中期因子在肺癌中的研究进展

中期因子在肺癌中的研究进展
栾兆吉诸兰艳
【摘要】中期因子（ＭＫ）作为肝素结合生长因子家族的一员，参与调控细胞增殖、迁移和诱导细胞恶性转化，并在肿瘤的生长和血管生成等方面起着重要作用。

ＭＫ在肺癌组织中呈过表达．肺癌患者血清ＭＫ水平升高且与预后不良相关。

因此。

ＭＫ有望成为一种新的肿瘤标志物。

随着ＲＮＡ干扰及特异性启动子参与基因治疗等技术的发展，ＭＫ可能成为肿瘤基因治疗的新靶点。

本文就ＭＫ与肿瘤特剐是肺癌的关系进行综述。

【关键词】中期因子；肝素结合生长因子；肿瘤标志物；基因治疗；肺癌
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍｉｄｋｉｎｅｉｎｌｕｎｇｃｓｎｃｅｒＬＵＡＮＺｈａｏ－ｊｉ，ＺＨＵＬａｎ—ｙａｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＸｉａｎｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１００１１，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺＨＵＬａｎ—ｙａｈ，Ｅｍａｉｌ：捌ｈｕｌａｎｙａｎ８８８８＠ｓｉｎａ．ｃ０１＂ｎ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｍｉｄｋｉｎｅ（ＭＫ）。

ａｈｅｐａｒｉｎｂｉｎｄｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ．ｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ。

ａｎｄｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＭＫｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｓｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．ＴｈｅｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＭＫｉｓｈｉｇｈｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ。

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中期因子（ｍｉｄｋｉｎｅ，ＭＫ）是肝素结合性生长因
子家族中新发现的一类成员，是一种分泌型肝素结
合生长因子，为低相对分子质量的蛋白质。

其生物
学活性类似成纤维细胞生长因子，但结构明显不同
于成纤维细胞生长因子以及其他已知的生长因子。

这个家族包含２个成员，即血管生长因子多效蛋白
（ＰＴＮ）和ＭＫ，ＰＴＮ和ＭＫ最初被描述为在胎儿与
新生儿发育过程中ＭＫ的调节因子，在成人，ＭＫ
被限制在一定的组织中表达。

在肿瘤发生、炎症和
组织细胞修复的过程中ＭＫ表达明显增强，能抑制
细胞凋亡，并与肿瘤的侵袭、转移、炎性疾病的发生
密切相关．ＭＫ已成为恶性肿瘤治疗中颇具前景的
分子靶点，并已成为一种新的肿瘤标记物【ｌ。

随着
基因技术的发展，ＭＫ可能成为肿瘤基因治疗的新
靶点。

现就ＭＫ与肿瘤特别是肺癌的相关研究现
状进行综述。

１ＭＫ的结构和功能
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２０１０．０４．０ＩＯ
作者单位：４１００１ｌ长沙，中南大学湘雅二医院呼吸内科
通信作者：诸兰艳。

Ｅｍａｉｌ：ｚｈｕｌａｎｙａｎ８８８８＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ
·２２９·．综述．
１．１ＭＫ的结构１９８８年，Ｋａｄｏｍａｔｓｕ等［２］采用
差异杂交的方法，在小鼠胚胎肿瘤细胞中发现ＭＫ
表达增高。

小鼠胚胎发生过程中，ＭＫ大量表达于
妊娠中期，相比之下，在成年小鼠中，仅在肾脏中可
测得ＭＫ，这一因子是基于其表达于妊娠中期和肾
脏而得名。

人ＭＫ基因由５个外显子和４个内含
子组成，位于染色体１１ｐ１１．２［１。

，ＭＫ蛋白由４个外
显子编码．主要由２个基团组成，每一基团含有２对
或３对二硫键。

Ｎ端基团是细胞外分泌所必需的信
号肽，能保护Ｃ端免受蛋白水解酶降解。

Ｃ端基团
具有与视黄酸结合、促神经突生长及增强大动脉内
皮细胞纤溶酶原激活物活性的作用¨，３３。

１．２ＭＫ的功能ＭＫ是一种肝素结合生长因子，
具有明确的肝素结合活性。

Ｍａｅｄａ等¨一通过对肝素
结合簇工和肝素结合簇Ⅱ变异的ＭＫ蛋白的研究
表明，硫酸软骨素蛋白多糖可以与ＭＫ的肝素结合
位点相结合。

尤其是酪氨酸蛋白磷酸酯酶．（（属硫
酸软骨素蛋白多糖的一种）与ＭＫ具有较强的亲和
力，与ＭＫ诱导神经细胞迁移作用有关。

已知的
ＭＫ蛋白的另一种受体是低密度脂蛋白受体相关蛋
白，它是一种膜蛋白，具有识别并内吞多种配位体如万方数据
圄匾堕堕苤查！！！！堡；旦蔓！！鲞蔓！塑！！！！垦塑垡！！Ｅ生！坚！！！！！！！Ｙ！！：ｉ！：盟！：！
载脂蛋白Ｅ、活化的ｎ。

巨球蛋白的作用，ＭＫ的内吞作用完全依赖其来完成。

ＭＫ通过低密度脂蛋白受体相关蛋白进入细胞后与核胞质转运蛋白即核素相结合而进入细胞核，介导核靶向作用，对于ＭＫ的抗凋亡作用极为重要［５］。

还有研究表明，ＭＫ可以通过激活ＡＫＴ和ＥＲＫｔ／２的途径，使几个细胞周期相关蛋白的表达上调。

包括细胞周期蛋白Ａ、Ｄ１，细胞周期蛋白依赖性激酶ＣＤＫ２、ＣＤＫ４以及ＣＤＫ６的表达，促进细胞的存活和生长、增殖［６］，但其具体作用机制有待进一步研究。

１．３ＭＫ与肿瘤发生关系的生物学作用ＭＫ是一种具有多种生物学功能的蛋白质，与肿瘤发生关系密切的有关生物学作用可能有以下几种：①诱导、调节细胞的增殖及转化。

实验证明，ＭＫ可诱导人胃癌细胞系ＳＧＣ７９０１细胞的转化，转化的细胞具有较高的增殖能力，并可在裸鼠中形成肿瘤组织。

相反，敲掉ＭＫ基因的人胃癌细胞系ＢＧＣ８２３可显著减少细胞增殖［６。

②促有丝分裂作用。

研究报道，ＭＫ可作为一种自分泌的丝裂原，在与Ｇ４０１细胞系细胞表面的ＭＫ高亲和力受体结合后，启动ＪＡＫ／ＳＴＡＴ途径调控细胞间蛋白酪氨酸磷酸化，从而诱导Ｇ４０ｌ细胞系的有丝分裂一川。

③促进血管生成的作用。

通过细胞转染和异种皮移植实验证实，ＭＫ可促进内皮增生并提高血管密度』］。

此外，ＭＣＦ７乳腺癌细胞中表达的ＭＫ诱导了兔角膜强烈的生血管反应Ｌ８］。

有学者发现ＭＫ蛋白与血管生成部位的一致性。

这提示ＭＫ可能具有刺激血管内皮细胞增殖的作用，与血管生成密切相关，ＭＫ可能是胆管癌发生、发展过程中重要的血管生成诱导因子之一，对肿瘤的生长和转移具有重要意义［９一。

④抗细胞凋亡。

ＭＫ在肿瘤发生中的优先表达以及由ＭＫ诱导转化的细胞具有较强的存活能力均提示ＭＫ可能作为一种强有力的抗细胞凋亡因子维持细胞的生长，防止凋亡的发生。

一定量的ＭＫ可保护Ｇ４０１细胞系免于顺铂诱导的程序死亡，从而延缓肿瘤细胞的凋亡。

ＭＫ还有其他的细胞保护作用，例如防止因持续光照所致的光受体细胞的变性Ｌｌ一。

⑤增强纤维蛋白溶解的作用。

在以牛动脉内皮细胞为材料的实验中，ＭＫ通过上调尿激酶型纤溶酶激活物的表达以及下调纤溶酶原激活物抑制因子１的表达，增强了血管内皮纤溶酶原激活物和纤溶酶的水平，从而使纤溶作用得到增强，这与肿瘤的增生和转移密切相关［１０｜。

⑥趋化作用。

ＭＫ具有促细胞转移的作用已从促中性粒细胞、成骨细胞、神经细胞、巨噬细胞等细胞转移实验中得到证实，其介导的细胞转移作用与肿瘤细胞的转移密切相关［１１‘２‘。

ＭＫ在多种肿瘤中高表达，表明它可能在肿瘤发生、发展中起重要作用。

ＭＫ可诱导神经元分化，促进纤维细胞有丝分裂，营养神经，促纤溶活性等。

在炎症中，ＭＫ表达水平增高，可促进炎性细胞的游走。

１．４ＭＫ与肿瘤的诊断ＭＫ可以作为一种新的肿瘤标记物。

研究证实，在多种肿瘤组织中，ＭＫ表达高于周围正常组织，包括食管癌、胃癌、结直肠癌、胆囊癌、胰腺癌、肺癌、Ｗｉｌｍ’Ｓ瘤等，阳性表达率为４５％～９０％，ＭＫ在正常组织中不表达或低表达［】引。

ＭＫ在肿瘤早期、潜伏期和癌前病变阶段也呈高水平表达，Ｋｏｎｉｓｈｉ等¨４‘发现在１５例前列腺癌组织和１６例上皮内瘤样病变组织中阳性表达率分别为８０％和７５％。

Ｙｅ等［１５］通过免疫组织化学方法检测５０例结肠腺瘤、２２例结肠癌和周围癌旁组织，发现伴有中重度不典型增生的３４例腺瘤组织和所有腺癌组织ＭＫ高表达，而１６例伴有轻度不典型增生的腺瘤组织和癌旁组织不表达。

Ｉｋｅｍａｔｓｕ等［１６］对包括１０种恶性肿瘤的１３５例患者检测血清ＭＫ水平，阳性率为８７％，在Ｉ期胃癌和肺癌患者中，ＭＫ蛋白浓度的平均值甚至达到１．５倍界值水平。

Ｓｈｉｍａｄａ等¨７３比较９３例食管鳞状细胞癌患者手术前后血清ＭＫ水平，发现经手术治疗后血清ＭＫ水平明显下降。

因此，ＭＫ可能成为一种新的有价值的肿瘤标记物，为早期诊断、评价疗效、监测复发提供客观依据。

１．５ＭＫ与细胞耐药Ｋａｎｇ等［１８－对氟尿嘧啶耐药的４种胃癌细胞系、阿霉素耐药的３种胃癌细胞系和顺铂耐药的３种胃癌细胞系同时检测多个耐药相关基因。

在这１０种耐药细胞系中包含对上述２种或３种药物均耐药的细胞系．其中ＭＫ基因在这１０种耐药细胞系中均高表达，提示ＭＫ可能促进胃癌细胞多药耐药的产生。

Ｑｉ等［１虬认为，ＭＫ具有细胞保护作用，在体外能抑制顺铂诱导的凋亡，同时发现Ｂｃｌ－２蛋白表达上调，上调Ｂｅｌ一２蛋白可能是ＭＫ与细胞耐药产生的机制之一。

１．６ＭＫ与肿瘤的基因治疗①ＭＫ反义寡脱氧核糖核苷酸用于肿瘤基因治疗：Ｄａｉ等心０］根据ＭＫ的二维结构设计了硫化磷酸酯修饰的反义寡脱氧核糖核苷酸（ａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃＩｅｏｔｉｄｅｓ，ＡＳＯＤＮ）作用于人肝癌细胞系ＨＥＰＧ２，可明显抑制细胞增生及琼脂集落形成，将细胞种植于裸鼠，所形成的肿瘤明显小于对照组，说明ＭＫ—ＡＳＯＤＮ不管在体内还是体外都明显抑制肝细胞癌的生长，此
万方数据
项实验提示ＭＫ—ＡＳＯＤＮ将来可能成为基因治疗的靶向药物之一。

②ＭＫ启动子参与肿瘤基因治疗：人为地改变肿瘤细胞的状态是基因治疗的新策略，如将自杀基因一单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶整合至肿瘤细胞，而后加入前体药物无环鸟苷或丙氧鸟苷，可以特异性杀伤肿瘤细胞。

然而目前面临的重要问题是腺病毒载体有嗜肝性，在动物实验中出现明显的肝毒性。

ＭＫ在多种肿瘤中特异且高表达，而在肝脏组织中低表达，ＭＫ启动子可能作为特异启动子参与基因靶向治疗，而不引起明显的肝毒性。

Ｙｕ等一２１］研究发现在乳腺癌细胞系，ＭＫ和ｃ－ｅｒｂＢ－２启动子均高表达，ＭＫ启动子激活自杀基因的程度强于ｃ－ｅｒｂＢ－２启动子。

Ｔｏｍｉｚａｗａ等瞳幻也发现ＭＫ启动子可在肝细胞癌中特异表达，无论在甲胎蛋白表达阳性或是阴性细胞系，其表达程度均强于甲胎蛋白启动子。

Ａｄａｃｈｉ等』３３证实ＭＫ启动子应用于儿童实体瘤细胞的治疗未发现腺病毒所致的肝毒性，ＭＫ启动子诱导的转基因表达低于巨细胞病毒启动子所诱导的２００倍，荷瘤小鼠血清中肝酶指标和病理学均未显示有明显的肝毒性。

③联合治疗：Ｒｈａ等［２钆联合ＭＫ抑制剂聚硫酸戊聚糖和化疗药阿霉素观察对胃癌细胞系ＹＣＣ－７（表达ＭＫ蛋白）的生长抑制作用，实验证实当联合应用两药时，肿瘤抑制率达到８４％，分别高于单独用药（４０％和２２％）（Ｐ＝０．００１）。

１．７ＭＫ与肿瘤预后Ｓｈｉｍａｄａ等［１＂检测术前食管癌患者血清ＭＫ蛋白水平，证实血清ＭＫ是一项独立的预后因素，ＭＫ表达阳性患者的相对死亡风险是３。

８２。

ＭＫ高表达与肿瘤体积和ＴＮＭ分期相关，术后随访也发现表达高水平ＭＫ蛋白的患者５年生存率明显低于低水平表达患者。

Ｉｋｅｍａｔｓｕ等［２ｔ研究血清ＭＫ水平与神经母细胞瘤预后之间有密切的关系．随着临床分期进展，ＭＫ水平明显增加。

高水平血清ＭＫ值与其他不良预后指标如确诊时年龄、肿瘤细胞ＤＮＡ中存在ＭＹＣＮ基因扩增、低表达ＴｒｋＡ蛋白、临床分期、肿瘤细胞ＤＮＡ呈二倍体或四倍体明显相关。

２ＭＫ与肺癌的关系
２．１ＭＫ在肺癌中的表达Ｇａｒｖｅｒ等¨明报道了切除的２０例非小细胞肺癌的肿瘤组织和１７例毗邻肿瘤组织的正常肺组织中ＰＴＮ和同源ＭＫ的表达情况。

结果显示，所有的正常肺组织检查均表达ＰＴＮ，只有２例表达ＭＫ。

相反，所有切除的非小细胞肺癌组织均表达ＭＫ，只有１例表达ＰＴＮ，显示了２种因子在非小细胞肺癌的肿瘤组织及毗邻肿瘤
·２３１·
组织的正常肺组织中表达的差异。

许金红等［２７。

报道，ＭＫ在非小细胞肺癌组织中的阳性表达率为８２％，ＭＫ在非小细胞肺癌组织中的表达与肿瘤的大小、有无淋巴结转移及临床分期有关，并且在肺癌血管生成中发挥重要作用，诱导肺癌的发展和转移。

石秀换等［２扎报道，ＭＫ蛋白在非小细胞肺癌组织中表达，在癌旁组织不表达；非小细胞肺癌组织中ＭＫ表达与临床分期及有无淋巴转移有关；而与组织类型、分化程度、性别及年龄无关，并认为ＭＫ蛋白可作为肺癌新的标志，并可作为非小细胞肺癌转移的分析指标。

李鸿伟等［２９。

报道，在非小细胞肺癌癌旁及周围正常组织中，ＭＫ无表达；而在非小细胞肺癌细胞胞质中存在着ＭＫ的高表达，其表达阳性率为５９．１％。

ＭＫ表达与微血管密度增高、淋巴结转移显著相关，术后生存时间较ＭＫ阴性患者显著缩短。

认为ＭＫ蛋白在非小细胞肺癌中过表达，与肿瘤侵袭及血管生成有关，其表达水平可能与肿瘤的恶性程度相关，有可能作为非小细胞肺癌转移和预后分析的指标。

Ｉｋｅｍａｔｓｕ等口６。

报道。

在对１０种恶性肿瘤患者血清ＭＫ表达的研究中发现，在肺癌中ＭＫ表达是增加的。

８７％的患者ＭＫ水平超过０．５ｎｇ／ｍｌ，而对照组仅为（０．１５４±０．０７６）ｎｇ／ｍｌ，表观临界值为０．５ｎｇ／ｍｌ，并且肿瘤切除术后患者的血清ＭＫ含量明显下降。

此外，处在肺癌Ｉ期的患者中，ＭＫ水平已经升高。

因此，血清ＭＫ水平的检测可作为一种新肿瘤标志物，为肿瘤的早期诊断、评价疗效及检测是否复发等提供客观依据，具有良好的临床应用潜力。

ＭＫ在小细胞肺癌中的表达尚未见报道。

２．２ＭＫ在非小细胞肺癌中的可能作用机制
ＭＫ可能通过以下一些机制促进肺癌的发生、发展。

①促进肿瘤血管生成：在肺癌发生发展过程中，必须依赖血管不断提供所需的营养，ＭＫ通过促进微血管生长对癌细胞增生起着重要作用。

Ｍｕｒａｍａｋｉ等：３０３报道，ＭＫ在肺癌的早期阶段已经参与了其发病机制，可能作为一种肿瘤细胞自分泌的有丝分裂原，通过细胞表面的特异性受体发挥作用．激活由ＪＡＫ蛋白激酶组成的途径和信号转导通路，促进癌基因的表达，直接促有丝分裂和血管生成，激活血管内皮细胞的活性，从而促进肿瘤的发生和进展。

Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ等［３玎报道，肺癌中ＭＫ的蛋白表达与血管生成密切相关，原因可能是通过自分泌形式分泌的ＭＫ促进自身癌细胞的生长、发展，同时具有明显促肿瘤新生血管生成作用，从而使肿瘤细胞获得必要的营养，并带走大量的代谢产物。

许金红等心７］
万方数据
·２３２·垦匿堕堕苤查！！！！生；旦整ｉ！鲞蔓！塑！！！』垦竺堕！：壁！！！！！ｚ！！！！！∑！！：！！：堕！：！
联合检测肺癌组织中ＭＫ的表达和微血管密度，推
测ＭＫ在肺癌血管生成中发挥重要作用，可能诱导
肿瘤的发展和转移，并与肺癌的恶性进展密切相关。

②促进肿瘤的形成、生长：Ｓａｋｉｔａｎｉ等口幻发现经致癌
化合物２一羟丙基胺诱导的鼠肺癌组织中ＭＫ高表
达。

关于ＭＫ在人肺癌细胞中是否有抗凋亡及其
他作用机制有待进一步研究。

２．３ＭＫ与肺癌的基因治疗肿瘤生长依赖于新
生血管的形成，抗肿瘤血管形成治疗已成为控制肿
瘤生长、浸润及转移的一个重要途径。

肺癌的发生
发展过程的每个阶段都与血管生成有关，抑制ＭＫ
基因的表达有可能成为抑制肺癌新生血管生成的新
靶点。

Ｔａｋｅｉ等∞Ｌ研究表明，通过抑制ＭＫ表达可
望成为一种新的并且是安全的癌症治疗策略，可以
为指导临床早期诊断以及靶向治疗提供一种新的手
段。

此外，通过抑制ＭＫ基因的表达，促进肿瘤细
胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的生长，也可能成为一个新
的靶点，因此选择ＭＫ为目标的肺癌肿瘤基因的靶
向治疗将具有巨大的潜力。

３展望
目前，对于ＭＫ的研究正在逐步走向深入，认
识到其与肿瘤的发生、发展、转移、耐药等多个环节
有相关性，但具体机制有待进一步阐明。

ＭＫ作为
靶点在基因治疗方面有很高的潜在价值，在这方面，
肝癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤的相关研究已有文献报
道，但ＭＫ在肺癌中这方面的相关研究却极为鲜
见。

肺癌组织和血清中ＭＫ高表达，可作为一个有
效的肿瘤标志物。

检测ＭＫ的表达可用于指导肿
瘤的治疗和估计预后，为肺癌的早期诊断及预后的
判断提供帮助。

若将ＭＫ作为肿瘤诊断指标和治
疗靶点，还需进行大量的基础和临床研究。

相信伴
随着ＭＫ相关研究的不断进展，其在肿瘤尤其是肺
癌中的具体作用机制也将会进一步阐明。

在肿瘤尤
其是肺癌的防治中的价值也会得到更加充分的
体现。

［１］亡２］［３］
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ｔｈｅｒａｐｙ．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ。

２００５，１１４：４９０－４９７．
（收稿日期：２００９－０６－０５）
《呼吸疾病诊断流程与治疗策略》已出版
简讯．
科学出版社最新推出《今日临床丛书》之《呼吸疾病诊断流程与治疗策略》，《今日临床丛书》学术委员会由陈灏珠、陈洪铎、陈香美、樊代明、高润霖等院士和
众多教授组成。

全书共三篇，包括呼吸系统疾病、呼吸系统疾病常用诊疗技术和
典型病例。

每个疾病的内容主要包括概述、诊断思路、治疗措施、预后评价、最新
进展和展望五个部分。

本书突出实用性，能帮助医师解决临床上可能遇到的实际
问题，提出有关疾病诊断和治疗具体可行的方案。

本书主要采用通俗易懂的诊断
和治疗流程图的形式，使读者一目了然；能帮助中青年临床医师迅速走上成熟和
成功之路。

各地新华书店及医学专业店有售，定价９８．００元。

邮购电话：０１０—６４０３４６０１
Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｅｎｘｉａｏｐｉｎｇ＠ｍａｉｌ．ｓｃｉｅｎｃｅｐ．ｃｏｒｎ地址：１００７１７北京市东黄城根北街１６号科学出版社温晓萍（请在
汇款附言注明您购书的书名、册数、联系电话、是否要发票等）。

万方数据。