方案在强化期将 R F P 替换为Am 、M fx 和Cfz ，并在采用高剂量INH
的同时加用Pto ,而且强化期延长了 2〜4个月；巩 固期将R F P 和IN H 替换为M fx 和Cfz , P Z A 和 EM B 两者同时应用，还将巩固期延长了 1个月，总 疗程由6个月延长至9〜12个月。

由此可见，作用 于MTB R N A 聚合酶(3亚单位的R F P 的耐药，将会 导致抗结核治疗多么的棘手。

但该方案以下几点值 得商榷：（1)患者没有IN H 耐药，方案中已采用高剂 量IN H ，其作用靶标与P to 重叠。

因此，建议方案 中去除Pto 。

（2)采用作用于30S 核糖体亚基的
Am 、作用于D N A 回旋酶的M fx 和抑制能量代谢的 Cfz 来代替作用于R N A 聚合物的RFP ，虽然明显抑
制D N A 复制、阻断翻译、抑制蛋白质的合成，但根 据系统分析研究结果显示，其中Am 、PZA 、EM B 和
P to 对RR /MDR-TB 的疗效并不确定，尤其是在没 有药敏试验情况下，是否将这些药品纳入短程化疗 方案，是值得进一步探讨的问题[29]。

总之，根据循证医学的证据、参考W H O 的建 议、结合临床实践制定的《耐药结核病化学治疗指南 (2019年简版）》，为我国结核科医生的临床治疗提 供了规范性文件，将极大地改善耐药结核病的治疗 效果。

随着对抗结核药品作用机制的深入了解，对 M TB 耐药机制的阐明和临床检测，抗结核药品组 合方案的大样本、多中心、随机对照的临床比较研究 的实施，以及抗结核新药的发明与应用，相信会有更 多合理、有效、短程的化疗组合方案不断问世，使耐 药结核病得到有效控制。

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(收稿日期：2021-03-05)
(本文编辑:李敬文）。