补体因子H与年龄相关性黄斑变性的相关性研究

补体因子H与年龄相关性黄斑变性的相关性研究
梁晓瑜;鲁占军
【摘要】目的：探讨补体因子H与年龄相关性黄斑变性（AMD）的相关性。

方法：检索分析近20年来国内外有关年龄相关性黄斑变性的病因在基因方面的研究与新进展。

结果：补体因子H与年龄相关性黄斑变性的发病原因有显著相关，但存在种族差异。

结论：补体因子H多态性在年龄相关性黄斑变性的发生中起着非常重要的作用，这为今后采取新的早期干预措施、寻求更为有效的治疗方法提供了新的方向。

%Objective: To investigate the correlation of complement factor H with age-related macular degeneration (AMD). Methods:The literature related with the study and new progress in genetic pathogenesis of AMD at home and abroad in lately 20 years was retrieved and analyzed. Results:Complement factor H was significantly associated with the cause of AMD, but there were racial differences. Conclusion:Complement factor H polymorphism plays a very im-portant role in the occurrence of AMD, which provides new directions for taking new early intervention measures, and seeking more effective treatment methods in the future.
【期刊名称】《内蒙古民族大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2014(000)006
【总页数】3页(P694-696)
【关键词】补体因子H;年龄相关性黄斑变性
【作者】梁晓瑜;鲁占军
【作者单位】内蒙古民族大学临床医学院，内蒙古通辽 028043;内蒙古民族大学附属医院，内蒙古通辽 028000
【正文语种】中文
【中图分类】R774.5
年龄相关性黄斑变性（AMD）又称老年性黄斑变性（SMD），是一种以慢性进行性、不可逆性视力损害为主的眼病，主要表现为黄斑区非感染性损伤，多见于发达国家或地区50岁以上老年人，随着人口的老龄化，中国的老年性黄斑变性患者也日趋增多，严重的影响了尤其是老年患者的生活质量，加重了社会经济负担.根据
年龄相关性眼病（AREDS）的分级标准〔1〕可将AMD分为：早期AMD和晚期AMD,早期的AMD是以出现了玻璃膜疣为主，伴或不伴有色素异常；晚期的AMD又分为地图样萎缩型AMD和新生血管型AMD，前者是由于视网膜色素上
皮脱色素和脉络膜血管暴露而呈现为地图性萎缩状;而新生血管型主要是由于脉络
膜新生血管的出现，导致视网膜感觉上皮脱离、色素上皮浆液性或出血性脱离，最终视网膜色素上皮下纤维化至瘢痕形成.而按照临床表现AMD可分为：干性型AMD和湿性型AMD，前者又称萎缩性、非新生血管性AMD，主要有玻璃膜疣
和RPE异常改变，起病比较缓慢,视力进行性减退,伴有视物变形.眼底改变为后极
部可见明显的黄白色类似圆形、大小不一的玻璃膜疣,中心凹的反光消失,色素紊乱，后极部表现为地图状萎缩；后者又称渗出性、新生血管性AMD，以玻璃膜疣、Bruch膜损害及巨噬细胞浸润为主，最终能诱发脉络膜毛细血管向外长出新生血管（即脉络膜新生血管，CNV），临床表现为视力的突然下降,视物变形，眼底检查
可见后极部视网膜下出血,渗出,其附近可见玻璃膜疣.眼底荧光血管造影显示：早期出现边缘清晰的、花边状的高荧光,晚期才出现荧光素的渗漏.如图1所示（a眼底
照相；b荧光素眼底造影）.
AMD的的发生和发展与多种因素有关，如种族、吸烟、家族史、饮食和胆固醇水平、年龄、肥胖、高血压、白内障手术、阳光暴露、遗传等〔2〕，但具体原因尚不明确.而近年来有调查发现，AMD的发病和遗传有密切相关，一项对照实验指出，曾患AMD的患者其一级亲属患此病的可能性较家族中无AMD患者的对照组明显增加，并且其患病年龄普遍提前.随着人类遗传学研究技术日新月异的发展，AMD 的一些相关遗传位点已经被发现，包括补体因子H（CFH）、高温必需蛋白A1（HTRA1）、年龄相关性黄斑变性易患位点2（ARMS2）等〔3〕.而AMD连锁
研究表明：人体基因组内绝大多数染色体都存在连锁信号.如早期的Weeks等〔4，5〕先前报道：染色体12p、12q、14p、14q、3p、2p、3q、4q、6p、5q、7p、9q、16p、17p以及Xq上存在着连锁信号.后来在2004年又证实了1q、10q和17q上也同样存在连锁信号〔6〕；Seddon等〔7〕也曾经报道：染色体14q、
2p、3q、6q、12q、15q、8q、8p、16q及Xq上存在有连锁信号；Abesasis等〔8〕报道染色体11p、17q、19p、2q、5q、7q、9p、21q和Xq上存在连锁
信号；而Santangelo等〔9〕也报道了染色体20q、2q、19p、6q和1q上存在连锁信号等.这些基因区域均被认为在AMD的发病过程中起着决定性作用，尤其
是上述多种基因的共同作用.笔者现就补体因子在年龄相关性白内障（AMD）的发生、发展中起到的作用探讨如下.
补体因子H（CFH）又被称为补体调节因子H（complement regulatory gene factorH,CFH）,CFH定位于染色体1q25-31的区域上,是人体免疫系统的重要组成部分，CFH编码的蛋白质序列可抑制补体反应的发生〔10〕.如果补体因子H功能下降,补体被异常激活,使补体中的C5b-9、C3b成分产生增多,而C5b-9（膜攻击
复合体）沉积于视网膜的色素上皮细胞基底层中,促使玻璃膜疣的形成，同时C5b-9也沉积在Bruch膜和视网膜色素上皮层之间,引起视网膜色素上皮层-Bruch膜-
脉络膜毛细血管复合体变性,出现后极部的萎缩,Bruch膜内胶原增厚,弹力纤维层出
现断裂,脉络膜毛细血管进入视网膜色素上皮层下及视网膜的神经上皮层下,导致视网膜下新生血管形成,最终导致年龄相关性黄斑变性发生.2005年4月同时有3篇关于AMD遗传学基础研究的文章在Science杂志中发表.3个完全独立的研究小组在完全不知情的情况下，应用各自不同的方法去研究，而获得的研究结果却均提示补体因子H（CFH）的多态性与人体对AMD的敏感性有密切相关〔11～13〕.存在于补体因子H基因的1个碱基胸腺嘧啶T突变为胞嘧啶C,其密码子402位的组氨酸被替换为酪氨酸后即形成变异体Y402H，恰恰Y402H是AMD发生的主要预报因子〔14〕.并且相关实验已证明这种变异在老年性黄斑变性患者中出现的概率比对照组要高出约1倍之多.补体因子H中402位点中组氨酸的变异增加了黄斑变性患者患病机率的5～7倍,而且可能多达有43%～50%的患者是由此变异所导致的.Francis等〔15〕研究显示，CFH基因上的单核苷酸多态性位点rsl1200638（HTRA1启动子）和rsl10490924（HTRA1的上游6.6kb序列）的联合作用与AMD的发生呈正相关，包括湿性型AMD及干性型AMD,并且这种相关性与由于CFHY402H的变异而引发的AMD之间是相互独立的.同时Mate Laine等〔16〕收集了118例家族遗传性AMD患者和71名对照者的外周血标本进行了分子水平的研究，其得出的结论为：AMD的玻璃膜疣包含了多种补体系统相关的蛋白（如MHC），并且由于补体途径的异常调控而引起的旁邻组织的损伤被认为是AMD 进展的重要原因；而FH402H变量方面，高科技技术减弱了CRP的结合能力，从而减轻了集体炎性反应，因此可以认为AMD的发生与CFHFH402H变量的多态性有关联性.而在另一项实验研究里Klein等〔17〕通过免疫荧光造影定位的方法同样也发现了在AMD患者的视网膜RPE下以及脉络膜毛细血管周围均有CFH的出现，并且实验也证实了完全包含在CFH的基因序列里的是与年龄相关性黄斑变性相关联的两个单核苷酸的多态性位点（SNP）.但是Y402H的多态性在对于AMD的遗传学影响上，在黄种人与白种人的人种之间是有差异的，相比较而言，
欧美白种人的AMD发病率与Y402H有着强相关性，而在中国、日本、韩国等国家的研究中显示，Y402H的基因分布频率均较低〔18〕.在一项以中国人群为研究对象的AMD关联分析中，北京同仁医院的Gao Y教授等〔19〕证实了虽然在中国大多数人群中C等位基因的频率明显低于白种人，但有明确的研究表明，在中国北方人群中的CFH基因Y402H的多态性与湿性AMD之间存在相关性.同时一项与香港人群AMD相关联的研究分析表明，香港人群中脉络膜新生血管性AMD 与CFH基因的多态性位点rs1329428、rs3753394、rs800292有着显著的相关性，调查指出rs1329428、rs3753394及rs800292三个SNP紧密连接，共同存在于CFH基因的启动子区域上，调控CFH的表达.由以上可以证实CFH基因与中国人群AMD的发生、发展有相关性.另一项研究，Uka J等〔20〕在日本收集了67例AMD患者和107名对照者的外周血，通过DNA的PCR扩增技术对他们的外显子9的TT/TC/CC基因型进行扫描寻找序列变量.结果显示：AMD患者组CFH基因型TT占86%和14%；而对照组CFH基因型TC占17%、CC占3%、T 占80%，等位基因变量C和T分别占11%和89%.由此得出以下结论：CFH的基因多态性在AMD组与对照组中并未显示出明显的差异性.因此，可以认为在日本人群中AMD与CFH的基因多态性无明确关联性.台湾学者报告〔21〕,在一项实验研究中AMD病例组与对照组等位基因1277C的频率分别是11.3%和2.8%,此对照组表现为Hardy-Weinberg平衡,而病例组却出现了平衡偏移,这更加证实了Y402H多态性的人种差异.因此CFHY402H多态性位点虽然在AMD的病理机制中起着重要的作用，但是存在明显的种族差异.
总之,随着全球人口老龄化的加剧，AMD的发病率和患病率不断上升，这将严重影响老年人的生活质量，并进一步加重社会经济负担，虽然近些年的研究表明CFH 基因的Y402H多态性位点与AMD的易感性显著相关，在AMD的发生中扮演重要角色，并且随着分子生物学的广泛应用,AMD的基因研究将会越来越深入,但欲
将这些研究成果应用于临床诊断和治疗尚需较长过程，仍需为AMD的基因学研究努力探索.
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