新药临床试验生物统计学指导原则

二、整个临床试验需考虑的问题
(2)盲法
盲法(blind method)是为了控制在临床试验的过程 中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚。临 床试验根据设盲的程度分为双盲(double-blind)、单盲 (single-blind)和非盲(open-label)。
二、整个临床试验需考虑的问题
等效性和非劣效性检验时，需预先确定 一个等效界值（上限和下限）或非劣效 界值（下限），这个界值应不超过临床 上能接受的最大差别范围，并且应当小 于阳性对照的优效性试验所观察到的差 异。等效或非劣效界值的确定由主要研 究者从临床上认可，而不依赖于生物统 计学家。
1--试验药均值
2 --阳性对照均值
L U 为与阳性对照差值的下限和上限
H0 ：1 2 l 或 H0： 1 2 U
Hα： L 1 2 U
一般取α=0.05,β<0.20
三、试验设计中所考虑的问题
4．成组序贯设计(group sequential design)。
成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由 于多次重复进行假设检验会使I型误差增加，故需对每次 检验的名义水准进行调整，以控制总的I误差不超过预先 设定的水准(比如α=0.05)。试验设计中需写明α消耗函数 (alpha spending function)的计算方法。
有资格的生物统计学专业人员负责。他们与临 床试验的研究者合作，确保本原则得以贯彻执 行。
一、前言
具体职责
1. 试验方案 (protocol)的制定和修订 2. 病例报告表(case report form, CRF)的设计 3. 数据管理(data management)等 4. 负责制定统计分析计划(statistical analysis plan)
三、试验设计中所考虑的问题
4) 在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的。 当中心数不多时，应按中心分层随机；当中心 数很多且每个中心的病例数不多时，可不按中 心随机。
三、试验设计中所考虑的问题
3. 比较的类型
• 优效性(superiority)检验 • 等效性(equivalence)检验 • 非劣效性(non-inferiority)检验
最简单的为2×2交叉设计。
三、试验设计中所考虑的问题
2．多中心试验(multicenter trial)。由一个或几个
单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作， 按同一个试验方案同时进行的临床试验。
三、试验设计中所考虑的问题
多中心临床试验应注意的问题 • 当主要变量可能受主观影响时，必要时需进行一致性
二、整个临床试验需考虑的问题
e) 应急信件与紧急揭盲
应急信件(emergency envelope)，内容为该编号的受 试者所分入的组别及用药情况。
在发生紧急情况，由研究人员按试验方案规定的程 序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者 应将中止原因记录在病例报告表中。
二、整个临床试验需考虑的问题
Statistical Sections of an Application. 1988.7 （6） FDA-Docket No.97D-0188. International Conference on
Harmonisation;Draft Guidelines on General Considerations for Clinical Trials;Availbility.1997.5
（2）等效性检验的目的是确认两种或多种治疗 的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试 验药与阳性对照药在治疗上相当。
（3）非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效 果在临床上不劣于阳性对照药
在等效和非劣效检验中阳性对照药，需是正广 泛使用的，对相应适应症的疗效和用量已被证 实，使用它可以有把握地期望在阳性对照试验 中表现出பைடு நூலகம்似的效果，阳性对照药原有的用法 和用量不得任意改动。
2．偏倚的控制
偏倚(bias)又称偏性，是指在设计临床试验方案、 执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响 因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。
随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚 的重要措施。
二、整个临床试验需考虑的问题
(1)随机化
随机化(randomization) 。包括分组随机和试验顺序 随机，与盲法合用，有助于避免在受试者的选择和分 组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。临床试 验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化方法。
f） 揭盲规定
试验方案中，当试验组(treatment group)与对照组 (control group)的例数相等时，一般采用两次揭盲 (unblinding)法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员 执行。
三、试验设计中所考虑的问题
1．试验设计的类型
平行组设计 (parallel group design) 交叉设计(crossover design) 析因设计 (factorial design)
双盲临床试验时必须注意以下几个问题。
a) 安慰剂(placebo)。应与所模拟的药品在剂型、外形 等方面完全一致，并不含有任何有效成份。
b) 双模拟(double dummy)技术。即为试验药与对照药 各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药 的外观与给药方法上的一致。
二、整个临床试验需考虑的问题
平行组设计（Parallel group design）
为试验药设置一个或多个对照药，试验药也可按若 干种剂量设组。受试者随机地分入各个组别，他们在 试验前处于相同的条件，在试验中除了试验药物不同 外，其余条件相同。
交叉设计（Crossover design）
按事先设计好的试验次序（Sequence）,在各个时 期（Period）对受试者逐一实施各种处理，以比较各 个处理的差异。
三、试验设计中所考虑的问题
成组序贯设计常用于下列两种情况： • 试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临
床观察时间较长。 • 怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序
贯设计可以较早终止试验。
三、试验设计中所考虑的问题
5. 样本含量(sample size) 。样本含量的确定与以下
因素有关： • 设计的类型 • 主要变量的性质(数值变量或分类变量) • 临床上认为有意义的差值 • 检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。
优效性检验
试验组有效率为P1=0.60,安慰剂组有效率为 P2=0.35，取双侧检验。
样本大小估计如下：
β
Power
n1=n2
α =0.05
0.20 0.10
0.80362 0.90088
69 88
α =0.01
0.20 0.10
0.80137 0.90224
一、前言
5. 完成临床试验资料的统计分析 6. 提供试验结果的统计学分析报告和解释 7. 协助主要研究者(principal investigator)完成临
床试验的总结报告(clinical study report)。
一、前言
3．统计学方法与统计软件
新药临床试验所用的统计学方法必须是国内外 认可的统计方法。
分为优效性（Superiority）检验
等效性（Equivalence）检验
非劣效性（Non-inferiority）检验
（1）优效性检验的目的是显示试验药优于对照 药，包括优于安慰剂，优于阳性对照药，剂量 间的优于比较。
H0：1 2 或 1 2 0
Hα： 1 2 双侧检验
选择1：根据SDA新药审评办法的规定Ⅱ期 临床试验，试验组与对照组各至少为100 例，故定为目标病例数为200例（根据试 验与对照各半），考虑到脱落因素，入 组病例数为240例。
选择2：根据统计学原理确定
根据已有资料得知试验组有效率为71.6%,对照组为49.1%, 取α=0.05,β<0.20,试验组与对照组按2:1设计，H0:P1=P2
试验组n1 120
对照组n2 60
α 0.05
130
65
0.05
140
70
0.05
150
75
0.05
160
80
0.05
β 0.19866 0.16536 0.13799 0.11392 0.09370
1-β 0.80134 0.83464 0.86201 0.88608 0.90630
最后选择n1=160,n2=80,可使得α=0.05,β=0.0937<0.1。 再考虑脱落因素，按20%计，取n1=200,n2=100。
二、整个临床试验需考虑的问题
(3)全局评价变量
将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的 印象综合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable)，它通常是有序分类指标(scale of ordered categorical ratings)。
二、整个临床试验需考虑的问题
一、前言
1. 生物统计学在临床试验中有着重要的作用。 2. 新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理
法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理规
范》以及其它相关规定。
一、前言
1．适用范围
本指导原则适用于新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验， Ⅰ期与Ⅳ期临床试验可以参照执行。
一、前言
2．生物统计学专业人员的职责 新药临床试验中所有的统计学工作，需由
b) 次要变量(secondary variable)。
二、整个临床试验需考虑的问题
(2)复合变量
如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定 单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个 指标组合起来构成一个复合变量(composite variable)。临 床上常采用的量表(rating scale)就是一种复合变量。
统计软件须是国内外通用的统计分析软件。
二、整个临床试验需考虑的问题
1．观察指标
观察指标是指能反映新药疗效(effectiveness)或安全 性(safety)的观察项目。 1) 数值变量 2) 分类变量
二、整个临床试验需考虑的问题
(1)主要变量和次要变量
a) 主要变量(primary variable)又称目标变量(target variable)或主要终点（primary endpoint）。
新药临床试验的生物统计学 指导原则
苏炳华 教授 上海第二医科大学 生物统计学教研室
郑筱萸主编 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》
（试行） 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版. P85-P97.
按照国家药品监督管理局的要求，本指导原则应引进 先进的思想和现代方法，与国际接轨，又需结合我国 实际，具有连续性、前瞻性和可操作性。
检验(consistency test)。 • 当各中心实验室的检验结果有较大差异或参考值范围
不同时，应采取相应的措施，如统一由中心实验室检 验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定等。
三、试验设计中所考虑的问题
3) 在多中心临床试验中，对主要变量的分析需考虑中心 效 应 ， 可 用 CMH 方 法 或 混 合 效 应 模 型 (mixed effect model)等。由于多中心临床试验中样本含量的估计是 在假设各中心间处理效应相同的前提下进行，因此， 在各中心间处理存在差异时，主效应的检验效能会降 低。
c) 胶囊技术。将试验药与对照药装入外形相同的 胶囊中以达到双盲目的的技术。因改变剂型可 能会改变药代动力学或药效学的特性，因此， 需有相应的技术资料支持。
二、整个临床试验需考虑的问题
d) 药品编盲与盲底保存。由不参与临床试验的人员 根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的 过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数 及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底 。盲 底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品 临床研究基地和申办者保存。
依据的文件： （1）《中华人民共和国药品管理法》 （2）《新药审批办法》 （3）《药品临床试验管理规范》 （4） ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 （5） FDA. Guideline for Format and content of Clinical and