4、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑抗真菌药物对比

艾沙康唑是新型唑类抗真菌药，临床使用的 是硫酸艾沙康唑。 艾沙康唑通过变为前药的设计极大地提高了 溶解度，避免使用环糊精，无需考虑该赋形 剂在肾损患者中蓄积而导致的肾毒性，同时 也带来更好的生物利用度。
02
药动学特征
02 药动学特征
氟康唑 伊曲康唑
吸收
Oral Bioavailability: ＞90% IV与po剂量相同； 吸收不受食物影响
《2016 IDSA临床实践指南：曲霉病的诊 断和管理》中指出推荐使用伏立康唑作为 侵袭性曲霉病的一线疗法，替代疗法包括 脂质体两性霉素B、艾沙康唑，或其他脂 质制剂的 AmB
3.3 指南推荐-泊沙康唑
欧洲毛霉病指南（2019）
国内外多个权威指南明确指出，急性白血病 (包括 MDS)初次 诱导或挽救化疗患者、预期粒细胞缺乏持续>10d、伴有严重 粒细胞缺乏等高危因素的患者应进行预防治疗，药物首选泊 沙康唑，其次为氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑等。 allo-HSCT 及 伴 GVHD等高危因素的患者应进行预防治疗，且 药物首选泊沙康唑，其次为米卡芬净、氟康唑、伊曲康唑等。 在毛霉病的初始治疗和挽救治疗中，建议泊沙康唑作为两性 霉素B类抗真菌药物的备选药物。
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克柔念珠菌
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+
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葡萄牙念珠菌
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烟曲霉菌
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+
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新型隐球菌
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毛霉菌
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镰刀菌
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+
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丝孢菌
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+
+
+
皮炎芽生菌
+
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粗球孢子菌
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++
++
++
荚膜组织胞浆
+
菌
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++
++
注：“+”表示有抗菌活性，“+”越多，抗菌活性越强；“-”表示几乎无抗菌活性
1）肝功能不全患者
1）治疗确诊的IFD (尤其是三唑类敏感性较差的真菌) 1)治疗无效
2）联合使用影响伏立康唑药代动力学 2）患者伴有腹泻、胃肠道黏膜炎等胃肠吸收功能障 2）有药物相互作用
药物的患者
碍的疾病
3）出现药物相关不良反应
3）CYP2C19基因突变患者
3）治疗效果欠佳, 需排除泊沙康唑剂量不足
艾沙康唑 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++
3.2 批准适应症
伏立康唑
泊沙康唑
艾沙康唑
国内批准 适应症
1、肠溶片、口服混悬液：
1、侵袭性曲霉病 2、非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症 3、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭 性感染（包括克柔念珠菌） 4、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重 感染
Substrate: CYP3A4(major); Inhibits: CYP3A4(strong), P-gp/ABCB1
t1/2：约34~42h 主要经肝脏代谢后消除
Substrate: CYP2C19(major);CYP2C9/CYP3 A4(minor), Inhibits: CYP3A4(strong), CYP2C19(moderate), CYP2C9 (weak),
t1/2：约130h 经肾脏（<1%为原型）、肝脏 （约33%为原型）排泄
02 药动学特征
妊娠分级
C
D
C
C
D
03
临床疗效及安全性
3.1 抗菌谱及其抗菌活性
真菌类型
氟康唑
伊曲康唑
三唑类药物种类 伏立康唑
泊沙康唑
白色念珠菌
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++
光滑念珠菌
+
+
++
++
近平滑念珠菌
++
++
++
++
热带念珠菌
吸收较差，约55%。 胶囊/片剂与食物一起服用吸收增加； 口服液空腹服用吸收增加。 口服液与片剂/胶囊不能互换。
分布
血浆蛋白结合率：11%~12% 脑脊液血清浓度：50%~90% （脑膜炎时约80%）
血浆蛋白结合率：99.8% 不易进入脊液
伏立康唑
非线性药代动力学
Oral Bioavailability:96%
血浆蛋白结合率：58%
胃液pH改变对吸收无影响
脑脊液：血清浓度：50%
肌酐清除率<50ml/min，应选用口服制剂。
泊沙康唑 线性药代动力 学
艾沙康唑
口服混悬剂：不可预测和可变（高脂膳食 助于吸收，400mg bid餐中服用（若不能 进餐，应200mg qid服用） 缓释片剂：与禁食状态相比，高脂肪饮食 时的AUC增加了51%。 混悬剂和片剂不能互换 注射针剂几乎在注射完毕时即可达血药峰 浓度,且除首日双倍剂量外每日仅需给药1 次,适用于不能耐受口服剂型的患者。
t1/2与剂量相关，服用200mg， t1/2为6h 仅不到2%原型经肾排泄
Substrate: UGT1A4; Inhibits: CYP3A4 (strong)
口服混悬剂t1/2：约35h
(20~66h) 片剂t1/2：26~31h 针剂t1/2：约27h 经粪便排泄约77%
Substrate: CYP3A4 (major); Inhibits:CYP3A4(moderate); Induces: CYP2B6 (weak)
严重不良反应
严重不良反应：
困难 、皮疹、肝功能损害、QT
1.氟中毒和骨膜炎
超敏反应
间期延长，通常无需停药
2.严重的皮肤反应、包括史蒂文斯- 心血管系统：心律不齐和QT延长
约翰逊综合征、中毒性表皮坏死和 肝脏：肝毒性
多形性红斑
3.6 治疗药物监测
伏立康唑
泊沙康唑
艾沙康唑
监测指标：血药谷浓度
监测指标：血药谷浓度
1.2 结构特点
选背景
伏立康唑是在氟康唑化学结构基础上, 用氟 嘧啶基取代氟康唑中的三唑环部分, 并增加 了1个α-甲基而成。增加1个甲基则增加了 其对目标酶的亲和力；嘧啶环也增加了抗 真菌的活性；2R, 3S-对映体也是所有对映 体中最活跃的。
泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，是第2代 三唑类高亲脂性抗真菌药物，溶解度差， 吸收快。目前有口服悬浮液、缓释片剂及 静脉注射剂等剂型。
监测指标：血药谷浓度
首次监测的采血时间：用药后第5天
首次监测的采血时间：用药后第3天
首次监测的采血时间：
TDM
指标范围：
指标范围：
用药后第5天
用于预防IFD时，谷浓度应维持在0.7mg/L以上
谷浓度应维持在0.5mg/L-5mg/L
用于治疗IFD时，谷浓度应维持在1.0~1.25mg/L以上
需要进行 TDM的情 况
3.4 给药方案
伏立康唑
泊沙康唑
达血药浓度时间
给予推荐的负荷剂量（静脉滴注和 口服混悬液：7-10日达稳态
口服）后，24小时内其血药浓度接 缓释片、针剂：6日达稳态
近于稳态浓度
针剂：注射完毕即可达到Cmax
艾沙康唑 给药后2-3h达到Cmax
给药方式
口服给药、注射给药： 第一次负荷剂量：400mg，q12h, 维持剂量：200mg，q12h （<40kg,减半）
伏立康唑
泊沙康唑
艾沙康唑
肾损伤
肌酐清除率<50ml/min：赋形剂积蓄，避 肌酐清除率<50ml/min：赋形剂积蓄，
不需要调整剂量
免静脉给药；透析患者无需调整剂量
避免静脉给药；透析患者无需调整剂量
肝损伤
实施TDM，轻中度肝损伤患者负荷剂量不 不需要调整剂量
变，维持剂量减半，
轻中度肝损伤患者，不需要调整剂 量，重度肝损尚缺乏相关研究
4）在给予经CYP3A4途径代谢的
4）发生伏立康唑药物不良事件或疗效 4）出现药物相关不良反应
药物，尤其化疗药物治疗前，某
欠佳的患者
5）患者治疗依从性较差需要，同时服用或终止服用 些临床情况下，支持进行TDM来
5）重症真菌感染危及物
确定药物清除。
3.7 特殊人群用药
4.1 药物相互作用-伏立康唑
4.2 药物相互作用-泊沙康唑
4.2 药物相互作用-泊沙康唑
4.2 药物相互作用-泊沙康唑
4.3 药物相互作用-艾沙康唑
05
小结及参考文献
5.1 小结
小结：
1、唑类抗真菌药在药动学方面各有特点，具有较大的差异。伏立康唑重点关注在代谢方面的个体差异，泊沙 康唑重点关注影响吸收的因素，建议伏立康唑和泊沙康唑常规实施TDM。而艾沙康唑无论在代谢还是吸收方面 都具有较好的药动学特点，其个体差异比较少。 2、三唑类药物是抗真菌感染的一线用药，由CYP450参与代谢，易与其他通过该酶代谢的药物产生相互作用。 由于危重患者合并用药种类多，因此，在选择抗真菌治疗药物时应考虑到三唑类与其他药物合用的相互作用， 应经验性的选择相互作用影响较小的药物，密切监测血药浓度并及时调整剂量，注意避免可能的不良反应。
9mg/kg，bid；维持剂量：8mg/kg，bid
04
药物相互作用
04 药物相互作用
注：NA，不适用；a血浆浓度-时间曲线下面积升高倍数；b谷浓度升高倍数；c观测到升高，但未报道具体倍数
伏立康唑和泊沙康唑都是CYP3A4的强抑制剂，应注意其与他汀类药物、长春碱等药物的相互作用。 艾沙康唑是CYP3A4的中等抑制剂，相互作用弱于其他唑类药物。尤其是艾沙康唑在治疗曲霉感染时， 其相互作用较其他药物更少。 与西罗莫司联合用药的患者，伏立康唑可使西罗莫司浓度升高10倍，但艾沙康唑对西罗莫司的影响 相对较小。艾沙康唑可以联用，而非禁忌。
3.3 指南推荐-艾沙康唑
美国传染病学会IDSA曲霉病指南（2016）
欧洲毛霉病指南（2019） 欧洲侵袭性曲霉病指南（2017）
欧洲白血病感染会议（ECIL-6）和欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）/欧洲医学真菌学联合会（ECMM）发布的侵袭性曲霉 病指南，均推荐艾沙康唑作为治疗血液病患者侵袭性曲霉病的一线治疗方案（AⅠ等级）。在美国传染病学会（IDSA）发布的指南中， 艾沙康唑推荐等级为AⅡ，伏立康唑仍为血液病患者的首选用药方案（AⅠ等级）。但在非血液病患者中，由于艾沙康唑的临床证据 有限，治疗仍首选伏立康唑。在毛霉病方面， 更新的 ESCMID/ECMM 指南推荐艾沙康唑用于毛霉病的初始治疗（BⅡ等级）和挽救治 疗（AⅠ等级）。
伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑 抗真菌药物对比
汇报人：
抗真菌药物分类
选背景 根据作用机制分为四类：
• 直接作用于真菌细胞膜 • 影响细胞膜麦角甾醇的生物合成 • 作用于真菌细胞壁 • 干扰真菌核酸合成
多烯类 两性霉素B 三唑类 棘白霉素 卡泊芬净 氟胞嘧啶
氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 艾沙康唑
混悬液： 预防侵袭性真菌感染给予200mg tid 肠溶片： 负荷剂量：300mg ，第1天bid 维持剂量：300mg，第2天开始，qd 注射针剂：通过中央静脉导管给药
负荷剂量：200mg，q8h，共 给药6次 维持剂量：从末次负荷剂量给 药后12-24h给药，200mg，qd
3.5 不良反应
不良反应
Oral Bioavailability:98%
血浆蛋白结合率：>98% 不易进入脑脊液
血浆蛋白结合率：>99% 脑组织中浓度较高 不易进入脑脊液
代谢
Inhibits: CYP2C19(strong), CYP2C9/CYP3A4(moderate)
排泄
肾功能正常者t1/2约30h (20~50h) 80%左右以原型经肾排泄
目录
CONTENTS
01 结构特点及作用机制 02 药动学特征 03 临床疗效及安全性 04 药物相互作用 05 小结及参考文献
01
结构特点及作用机制
1.1 抗真菌药理作用机制
三唑类 三唑类抗真菌药物的作用机制是通过抑制真菌细胞色素P450依赖性的14-a-甾醇去甲基酶的活性， 进而阻止羊毛甾醇转化成麦角甾醇，使真菌细胞膜合成受阻，破坏真菌细胞的完整性，从而影响 细胞膜的通透性和流动性，最终导致真菌细胞破裂凋亡。
老年患者 儿童患者
不需要调整剂量
不需要调整剂量
不需调整剂量，但经验有限
胶囊、分散片：2-12岁，不推荐负荷剂量，
维持剂量200mg，bid
片剂：不推荐首次负荷剂量，体重<50kg 有研究证实在13-17岁年龄组中泊沙康
缺乏相关研究
儿童，9mg/kg，bid
唑的安全性和有效性
注射剂：首次负荷剂量，体重<50kg儿童，
伏立康唑
泊沙康唑
艾沙康唑
常见不良反应：
发热、恶心、头痛、呕吐、腹痛、 常见不良反应：
皮疹等
发热、恶心、头痛、呕吐、腹痛、
心血管系统疾病：心动过速
皮疹等，症状较轻微，大多数情况 常见不良反应：
视觉障碍
下不需要停药
恶心 、呕吐 、腹泻 、头痛 、
精神障碍：幻觉
针剂使用中可能出现注射部位反应 肝酶升高 、低钾血症 、呼吸
预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染，这些患 者包括接受造血干细胞移植（HSCT）后 发生移植物抗宿主病（GVHD）的患者或 化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液 系统恶性肿瘤患者。 2.口服混悬液： 还适用于治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康
1、侵袭性曲霉病 2、侵袭性毛霉病
唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病
3.3 指南推荐-伏立康唑