贝伐珠单抗联合紫杉醇和铂类化疗对晚期转移性宫颈癌的疗效及对T淋巴细胞亚群和肿瘤标志物的影响

doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.23.0313
贝伐珠单抗联合紫杉醇和铂类化疗对晚期转移性宫颈癌的疗效及对T 淋巴细胞亚群和肿瘤标志物的影响
王利君，赵虎，袁博，方莹，王武亮
Efficacy of Bevacizumab Combined with Paclitaxel and Platinum-Based Chemotherapy in Advanced Metastatic Cervical Cancer and Its Effect on T Lymphocyte Subsets and Tumor Markers
WANG Lijun, ZHAO Hu, YUAN Bo, FANG Ying, WANG Wuliang
Department of Gynecology, The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450014, China
CorrespondingAuthor:WANGWuliang,E-mail:*****************
Abstract: Objective To investigate the efficacy of bevacizumab combined with paclitaxel and platinum-based chemotherapy in advanced metastatic cervical cancer and its effect on T lymphocyte subsets and tumor markers. Methods Sixty patients with advanced metastatic cervical cancer (treated in our hospital) were randomly divided into control (30 cases) and treatment (30 cases) groups. All patients were given radiotherapy; the control group received paclitaxel and platinum-based chemotherapy, whereas the treatment group received the same with added bevacizumab. The pain conditions (visual analog score (VAS)) and quality of life (Karl Fischer quality of life (KPS)), clinical efficacy, T lymphocyte subset levels (CD3+, CD4+, and CD8+), tumor markers (carbohydrate antigen 125 (CA125), carcinoembryonic antigen (CEA), and squamous epithelial carcinoma-associated antigen (SCCA)) and adverse reactions were compared between the two groups. Results The V AS score, serum CA125, CEA, SCCA, and CD8+ level were significantly reduced in both groups after treatment (P <0.05), and it significantly decreased in the treatment group compared with the control group (P <0.05). KPS score, CD3+, and CD4+ levels significantly increased after treatment in the two groups (P <0.05), and compared with the control group, the treatment group significantly increased (P <0.05). Moreover, the total effective rate (66.67%) was significantly higher than that in the control group (40.00%) (P <0.05), and no significant difference existed in the incidence of adverse reactions between the two groups (P >0.05). Conclusion Bevacizumab combined with paclitaxel and platinum-based chemotherapy can effectively reduce the pain and improve the immune function and quality of life of patients with advanced metastatic cervical cancer. This chemotherapy is also safe and effective.Key words: Metastatic cervical cancer; Platinum; Paclitaxel; Bevacizumab; Chemotherapy
Funding: 2021 Henan Province Medical Science and Technology Tackling Program Project (No. SBGJ202103089)
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.
摘 要：目的 探究贝伐珠单抗联合紫杉醇和铂类化疗对晚期转移性宫颈癌的疗效及对T 淋巴细胞亚群和肿瘤标志物的影响。

方法 选取60例在本院接受治疗的晚期转移性宫颈癌患者，随机分为对照组（30例）及治疗组（30例）。

所有患者均给予放疗，其中对照组在放疗的基础上给予紫杉醇和铂类化疗，
收稿日期：2023-03-24；修回日期：2023-05-16
基金项目：2021年度河南省医学科技攻关计划省部共建青年项目（SBGJ202103089）
作者单位：450014 郑州，郑州大学第二附属医院妇科通信作者：王武亮（1962-），男，本科，主任医师，主要从事妇科肿瘤研究，E-mail: *****************，ORCID: 0000-0003-4765-4290
作者简介：王利君（1986-），女，硕士，副主任医师，主要从事妇科肿瘤研究，ORCID: 0000-0001- 5286-2807
·临床应用·
治疗组在对照组的基础上加用贝伐
珠单抗治疗。

比较2组疼痛情况（视觉模拟评分法（VAS ））及生存质量（卡氏生活质量评分（KPS ））、临床疗效、T 淋巴细胞亚群水平（CD3+、CD4+、CD8+）、肿瘤标志物（糖链抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA ）、鳞状上皮癌相关抗原（SCCA ））及不良反应发生情况。

结果 与治疗前比较，两组治疗后V AS评分、血清CA125、CEA、SCCA、CD8+水平均明显降低（P<0.05），且与对照组比较，治疗组降低更明显（P<0.05）；两组治疗后KPS 评分、CD3+、CD4+水平均明显升高（P<0.05），且与对照组比较，治疗组升高更明显（P<0.05）；治疗组总有效率（66.67%）明显高于对照组（40.00%）（P<0.05）；两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。

结论 贝伐珠单抗联合紫杉醇和铂类化疗治疗晚期转移性宫颈癌患者可有效减轻疼痛，提高免疫功能及生活质量，安全有效。

关键词：转移性宫颈癌；铂类；紫杉醇；
贝伐珠单抗；化疗
中图分类号：R737.33
开放科学(资源服务)标识码(OSID)：
0 引言
宫颈癌发病因素较多，高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染为主要因素，其他重要因素还有性生活紊乱、多产及多个性伴侣等[1-2]。

早期宫颈癌多无明显体征及症状，随着病情进展晚期可出现恶病质、贫血、尿急及尿频等症状[3-4]。

目前，放化疗为临床治疗宫颈癌的重要方法，其中单纯放疗可引发肿瘤转移及复发等情况，难以对肿瘤细胞扩散及转移进行阻断，影响治疗效果。

紫杉醇联合顺铂治疗晚期宫颈癌为临床常规化疗方案[5-6]，但是效果仍需提高。

贝伐珠单抗作为分子靶向药物能够抑制血管生长，目前已用于晚期宫颈癌患者[7-8]。

本研究将探究贝伐珠单抗联合紫杉醇和铂类治疗晚期转移性宫颈癌患者的疗效及对T淋巴细胞亚群和肿瘤标志物的影响。

1 资料与方法
1.1 临床资料
选取2020年3月—2022年12月在郑州大学第二附属医院接受治疗的60例晚期转移性宫颈癌患者，按照随机数字表法分为对照组30例及治疗组30例。

其中对照组年龄56.77±5.74岁；肿瘤直径（5.22±0.53）cm；体质量指数（22.14±2.23）kg/m2；病理分型：鳞癌25例、腺癌5例；肿瘤分期：Ⅲb期16例、Ⅳ期14例。

治疗组年龄57.10±5.77岁；肿瘤直径（5.26±0.55）cm；体质量指数（22.35±2.26）kg/m2；病理分型：鳞癌27例，腺癌3例；肿瘤分期：Ⅲb期18例，Ⅳ期12例。

两组基本资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准
纳入标准：（1）经影像学及病理学诊断符合《2016年NCCN宫颈癌临床实践指南》[9]相关诊断标准；（2）自愿签署知情同意书；（3）预计生存期超过3个月；（4）已发生肿瘤转移。

排除标准：（1）合并肝肾、心肺功能不全；（2）合并其他肿瘤；（2）对本研究所用化疗药物不耐受；（4）合并宫颈糜烂、宫颈炎等感染性疾病。

本研究经伦理委员会批准（批准文号：202002-097）。

1.3 方法
1.3.1 放疗 所有患者均给予放疗：模拟定位机定位，用西门子primus6 MV-X线进行中心放疗（全盆腔不规则前后二野等），后程铅挡直肠后给予腔内放疗，总剂量为70~86 Gy，每周2次。

放疗剂量根据患者阴道壁弹性及并发症情况调整，连续治疗4个疗程，1个疗程为28 d。

1.3.2 对照组治疗 对照组在放疗基础上再给予紫杉醇联合顺铂治疗，第1 d静脉滴注紫杉醇（国药准字H20066558；海南紫杉园制药有限公司）135 mg/m2，滴注前服用300 mg西咪替丁片（国药准字H35020384；福建广生堂药业股份有限公司），肌注苯海拉明（国药准字H23020195；哈药集团三金制药四厂有限公司）40 mg。

滴注前6、12 h服用地塞米松（国药准字H51020647；四川泰华堂制药有限公司）3.75 mg。

静脉滴注顺铂（国药准字H04080212；齐鲁制药有限公司）75 mg/m2，21 d为一个疗程，治疗4个疗程。

1.3.3 治疗组治疗 治疗组在对照组基础上于化疗前1d给予贝伐珠单抗（国药准字S2*******；Roche Diagnostics GmhH；4 ml）静脉滴注7.5 g/kg。

21 d为一个疗程，治疗4个疗程。

1.4 观察指标
（1）疼痛情况及生存质量：以视觉模拟评分法（VAS）及卡氏生活质量评分（KPS）评估患者治疗前后疼痛情况及生存质量，其中VAS 评分为0~10分，分值越高表示疼痛越严重。

KPS 评分为0~100分，分值越高表示患者生活质量越好。

（2）临床疗效：参考世卫组织实体瘤近期疗效评定标准评估患者治疗效果，分为4类：完全缓解（CR）：患者便血、盆腔疼痛、下肢水肿、尿急尿频及阴道出血等症状完全缓解，瘤体消失且无新瘤体出现（经肉眼观察），至少持续4周；部分缓解（PR）：治疗后患者症状有所缓解，肉眼观察瘤体至少缩小30%，至少持续4周；稳定（SD）：瘤体无明显变化，症状无明显改善；肿瘤进展（PD）：长出新瘤体或瘤体至少增大20%，临床症状无改善或加重。

总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。

（3）T
淋巴细胞亚
群水平：抽取患者空腹静脉血5 ml（分别于治疗前后），分离血清，以流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平。

（4）肿瘤标志物：抽取患者空腹静脉血5 ml（分别于治疗前后），分离血清，检测患者血清鳞状细胞癌抗原（SCCA）、癌胚抗原（CEA）、糖链抗原125（CA125）水平（以酶联免疫吸附法检测）。

（5）不良反应发生情况：记录并对比两组患者血小板下降、白细胞减少、口腔炎症、恶心呕吐等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法
使用SPSS20.0软件统计分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独
立样本t检验，计数资料以（（n）%）表示，使用χ2检验。

P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果
2.1疼痛情况及生存质量
与治疗前比较，两组治疗后VAS评分均明显降低（P<0.05），且与对照组比较，治疗组降低更明显（P<0.05）；两组治疗后KPS评分均明显升高（P<0.05），且治疗组升高更明显（P<0.05），见表1。

2.2临床疗效
与对照组总有效率（40.00%）比较，治疗组（66.67%）明显升高（P<0.05），见表2。

2.3 T淋巴细胞亚群水平
与治疗前比较，两组治疗后CD3+、CD4+水平明显升高（P<0.05），且治疗组明显高于对照组（P<0.05）；两组CD8+水平明显降低（P<0.05），且治疗组明显低于对照组（P<0.05），见表3。

2.4肿瘤标志物
与治疗前比较，两组治疗后血清CA125、CEA、SCCA水平均明显降低（P<0.05），且与对照组比较，治疗组明显降低（P<0.05），见表4。

2.5不良反应发生情况
两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

3 讨论
宫颈癌作为女性恶性肿瘤，其发病率仅次于乳腺癌，早期多以手术治疗为主，而晚期患者无法通过手术方式取得满意治疗效果，需以放化疗为主[10]。

对患者单纯给予放疗难以控制肿瘤细胞转移及扩散，仍易转移及复发等。

近年来，多种化疗药物联合使用对治疗宫颈癌效果较好。

作为抗癌药物，紫杉醇为目前促进微管聚合解离及阻滞的唯一药物[11]。

研究显示，紫杉醇进入肿瘤细胞后，能够使细胞内微管积累速度增加，引发功能障碍（肿瘤细胞），进而阻断癌细胞正常分裂，发挥治疗作用[12-13]。

顺铂作为抗癌药物具有细胞周期非特异性的特点，能够抑制多种肿瘤细胞
表1 治疗组和对照组疼痛情况及生存质量(x±s, 分) Table 1 Pain and quality of life of treatment and control
(x±
V AS: visual analog; KPS: Karnofsky performance score.表
2 治疗组和对照组临床疗效 ((n)%)
Table 2 Clinical outcomes of treatment and control groups PD: progressive disease; -: not counted.
表3 T淋巴细胞亚群水平(x±s, %)
(x±
生长，已在宫颈癌患者中广泛应用，与紫杉醇联合使用为临床常用方案
[14-15]。

贝伐珠单抗作为人源
化单克隆抗体，可选择性结合血管内皮生长因子（VEGF ）并将其生物活性阻断，抑制VEGF 与受体结合（KDR 、Flt-1等），从而抑制肿瘤血管形成，使肿瘤生长得以阻断
[16-17]。

本研究以贝伐珠单抗联合紫杉醇及顺铂治疗晚期转移性宫颈癌患者，结果显示，与治疗前比较，两组治疗后V AS 评分均明显降低，且与对照组比较，治疗组明显降低；两组治疗后KPS 评分均明显升高，且治疗组明显高于对照组；与对照组总有效率（40.00%）比较，治疗组（66.67%）明显升高。

提示，贝伐珠单抗联合紫杉醇及顺铂治疗晚期转移性宫颈癌可有效提高患者生活质量、减轻疼痛、疗效较好。

贝伐珠单抗联合紫杉醇及顺铂能够使血管通透性增加，增强药物敏感度，进而提高整体疗效及生活质量。

T 淋巴细胞亚群在抗肿瘤免疫中作用显著，能够抵御肿瘤细胞入侵。

其中CD8+为T 细胞的表面标志分子，CD3+能够反映T 细胞整体功能及数目，CD4+为辅助性T 细胞的表面标志分子，其水平变化可反映机体免疫受抑制的状态
[18-19]。

肿瘤
标志物主要由肿瘤细胞分泌，能够评估患者病情及预后。

其中CEA 与宫颈癌预后及临床分期关系密切；CA125敏感度较高且具有抗原性，为临床首选的肿瘤标志物；SCCA 主要存在于细胞质中
（鳞状细胞），可作为病情评估的指标[20]。

本研究结果显示，与治疗前比较，两组治疗后CD3+、CD4+水平明显升高，且与对照组比较，治疗组明显升高；两组治疗后血清CA125、CEA 、SCCA 、CD8+水平均明显降低，且与对照组比较，治疗组明显降低。

提示，贝伐珠单抗联合紫杉醇和顺铂可有效提高机体免疫功能，改善病情。

贝伐珠单抗联合紫杉醇及顺铂能够增强肿瘤抗免疫作用，减少肿瘤引起的免疫抑制，进而避免T 淋巴细胞亚群受到损伤，耐受性较强。

本研究还发现，两组不良反应发生率比较无明显差异，说明贝伐珠单抗联合紫杉醇及顺铂在延缓疾病进展、改善临床症状的同时所引起的不良反应较轻，较为安全。

综上所述，贝伐珠单抗联合紫杉醇和顺铂化疗治疗晚期转移性宫颈癌患者可有效减轻疼痛，提高免疫功能及生活质量，安全有效。

但是本研究为单中心研究，可能影响结果偏倚，还需在以后研究中进一步证实。

利益冲突声明：
所有作者均声明不存在利益冲突。

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(x ±
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[编辑：安凤；校对：尤婷婷]作者贡献：
王利君：收集病历资料，整理及分析数据，撰写论文
赵虎、袁博：收集并分析临床资料数据
方 莹：收集病历资料，整理及分析数据
王武亮：论文指导及修改。