细菌感染性疾病的药物治疗讲课文档
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
细菌感染性疾病的药物治疗
第一页，共102页。
抗菌药物的临床合理应用
有效、安全、经济、耐药性不易形成。
第二页，共102页。
合理应用抗菌药物的三个要素 （一）对临床微生物学的了解
（二）对抗菌药物的了解 （三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解
第三页，共102页。
机体
抗菌药
耐药性 抗菌作用
细菌
机体、抗菌药与病原体间的相互作用
④较易引起二重感染。
第三十八页，共102页。
碳青霉烯类药物比较
肾脱氢肽酶 联合用药
亚胺培南
不稳定 加抑酶剂西司他丁
抗G+菌 抗肠杆菌科 抗铜绿假单胞 菌 抗厌氧菌 肾毒、神经毒
酶诱导
++ +++ ++～+++
+++ ++ 强
美洛培南
帕尼培南
稳定 无须用
+～++ ++++ +++
稳定 为减轻肾小管毒性配合使用 倍他米隆（betamipron）
+
头孢咪唑
第四代 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定
++
+
耐青霉素酶
++ 耐青霉素酶+ 头孢菌素酶
（除外孟多、 +++ 替安、哌酮）
++++
AMPc酶+部分 ESBLs
第三十五页，共102页。
各代头孢菌素作用比较
1、对革兰氏阳性菌:第一代﹥第二代﹥第三代﹤第四代 2、对革兰氏阴性菌：第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代 3、厌氧菌：第四代﹥第三代﹥第二代
➢ 用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致 泌尿道感染等
第三十三页，共102页。
2．头孢菌素类
头孢菌素类（Cephalisporins）与青霉素类相比， 具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与 青霉素约有10%的交叉过敏反应）等特点，在临床 得到了广泛的应用。随着年代发展，至目前开发的 头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗 菌活性均有差异 。
第二十五页，共102页。
第二十六页，共102页。
1．青霉素类
天然青霉素—青霉素的特点：
①窄谱：
②不耐酸、不耐β-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌和表皮 葡萄球菌对其普遍耐药；
③变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试；
④ 青霉素可肌注或静脉给药
第二十七页，共102页。
耐酸青霉素类 青霉素V（苯氧甲青霉素）
第四页，共102页。
细菌
DNA
鞭毛
细胞膜
细胞质 荚膜 细胞壁
细胞壁
细 基本结构 细胞膜 细菌没有成形
菌
细胞质 的细胞核
的
DNA
结 构 特殊结构
荚膜：保护细菌 鞭毛：使细菌能在液体中运动
第五页，共102页。
细菌的分类
需氧G+c 金葡、表葡、其他凝固酶 阴性葡球、溶链、草绿链 肺炎链球菌、肠球菌属
需氧G+b 白喉杆菌 其他棒状杆菌 李斯德菌 需氧g--c
第十六页，共102页。
超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs
➢ 由质粒介导的-内酰胺酶
➢ 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代 头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南
➢ 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制
➢ 产ESBLs细菌是院内感染的主要 致病菌之一
➢ 主要用于耐青霉素G的金葡菌所致严重感染。
第二十九页，共102页。
耐酶青霉素类药物间比较
苯唑
(Oxacillin, P12)
氯唑
(Cloxacillin)
抗菌活性
1
1:1.5
氟氯
(Flucloxacilli n)
1:1.8
双氯唑
(Dicloxacillin)
1:2
半衰期(hr)
1
1.5
1.8
2
蛋白结合率(%)
特点：
广谱，对铜绿假单胞菌有效 不耐酸，不能口服。 不耐酶 用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆
菌属感染，与庆大霉素配伍，有协同作用，但不能混合静脉注射
第三十二页，共102页。
抗G-杆菌的青霉素类
匹美西林，美西林，替莫西林 特点：
➢ 对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G+菌作 用弱。
g-b 脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、 梭杆菌
其他
支原体、衣原体、立克次体、卡氏肺孢菌、 结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌(鸟、龟分 枝杆菌)
第七页，共102页。
细菌耐药性
第八页，共102页。
细菌的耐药性是细菌进化选择的结果.抗菌药 物与细菌耐药是自然界中长期存在的生物现象。 研究表明细菌、细菌产生抗菌药物以及细菌耐 药的历史甚至早于人类的出现。抗生素的滥用 加剧了细菌耐药性的产生。
第三十四页，共102页。
头孢菌素的分代及其抗菌活性比较
分代
临床常用品种
抗菌活性 G+菌 G—菌
对β-内酰胺酶 的稳定性
第一代
头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、 头孢拉定、头孢硫脒
+++
第二代
头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、 头孢尼西、头孢雷特
++
头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、
第三代
头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、 头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺mg/l)
16.7
18
组织浓度较高者
体液(除外腹水、 痰、胎盘)
胸水、骨、关 节、胎盘、乳
汁
18
均衡
23
骨、关节、胎 盘
第三十页，共102页。
广谱青霉素类 --------广谱氨基青霉素
氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）
阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素） 特点
第九页，共102页。
分为：
1.固有耐药性 2.获得耐药性
是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失， 致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。
第十页，共102页。
近年来，细菌耐药趋势日趋严峻，成为医 学界倍受关注的问题。由于耐药菌对许多现 有药物产生了耐药性而变得越来越难以治疗。 常导致手术治疗失败、并发症增多、感染复 发、住院时间延长等。
常用的抗菌药物
抗 生素 ß内酰胺类
抗 菌 药 物
大环内酯类 氨基糖苷类 四环素类 林克霉素类 糖肽类
青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环菌素类 ß内酰胺酶抑制剂
合成抗菌药
氟喹诺酮类
磺胺类
第二十四页，共102页。
一、β内酰胺类抗生素
β内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有β内酰 胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性 强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目前在临 床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不 少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。
克拉维酸（clavulanic acid）、 舒巴坦（sulbactam）和 他（三）唑巴坦（tazobactam）。
第二十二页，共102页。
90年代后面临的耐药菌
PRSP MRSA（E）
VRE VRSA ESBLs
(超广谱-内酰胺酶)
AmpC 酶
(高产头孢菌素酶) 金属酶
耐青霉素肺炎链球菌
耐甲氧西林葡萄球菌
耐万古霉素肠球菌
耐万古霉素金葡菌
多重耐药G-杆菌
第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌
第二十三页，共102页。
卡他莫拉菌、淋球菌 脑膜炎奈瑟球菌
需氧g--b 肠杆菌科
大肠埃希菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 沙门、志贺 阴沟、产气 聚团肠杆菌 枸橼酸菌属 沙雷菌属
非发酵菌
不动杆菌属 假单胞菌属 嗜麦芽窄食 单胞菌 黄杆菌属 嗜血杆菌属 军团菌属
第六页，共102页。
厌氧菌g+c 消化球菌、消化链球菌
g+b 破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌、难 辨梭菌等(有芽胞) 双歧杆菌、丙酸杆菌、真杆菌等(无芽胞)
4、铜绿假单胞菌：第四代﹥第三代
5、对β-内酰胺酶的稳定性： 第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代
6、肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代﹥第四代
第三十六页，共102页。
3、碳青霉烯类
亚胺培南（Imipenem） 美洛培南（Meropenem） 帕尼培南（Panipenem）
广谱、强效、耐酶、抑酶。包括产ESBLs和AmpC酶菌株 有抗菌作用。
病死率 0.4
0.2
第十七页，共102页。
0
非ESBL
ESBL
产ESBLs菌大问题
中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻
2008 56.2% , 43.6%
导致问题的原因是大量使用对β-内酰胺酶不稳定的头孢类
第十八页，共102页。
AmpC 酶 特点
➢ 往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，
第四十一页，共102页。
6、单环菌素类（单环β-内酰胺类）
氨曲南（Aztreonan, Azactam）
对肠杆菌科和铜绿假单胞菌有很强的抗菌活性；
对多种β-内酰胺酶稳定；
由于化学结构不同与其他β-内酰胺类抗生素无交叉过敏 反应。
第四十二页，共102页。
β-内酰胺酶抑制剂与
含酶抑制剂的复合抗生素 β-内酰胺酶抑制剂：
抗生素靶位 点改变
孔蛋白改变，细胞 壁/膜通透性改变
灭活酶产生
第十四页，共102页。
-内酰胺酶：最主要的灭活酶 目前已发现300多种 新的种类不断出现 对-内酰胺抗生素造成威胁
第十五页，共102页。
临床关注的主要-内酰胺酶
Ø超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) Ø高产头孢菌素酶 (AmpC酶) Ø碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶)
产 ESBL 与 AmpC 的差别
ESBL
AmpC
耐药谱
多重 多重
对三代头孢 多耐药
耐药
头孢吡肟 多敏感 敏感
哌酮/舒巴坦
大多敏感
耐药
头霉菌素 敏感 耐药 碳青霉烯类 敏感 敏感
第二十一页，共102页。
碳青霉烯类酶 (金属-内酰胺酶)
能够水解碳青霉烯类的酶类，主要见于拟杆菌、假单胞 菌属、黄杆菌、军团菌等，产金属酶细菌对青霉素类、头 孢菌素类、碳青霉烯类、常见的-内酰胺酶抑制剂广泛耐 药，是目前抗菌化疗中尚未突破的难点。
ESBLs菌株感染的选用药。
第四十页，共102页。
5、氧头孢烯类
拉氧头孢（latamoxef）
氟氧头孢（flomoxef）
抗菌谱:三代头孢＋抗厌氧菌
对β-内酰胺酶稳定； 血药浓度高而持久，可透入脑脊液。 可引起凝血酶原缺少和出血，严重者可造成患者死亡，经控
制剂量和加用vitk后，此反应可减少。
++～+++ +++ ++
+++
+++
+
+
弱
第三十九页，共102页。
4、头霉素类
有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）和头
孢替坦（cefotetan）等。
抗菌谱:二代头孢＋抗厌氧菌
对多数β-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC
酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产
l 耐酸，口服吸收好； l 抗菌谱与青霉素G相同，抗菌活性不如青霉素；
l 不耐酶，易被青霉素酶水解；
l 不宜用于严重感染，用于G+菌轻度感染或预防。
第二十八页，共102页。
耐酶青霉素类
苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林等
➢ 耐酶，对耐药金葡菌有效
➢ 耐酸（除甲氧西林外），可口服，胃肠吸收好 ➢ 抗菌谱与青霉素G相似，抗菌活性低。
第十九页，共102页。
产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重
死亡率%
32%
P=0.03
15%
非耐药菌 产AmpC酶耐药菌 产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍
Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590
第二十页，共102页。
第十一页，共102页。
耐药性（抗药性）产生机制： 1.产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶） 2.抗菌药物靶位结构改变 3.改变胞浆膜通透性 4.影响主动流出系统 流出系统由转运子、外膜蛋白和附加蛋白，三
者缺一不可，又称三联外排系统。
第十二页，共102页。
细菌耐药机制示意图
第十三页，共102页。
细菌耐药的主要机制
并有可能选择出持续高产AmpC 酶的突变株
➢ 能水解青霉素、一、二、三代头孢菌素及头霉素类。碳青霉烯
对AmpC酶高度稳定，但是潜在的AmpC酶诱导剂，故没 有选择去阻遏突变株的作用 ➢ 所有β-内酰胺酶抑制剂均不能抑制AmpC酶，相反，克拉 维酸是强诱导剂 ➢ 目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌 等高产AmpC酶
1.广谱，对G+和G-菌均有杀菌作用;但对铜绿
假单胞菌无效。
2.耐酸，可口服
3.不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效
第三十一页，共102页。
广谱青霉素类
--------广谱羧基和酰脲类青霉素
羧苄西林(carbenicillin)，哌拉西林(piperacillin) 阿洛西林(azlocillin)、芙布西林(furbenicillin)
对产金属酶的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和 黄杆菌无效
适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。
第三十七页，共102页。
碳青霉烯类缺点
①亚胺培南可被肾去氢肽酶-Ⅰ所水解灭活，故应与等 量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南 可单独应用于临床。
②中枢毒性反应 可发生头痛、惊厥等。
③有一定的肾毒性
第一页，共102页。
抗菌药物的临床合理应用
有效、安全、经济、耐药性不易形成。
第二页，共102页。
合理应用抗菌药物的三个要素 （一）对临床微生物学的了解
（二）对抗菌药物的了解 （三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解
第三页，共102页。
机体
抗菌药
耐药性 抗菌作用
细菌
机体、抗菌药与病原体间的相互作用
④较易引起二重感染。
第三十八页，共102页。
碳青霉烯类药物比较
肾脱氢肽酶 联合用药
亚胺培南
不稳定 加抑酶剂西司他丁
抗G+菌 抗肠杆菌科 抗铜绿假单胞 菌 抗厌氧菌 肾毒、神经毒
酶诱导
++ +++ ++～+++
+++ ++ 强
美洛培南
帕尼培南
稳定 无须用
+～++ ++++ +++
稳定 为减轻肾小管毒性配合使用 倍他米隆（betamipron）
+
头孢咪唑
第四代 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定
++
+
耐青霉素酶
++ 耐青霉素酶+ 头孢菌素酶
（除外孟多、 +++ 替安、哌酮）
++++
AMPc酶+部分 ESBLs
第三十五页，共102页。
各代头孢菌素作用比较
1、对革兰氏阳性菌:第一代﹥第二代﹥第三代﹤第四代 2、对革兰氏阴性菌：第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代 3、厌氧菌：第四代﹥第三代﹥第二代
➢ 用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致 泌尿道感染等
第三十三页，共102页。
2．头孢菌素类
头孢菌素类（Cephalisporins）与青霉素类相比， 具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与 青霉素约有10%的交叉过敏反应）等特点，在临床 得到了广泛的应用。随着年代发展，至目前开发的 头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗 菌活性均有差异 。
第二十五页，共102页。
第二十六页，共102页。
1．青霉素类
天然青霉素—青霉素的特点：
①窄谱：
②不耐酸、不耐β-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌和表皮 葡萄球菌对其普遍耐药；
③变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试；
④ 青霉素可肌注或静脉给药
第二十七页，共102页。
耐酸青霉素类 青霉素V（苯氧甲青霉素）
第四页，共102页。
细菌
DNA
鞭毛
细胞膜
细胞质 荚膜 细胞壁
细胞壁
细 基本结构 细胞膜 细菌没有成形
菌
细胞质 的细胞核
的
DNA
结 构 特殊结构
荚膜：保护细菌 鞭毛：使细菌能在液体中运动
第五页，共102页。
细菌的分类
需氧G+c 金葡、表葡、其他凝固酶 阴性葡球、溶链、草绿链 肺炎链球菌、肠球菌属
需氧G+b 白喉杆菌 其他棒状杆菌 李斯德菌 需氧g--c
第十六页，共102页。
超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs
➢ 由质粒介导的-内酰胺酶
➢ 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代 头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南
➢ 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制
➢ 产ESBLs细菌是院内感染的主要 致病菌之一
➢ 主要用于耐青霉素G的金葡菌所致严重感染。
第二十九页，共102页。
耐酶青霉素类药物间比较
苯唑
(Oxacillin, P12)
氯唑
(Cloxacillin)
抗菌活性
1
1:1.5
氟氯
(Flucloxacilli n)
1:1.8
双氯唑
(Dicloxacillin)
1:2
半衰期(hr)
1
1.5
1.8
2
蛋白结合率(%)
特点：
广谱，对铜绿假单胞菌有效 不耐酸，不能口服。 不耐酶 用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆
菌属感染，与庆大霉素配伍，有协同作用，但不能混合静脉注射
第三十二页，共102页。
抗G-杆菌的青霉素类
匹美西林，美西林，替莫西林 特点：
➢ 对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G+菌作 用弱。
g-b 脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、 梭杆菌
其他
支原体、衣原体、立克次体、卡氏肺孢菌、 结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌(鸟、龟分 枝杆菌)
第七页，共102页。
细菌耐药性
第八页，共102页。
细菌的耐药性是细菌进化选择的结果.抗菌药 物与细菌耐药是自然界中长期存在的生物现象。 研究表明细菌、细菌产生抗菌药物以及细菌耐 药的历史甚至早于人类的出现。抗生素的滥用 加剧了细菌耐药性的产生。
第三十四页，共102页。
头孢菌素的分代及其抗菌活性比较
分代
临床常用品种
抗菌活性 G+菌 G—菌
对β-内酰胺酶 的稳定性
第一代
头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、 头孢拉定、头孢硫脒
+++
第二代
头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、 头孢尼西、头孢雷特
++
头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、
第三代
头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、 头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺mg/l)
16.7
18
组织浓度较高者
体液(除外腹水、 痰、胎盘)
胸水、骨、关 节、胎盘、乳
汁
18
均衡
23
骨、关节、胎 盘
第三十页，共102页。
广谱青霉素类 --------广谱氨基青霉素
氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）
阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素） 特点
第九页，共102页。
分为：
1.固有耐药性 2.获得耐药性
是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失， 致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。
第十页，共102页。
近年来，细菌耐药趋势日趋严峻，成为医 学界倍受关注的问题。由于耐药菌对许多现 有药物产生了耐药性而变得越来越难以治疗。 常导致手术治疗失败、并发症增多、感染复 发、住院时间延长等。
常用的抗菌药物
抗 生素 ß内酰胺类
抗 菌 药 物
大环内酯类 氨基糖苷类 四环素类 林克霉素类 糖肽类
青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环菌素类 ß内酰胺酶抑制剂
合成抗菌药
氟喹诺酮类
磺胺类
第二十四页，共102页。
一、β内酰胺类抗生素
β内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有β内酰 胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性 强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目前在临 床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不 少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。
克拉维酸（clavulanic acid）、 舒巴坦（sulbactam）和 他（三）唑巴坦（tazobactam）。
第二十二页，共102页。
90年代后面临的耐药菌
PRSP MRSA（E）
VRE VRSA ESBLs
(超广谱-内酰胺酶)
AmpC 酶
(高产头孢菌素酶) 金属酶
耐青霉素肺炎链球菌
耐甲氧西林葡萄球菌
耐万古霉素肠球菌
耐万古霉素金葡菌
多重耐药G-杆菌
第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌
第二十三页，共102页。
卡他莫拉菌、淋球菌 脑膜炎奈瑟球菌
需氧g--b 肠杆菌科
大肠埃希菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 沙门、志贺 阴沟、产气 聚团肠杆菌 枸橼酸菌属 沙雷菌属
非发酵菌
不动杆菌属 假单胞菌属 嗜麦芽窄食 单胞菌 黄杆菌属 嗜血杆菌属 军团菌属
第六页，共102页。
厌氧菌g+c 消化球菌、消化链球菌
g+b 破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌、难 辨梭菌等(有芽胞) 双歧杆菌、丙酸杆菌、真杆菌等(无芽胞)
4、铜绿假单胞菌：第四代﹥第三代
5、对β-内酰胺酶的稳定性： 第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代
6、肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代﹥第四代
第三十六页，共102页。
3、碳青霉烯类
亚胺培南（Imipenem） 美洛培南（Meropenem） 帕尼培南（Panipenem）
广谱、强效、耐酶、抑酶。包括产ESBLs和AmpC酶菌株 有抗菌作用。
病死率 0.4
0.2
第十七页，共102页。
0
非ESBL
ESBL
产ESBLs菌大问题
中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻
2008 56.2% , 43.6%
导致问题的原因是大量使用对β-内酰胺酶不稳定的头孢类
第十八页，共102页。
AmpC 酶 特点
➢ 往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，
第四十一页，共102页。
6、单环菌素类（单环β-内酰胺类）
氨曲南（Aztreonan, Azactam）
对肠杆菌科和铜绿假单胞菌有很强的抗菌活性；
对多种β-内酰胺酶稳定；
由于化学结构不同与其他β-内酰胺类抗生素无交叉过敏 反应。
第四十二页，共102页。
β-内酰胺酶抑制剂与
含酶抑制剂的复合抗生素 β-内酰胺酶抑制剂：
抗生素靶位 点改变
孔蛋白改变，细胞 壁/膜通透性改变
灭活酶产生
第十四页，共102页。
-内酰胺酶：最主要的灭活酶 目前已发现300多种 新的种类不断出现 对-内酰胺抗生素造成威胁
第十五页，共102页。
临床关注的主要-内酰胺酶
Ø超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) Ø高产头孢菌素酶 (AmpC酶) Ø碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶)
产 ESBL 与 AmpC 的差别
ESBL
AmpC
耐药谱
多重 多重
对三代头孢 多耐药
耐药
头孢吡肟 多敏感 敏感
哌酮/舒巴坦
大多敏感
耐药
头霉菌素 敏感 耐药 碳青霉烯类 敏感 敏感
第二十一页，共102页。
碳青霉烯类酶 (金属-内酰胺酶)
能够水解碳青霉烯类的酶类，主要见于拟杆菌、假单胞 菌属、黄杆菌、军团菌等，产金属酶细菌对青霉素类、头 孢菌素类、碳青霉烯类、常见的-内酰胺酶抑制剂广泛耐 药，是目前抗菌化疗中尚未突破的难点。
ESBLs菌株感染的选用药。
第四十页，共102页。
5、氧头孢烯类
拉氧头孢（latamoxef）
氟氧头孢（flomoxef）
抗菌谱:三代头孢＋抗厌氧菌
对β-内酰胺酶稳定； 血药浓度高而持久，可透入脑脊液。 可引起凝血酶原缺少和出血，严重者可造成患者死亡，经控
制剂量和加用vitk后，此反应可减少。
++～+++ +++ ++
+++
+++
+
+
弱
第三十九页，共102页。
4、头霉素类
有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）和头
孢替坦（cefotetan）等。
抗菌谱:二代头孢＋抗厌氧菌
对多数β-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC
酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产
l 耐酸，口服吸收好； l 抗菌谱与青霉素G相同，抗菌活性不如青霉素；
l 不耐酶，易被青霉素酶水解；
l 不宜用于严重感染，用于G+菌轻度感染或预防。
第二十八页，共102页。
耐酶青霉素类
苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林等
➢ 耐酶，对耐药金葡菌有效
➢ 耐酸（除甲氧西林外），可口服，胃肠吸收好 ➢ 抗菌谱与青霉素G相似，抗菌活性低。
第十九页，共102页。
产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重
死亡率%
32%
P=0.03
15%
非耐药菌 产AmpC酶耐药菌 产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍
Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590
第二十页，共102页。
第十一页，共102页。
耐药性（抗药性）产生机制： 1.产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶） 2.抗菌药物靶位结构改变 3.改变胞浆膜通透性 4.影响主动流出系统 流出系统由转运子、外膜蛋白和附加蛋白，三
者缺一不可，又称三联外排系统。
第十二页，共102页。
细菌耐药机制示意图
第十三页，共102页。
细菌耐药的主要机制
并有可能选择出持续高产AmpC 酶的突变株
➢ 能水解青霉素、一、二、三代头孢菌素及头霉素类。碳青霉烯
对AmpC酶高度稳定，但是潜在的AmpC酶诱导剂，故没 有选择去阻遏突变株的作用 ➢ 所有β-内酰胺酶抑制剂均不能抑制AmpC酶，相反，克拉 维酸是强诱导剂 ➢ 目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌 等高产AmpC酶
1.广谱，对G+和G-菌均有杀菌作用;但对铜绿
假单胞菌无效。
2.耐酸，可口服
3.不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效
第三十一页，共102页。
广谱青霉素类
--------广谱羧基和酰脲类青霉素
羧苄西林(carbenicillin)，哌拉西林(piperacillin) 阿洛西林(azlocillin)、芙布西林(furbenicillin)
对产金属酶的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和 黄杆菌无效
适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。
第三十七页，共102页。
碳青霉烯类缺点
①亚胺培南可被肾去氢肽酶-Ⅰ所水解灭活，故应与等 量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南 可单独应用于临床。
②中枢毒性反应 可发生头痛、惊厥等。
③有一定的肾毒性