苯妥英钠缓释混悬剂及其制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711275308.7
(22)申请日 2017.12.06
(71)申请人 江苏大学
地址 212013 江苏省镇江市京口区学府路
301号
(72)发明人 刘宏飞　朱飞琴　阮秀清　许颖　
屈阳　辛渊蓉　刘玉杰　
(51)Int.Cl.
A61K 9/10(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61K 31/4166(2006.01)
A61P 25/08(2006.01)
(54)发明名称苯妥英钠缓释混悬剂及其制备方法(57)摘要本发明公开了苯妥英钠缓释混悬剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

该制剂含有苯妥英钠和药学上可接受的聚合物。

按重量百分比该制剂含苯妥英钠10-50份，辅料为20-60份。

起缓释作用的辅料为阴离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。

与普通片剂相比，本发明缓释制剂服药后体内血药浓度波动幅度明显降低，可以有效的避免其毒副作用的产生，另外，本发明缓释制剂与美国药典对于美国上市产品苯妥英钠缓释胶囊的溶出度要求相符合；可提高疗效，降低毒副作用，且服用、携带方便，并减少服用次数。

本发明控释制剂将在临床上作为抗癫痫药使
用。

权利要求书2页 说明书6页 附图1页CN 108186563 A 2018.06.22
C N 108186563
A
1.苯妥英钠缓释混悬制剂，其特征在于按重量比该制剂含有如下成分：
2.根据权利要求1所述的苯妥英钠缓释混悬制剂，其特征在于缓释材料为阴离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂(Eudragit RL100，尤特奇RL100)，丙烯酸树脂(Eudragit RS100，尤特奇RS100)，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的苯妥英钠缓释混悬制剂，其特征在于增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇400等中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的苯妥英钠缓释混悬制剂，其特征在于助悬剂为聚维酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)、黄原胶、卡波姆、胶体微晶纤维素RC591等中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的苯妥英钠缓释混悬制剂，其特征在于浸渍剂为甲基纤维素、甘油、聚乙二醇4000等中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的苯妥英钠缓释混悬制剂，其特征在于润湿剂为丙二醇、乙醇、甘油中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的苯妥英钠缓释混悬制剂，其特征在于矫味剂为甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸。

8.根据权利要求1所述的苯妥英钠缓释混悬制剂，其特征在于防腐剂为对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸钠。

9.权利要求1-8所述的苯妥英钠缓释混悬制剂的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
1)制备载有苯妥英钠的载药树脂：在400ml浓度为1mg/ml的苯妥英钠溶液中加入500mg 粒径在120～200目筛范围内的阴离子交换树脂，25℃±0.5℃温度条件下磁力搅拌1h；
2)浸渍苯妥英钠载药树脂；在浸渍液中加入一定量苯妥英钠树脂，在40℃温度下搅拌1h，抽滤烘干；
3)制备载药树脂微囊；采用乳化溶剂挥干法对苯妥英钠树脂进行包衣，选择合适的包
衣材料，在35℃条件下包衣4.5h；
4)利用上述载药树脂微囊制备混悬剂：称取处方量的药物树脂微囊放入到乳钵中，加入丙二醇研磨成细糊状；另外，称取处方量的助悬剂和填充剂分别加入到水中，搅拌一段时间后缓慢加入到乳钵中，混匀后转移至烧杯中，最后，加入水和处方量的防腐剂及矫味剂搅拌混匀即可。

苯妥英钠缓释混悬剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及抗癫痫药物苯妥英钠缓释混悬剂以及其制备方法，属于药物 制剂技术领域。

背景技术
[0002]苯妥英钠(Phenytoinum Natricum，PN)属于广谱抗癫痫药，它能够有 效的阻止脑部神经元的异常放电及其向周围组织的扩散，起到癫痫治疗作用。

在治疗癫痫发作中，作用强，疗效高，且副作用小，临床应用广泛，为癫痫 大发作首选药物。

口服用药主要通过小肠吸收，吸收率个体差异大，有效血 药浓度为10～20mg/L，当血药浓度超过20mg/L时易产生毒性反应；超过40 mg/L时会出现严重的毒性作用。

因此，临床应用时，宜个体化给药。

患者用 药时，需逐渐增加口服药物的剂量，待血药浓度达到稳态后再使用维持剂量； 当癫痫发作频繁时还应根据病情调整服药剂量。

因治疗窗较窄，易产生毒副 反应，必要时，还需对血药浓度进行监测。

目前国内现有的苯妥英钠上市产 品为普通片和注射剂，通过查询美国药典，在美国上市的剂型还有苯妥英钠 缓释胶囊。

[0003]口服缓控释制剂系指能在体内延长药物作用，减少服药次数的一类新型 药物制剂，具有减少毒副作用，改善病人的耐受性和提供持久稳定的血药浓 度等优点。

但适宜幼儿及老人等特殊患者的剂型和制剂非常有限。

由于这类 病人与成年人在生理功能上的差异，除了给药剂量的区别外，对剂型的要求 及服药的顺应性也有不同的要求，口服控释片剂或胶囊剂等固体制剂常因为 口感不适或吞咽困难以及不易分剂量等问题，而导致此类患者的服用不便， 影响正常治疗方案的完成和药效的发挥，一些膜控式片或缓释片在裂碎后服 用，甚至发生严重副作用。

而相比之下，缓释混悬剂剂具有吸收快、可分剂 量服用、易被老人和儿童所接受的特点。

因此研究开发口感好且能延长药效 的缓释混悬剂受到药剂学家和临床医生的高度重视。

但现有技术尚未出现苯 妥英钠缓释混悬制剂。

申请人相信这至少部分是因为苯妥英钠的某些物理性 质对于制备为常规的缓释混悬剂而言是不利的，因此制备苯妥英钠缓释混悬 制剂对于本领域技术人员而言在技术上具有较大的困难。

[0004]本发明的发明人通过创造性地同时采用离子交换和乳化溶剂挥干法两种 技术来控制药物释放，出人意料地得到了可缓释的苯妥英钠缓释混悬剂，从 而使得苯妥英钠体内血药浓度更平稳，药效更持久。

[0005]苯妥英钠在临床上应用较为广泛，但普通制剂需日服三次，血药浓度波 动较大，且患者顺应性较差，容易出现错服、漏服现象。

目前国内尚无缓释 剂型上市，且需要根据病情及时调整服药的剂量，适宜制备成缓释制剂。

缓 释混悬剂与普通固体制剂比较能够降低血药浓度波动，延长药物作用时间， 降低其毒副作用。

且制备过程不受辅料种类和用量的影响。

通过离子交换技 术和微囊化技术的结合，改善药物的安全性、有效性和用药的便易性，提高 患者的顺应性。

发明内容
[0006]本发明旨在通过创造性地同时采用离子交换和包衣膜两种技术来控制药 物释放，制备得到具有理想缓释效果的苯妥英钠新型缓释混悬剂，患者可以 根据需要调整服药剂量，并可同时减少服药次数。

本发明针对现有制剂的不 足，根据美国药典关于已在美国上市的缓释制剂的释放度限度要求，制备出 与其释放行为相似的缓释混悬剂，可确保新制剂的有效性。

再根据苯妥英钠 的性质进行大量的制剂研究，完成了具有理想缓释效果的缓释混悬剂的研制 工作。

本发明主要包括主药、阻滞剂、浸渍剂、增塑剂，混悬剂等其它辅料 组成。

[0007]苯妥英钠缓释混悬制剂，按重量比该制剂含有如下成分：
[0008]
[0009]本发明所选用的缓释材料可选自阴离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维 素，丙烯酸树脂(Eudragit RL100，尤特奇RL100)，丙烯酸树脂(Eudragit RS100，尤特奇RS100)，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。

[0010]增塑剂可选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇400等中的 一种或几种。

[0011]助悬剂可选自聚维酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)、黄原胶、卡波 姆、胶体微晶纤维素RC591等中的一种或几种。

[0012]浸渍剂可选自甲基纤维素、甘油、聚乙二醇4000等中的一种或几种。

[0013]润湿剂可选自丙二醇、乙醇、甘油中的一种或几种。

[0014]矫味剂可选自甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、 麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝 香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸 橼酸、柠檬酸等。

[0015]防腐剂选自对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸钠等。

[0016]苯妥英钠缓释混悬制剂的方法，按照下述步骤进行：
[0017]1)制备载有苯妥英钠的载药树脂：在400ml浓度为1mg/ml的苯妥英钠溶 液中加入500mg粒径在120～200目筛范围内的阴离子交换树脂，25℃±0.5℃ 温度条件下磁力搅拌1h。

[0018]2)浸渍苯妥英钠载药树脂；在浸渍液中加入一定量苯妥英钠树脂，在40℃ 温度下
搅拌1h，抽滤烘干。

[0019]3)制备载药树脂微囊；采用乳化溶剂挥干法对苯妥英钠树脂进行包衣，选 择合适的包衣材料，在35℃条件下包衣4.5h。

[0020]4)利用上述载药树脂微囊制备混悬剂：称取处方量的药物树脂微囊放入到 乳钵中，加入丙二醇研磨成细糊状；另外，称取处方量的助悬剂和填充剂分 别加入到水中，搅拌一段时间后缓慢加入到乳钵中，混匀后转移至烧杯中， 最后，加入水和处方量的防腐剂及矫味剂搅拌混匀即可。

[0021]本发明首次以苯妥英钠为模型药物，应用离子交换树脂技术制备了苯妥 英钠树脂，并考察了其释放特性，并联合使用浸渍技术和树脂包衣技术，制 备了粒径均一、无粘连、缓释作用良好的药物树脂缓释微囊。

同时，配合使 用混悬剂技术，制备了易于儿童及老人等特殊患者服用的口服液体缓控释制 剂，体内药物动力学显示，缓释混悬剂在体内具有良好的缓释作用，为我国 口服液体缓释制剂的研究提供了新的方向。

附图说明
[0022]图1是根据实施例1制备的苯妥英钠缓释混悬制剂中苯妥英钠的体外释 放曲线图。

[0023]图2是根据实施例1制备的苯妥英钠缓释混悬制剂中苯妥英钠与市售普 通片的SD 大鼠体内释放曲线图。

具体实施方式
[0024]实施例
[0025]实施例1：
[0026]
[0027]实施例2：
[0028]
[0029]
[0030]实施例3：
[0031]
[0032]根据上述配方，采用下述工艺制备本发明的苯妥英钠缓释混悬剂。

[0033]制备工艺:
[0034] 1.药物树脂的制备
[0035]将阴离子交换树脂加入适量的去离子水，在搅拌下加入药物混匀，定时 取样，测定溶液中药物的浓度。

当药物浓度不再随时间而变化时即待达到平 衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂。

[0036] 2.药物树脂的浸渍
[0037]取载药树脂适量，加入20％的聚乙二醇4000的水溶液中，搅拌0.5小时， 干燥过筛得浸渍的药物树脂。

[0038] 3.药物树脂微囊的制备
[0039]本课题选用乳化-溶剂挥发法制备苯妥英钠树脂微囊，称取一定量的包衣 囊材及增塑剂分别加入到一定体积的丙酮液体中，搅拌溶解作为分散相；将 浸渍处理后的苯妥英钠树脂缓慢加入到分散相中，并搅拌使其始终处于混悬 状态；量取适量的液体石蜡和司盘80按照一定的比例混合并搅拌均匀。

将分 散相液体逐滴加入到连续相中，40℃温度下持续搅拌直至丙酮挥发完全。

抽 滤并加入一定量的石油醚对包衣树脂进行洗涤，以除去微囊表面残留的液体 石蜡，50℃条件下烘干即为所制备的苯妥英钠树脂微囊。

[0040] 4.药物树脂微囊混悬剂的制备
[0041]取药物-树脂微囊一定量，助悬剂(聚维酮，羟丙甲纤维素，西黄耆胶， 卡波姆，胶体微晶纤维素RC591等中的一种或几种)适量，混合均匀加入适 量去离子水即得药物-树脂缓释混悬剂。

另外，为了改善混悬剂的口味，还可 以添加适量矫味剂，如甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白 糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、 菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、 枸橼酸、柠檬酸等。

为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐 剂等。

[0042]以下实施例意图进一步举例说明本发明而非限制它的范围。

[0043]实验例1苯妥英钠缓释混悬剂的体外释放度实验
[0044]体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着 重要作用，主要通过溶出速率来考察。

本发明采用经脱气处理的900ml 0.15mol/l NaCl为释放介质：转速50r/min，温度37℃。

根据中国药典2000 版附录ⅩC桨法操作，于设定时间点取样5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃 去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温度，同体积的相应介质，将续滤液 于258nm进样测定峰面积，根据标准曲线计算不同时间样品液浓度，考察5 小时的累计释放量与时间的关系。

[0045]实验结果如图1中所示。

结果表明，实施例1中所制备的苯妥英钠缓释 混悬剂中药物的体外释放度5小时为75％-85％，因而能够使药物缓慢释放进 入体内。

[0046]实验例2苯妥英钠缓释混悬剂的稳定性实验
[0047]将按照本发明制成的苯妥英钠缓释混悬剂进行了高温、光照、室温留样 实验，结果表明本品在高温、光照、室温条件下，稳定性较好。

[0048]实验例3苯妥英钠缓释混悬剂的体内药物动力学研究
[0049]药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学的原理与数学处理方法， 定量地描述药物通过各种途径进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程 的动态变化规律，即研究体内药物的存在部位、浓度与时间之间的关系，并 提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。

[0050]采用高效液相色谱法作为检测方法，进行了苯妥英钠缓释混悬剂的SD 大鼠体内
药动学研究。

结果如图2所示。

结果表明苯妥英钠在体内释药比普 通片更平稳，药效持续时间更长。

[0051]如上所述，本发明的包含苯妥英钠的缓释混悬剂可以实现缓释效果，提 供了改善的释放速率和稳定性，每日仅给药一次即可提供有效的血药浓度。

虽然已经根据上述特定的实施方案叙述了本发明，但应该承认，本领域技术 人员可能对本发明做出各种修饰和转变，而这些修饰和转变同样属于所附权 利要求书所定义的本发明的范围内。

图1
图2。