验证文件汇总

FDA 清洗验证检查指南
I． 引言
自FDA 各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。

FDA 的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。

本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA 的检查具有一致性。

但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。

所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。

本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。

II． 背景
对于FDA 而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。

1963 年GMP 法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。

1978 年的cGMP 中规定了设备清洗的章节（211.67）。

要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。

由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA 检查官曾十分注意检查卫生状况。

过去FDA 总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。

在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。

另一个事件使FDA 对交叉污染问题日益重视，即1988 年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。

生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。

造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。

而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。

贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。

而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。

被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。

1992 年，FDA 对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强力甾类物质和非甾类物质。

该工厂是多品种原料药生产厂。

FDA 认为交叉污染的可能性很大，对公众的健康造成了严重威胁。

该工厂仅在FDA 检查时开始清洗验证工作，FDA 在检查时认为该清洗验证不当。

理由之一是：工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据。

但是用TLC 法检验洗涤水之后，找到了设备中还残留了前一产品生产过程中的副反应物质和降解物质的证据。

III． 清洗验证的要求通则
FDA 要求：建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。

若同一产品、不同批号的清洗使用一种方法，而更换品种时使用另一种清洗方法，应在书面规程中说明清洗方法的不同之处。

同样，若水溶性残留物质与非水溶性残留物质的清洗方法不同，则书面规程中也应对两种方法进行说明，必须明确规定在什么情况下执行哪一种清洗方法。

化学原料药生产中产生柏油状或粘胶状残留物质的某些生产工序，可考虑使用专用设备。

流化床干燥器物料袋也是一种难以清洗的设备，通常也只用于一种产品的生产。

清洗过程本身产生的所有残留物质（洗涤剂、溶媒、等）也必须从设备中除去。

FDA 要求：必须建立书面的清洗方法验证通则。

FDA 要求：清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。

FDA 要求：对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。

FDA要求：按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。

FDA 要求：做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。

报告中的数据应支持结论，即：“残留物质已经减少到了’可接受的限度’”。

IV． 清洗验证的评价（检查）
首先，应重点关注验证过程的目的。

我们曾遇到过有些公司就没有建立验证的目的。

很多工厂在验证时取了大量的样品，做了大量的检验，却没有对清洗各步操作的效果做出真正的评价。

评价清洗方法时，应注意几个问题：如，设备部件或设备系统到什么程度才算清洁？是否必须要用手擦洗？
用手擦洗而不用溶媒清洗会得到什么效果？人工清洗时，批与批之间、不同之间有多大差异？评价和检查清洗方法时，这些问题都十分重要，因为检查官必须确定该清洗方法的效果（有效性）。

而且这些问题也有助于省去多余的步骤而有效地工作，从而为公司节约资源。

检查每个设备部件有几种清洗方法。

理想地说，一个设备部件或一个系统只有一种清洗方法，但这还取决于生产的品种，以及同一品种不同批号之间、或不同品种之间是否需要清洗。

若该清洗方法只用于同一品种不同批号（或同一种中间体的不同批号），则只需要达到“目视清洁”的标准即可，这种批与批之间的清洗不需要验证。

1． 设备的型式
检查设备的型式，尤其是使用半自动或全自动现场清洗（CIP，Clean-in-place）系统的大型生产系统，需要重点检查。

如，应该使用没有球阀的卫生型管道系统。

若使用了非卫生型的球阀（这在原料药生产中很普遍），清洗就会十分困难。

若在现场检查中发现使用了上述类型的设备系统，清洗操作人员必须对这种问题有所认识，必须经过特殊培训，从而能够正确清洗系统和阀门。

要检查操作工人对设备系统的了解程度、培训水平和现场清洗操作的经验。

还要检查书面的、验证后的清洗方法，从而确定设备系统的清洗得到了正确的验证。

对于大型系统，如，使用长输送管道的设备，要检查流程图和管线图，从而确定需要清洗的阀门以及是否有书面的清洗规程。

需要清洗的管道和阀门应做出标记，易于操作人员识别。

阀门标识不当（无论是图纸还是实物）均会导致清洗不正确。

必须检查清洗记录是否记录了关键因素。

检查生产工序结束至清洗开始的时间长短，这对于外用剂、悬浮剂和原料药的生产尤为重要。

因为残留物质干燥后，会直接影响清洗的效果。

无论是否使用现场在线清洗装置，都应考虑检查设备清洗中的微生物菌情况。

这需要很多预防措施，而不是在染菌之后再除菌。

应有证据证明：设备的日常清洗和贮存不会繁殖微生物菌。

如，设备贮存之前应进行干燥，清洗后的积水绝不能遗留在设备中。

清洗之后，会对设备进行消毒（虽然设备可能是用于无菌生产或非无菌生产，但产品会产生微生物菌）。

虽然本指南不针对消毒过程，但仍应注意检查清洗过程和贮备过程对微生物菌的控制程度，从而保证在后续的消毒过程中能够达到无菌规定要求。

从无菌生产中热原控制要求方面而言，这一点也十分重要。

因为设备消毒无法使大量热原灭活或除去大量热原。

2． 书面清洗规程
规程和记录
要检查验证后的清洗方法是否专一、详细，检查需要记录的项目。

我们曾见过许多SOP 通则，涉及了许多批生产记录，其中要求对每一步操作做出专门的记录。

系统的复杂程度不同，清洗方法以及操作人员培训程度和能力也不同，各种清洗工作或规程记录的数量也会有不同。

需要进行更为复杂的清洗记录时，必须对关键的清洗工序做出记录（如，某些原粉合成工序），应有专门的设备记录，包括清洗人员姓名、清洗时间。

相对简单的清洗工作仅记录“全部清洗工作已经执行”就足够了。

其他因素，如清洗历史、清洗后测出的残留物水平、检验结果的可变性等有时也要记录。

如，清洗之后，残留物含量具可变性，而又认定该清洗方法是可接受的，则必须证明清洗过程和工人操作的有效性。

必须对清洗方法做出正确的评价，尤其是认为工人操作有问题时，就更要求做出更为详细的记录，进行更多的培训。

3． 分析方法
应检查残留物或污染物分析方法的专一性和灵敏度。

借助于先进的分析技术，清洗和生产过程中极少的残留物或污染物也能够被检查出来。

检验不出污染物或残留物浓度，并不能说明清洗之后不存在残留物污染物，而只说明样品中没有分析方法灵敏度之内或检验限量之内的污染物。

工厂应对分析方法进行挑战性实验，即：证明取样方法能够从设备表面取到污染物，其收率是多少，如50%, 90%等。

根据取样结果再做出结论。

取样技术不当也会得出相反的结论（见下述）。

4． 取样
可接受方法有的两种。

最好是直接从设备表面取样。

另一种方法是取漂洗水样。

a. 表面直接取样法
检查取样的类型，以及对检验数据的影响。

取样器具可能会干扰检验结果。

如，已发现取样拭上的
粘胶会干扰样品的分析。

在验证初期，必须保证使用适当的取样介质和溶媒（用于从取样介质中提取样品），并且方便使用。

直接取样法的优点在于：能够对最难清洗、能够到达的表面清洗程度进行评价，从而确定选定的单位面积上残留物/污染物含量。

此外，还能够取到“干燥”后或不溶性残留物样品。

b. 漂洗液样品
具有两点优势：能够对较大表面积进行取样；能够对到达不到的系统或日常工作无法拆卸的部位取样并做出评价。

其缺陷是：残留物或污染物可能是不溶性或吸藏在设备中。

此时，可使用“脏点”类推法进行评价，干燥的残留物检验，更不能检测漂洗水样，而是检查“脏点”，从而确定清洗是否干净。

通过检验漂洗水样来验证清洗方法时，应检查是否直接检验了漂洗水样中的残留物或污染物。

若仅检测漂洗水样的水质情况，而不测定可能存在的污染物含量，这种做法是不能接受的。

c. 日常生产的中间控制
进行监测：分析方法得到验证之后，日常检验可使用间接检验法，如电导率项目测定。

由于原料药生产使用了反应罐和离心机，大型设备之间用管道连接，因此只能取漂洗水样。

这种情况下，日常检验更需采用间接检验法。

但必须证明间接检验法与设备状况的相关性。

应验证并有书面证据证明：用间接法检验未清洗设备时，检验结果能够证明设备不能使用以及未清洗。

即：该检验结果能够得出不能够接受当前设备状况的结论。

V． 残留物/污染物限量的建立
对于清洗方法是否得到了验证，FDA 不打算建立统一的判断标准，这也没有意义。

因为原料药、制剂生产的品种范围太多。

工厂应根据自身对该药品的理解确定合理的残留限量，该限量应是实际可测的。

工厂还应证明分析方法的灵敏度，这一点十分重要。

工业界已提出分析检测的限量标准，如：10ppm；生物活性检测限量标准，如正常治疗剂量的1/1000；或感官限量标准，如“无视在残留物”，等等。

要检查建立残留限量标准的方式。

在这方面，原料药与制剂不同。

制剂生产是已知残留物的化学名称（如来自于活性成份、非活性成份、洗涤剂等），而原料药可能会无法得知，会有部份反应物和其他副产物。

仅注意重要反应物的残留限量是不够的，因为其他化学变量可能更难以除去。

此时，除化学分析之外，可能还需要TLC法。

原料药生产中，尤其是强力化学药物，如甾类物质，若不使用专用设备，就必须考虑副产物残留量的问题。

检查的目的是保证所有限量的规定有科学的依据。

VI． 其他问题
a. 无效对照剂
评价和验证清洗方法时，有些工厂在相同设备、相同操作参数下生产无效对照剂进行验证。

然后检验分析该批无效对照剂，测定是否受到了上批药品残留物的污染。

但是，我们已经记录了使用无效对照剂验证的几个问题。

首先是无法肯定药品残留物是否均匀分布于生产系统内。

若出料阀或混料机斜槽受到了污染，分布于无效对照剂中的药品残留物也不均匀，出料起始阶段对照剂中药品残留量分布通常最多。

此外，若污染物或残留物粒度较大，在对照剂中分布也不可能均匀。

有些工厂假定残留物均匀地损耗于设备表面，这是无效的结论。

而且任何强有力的分析手段都会因污染物的稀释而受到削弱。

由于这些问题的存在，无效对照剂验证法应与漂洗水样检验或直接取样检验结合使用。

b. 洗涤剂
若使用洗涤剂或肥皂清洗，应考虑检验残留物质时可能会遇到的困难。

常见问题是洗涤剂的组成问题。

许多洗涤剂供应商不会提供详细的配方，使用户无法评价其残留物。

与药品残留物一样，工厂应评价使用洗涤剂清洗的有效性、以及除去洗涤剂残留物的有效性， 这十分重要。

但是，与药品残留物要求不同的是：清洗之后，不得有任何浓度的洗涤剂残留物存在（或对于高灵敏度的分析方法而言，其残留物浓度必须极低）。

洗涤剂不是生产工序中的物质，而仅仅是用于帮助清洗而加入的物质。

因此，洗涤剂应易于清除。

否则，就应选择另一种类型的洗涤剂。

c. 检验直至清洁
有些工厂的做法是：自清洗开始就一直不断地检验和评价多次检验结果，直到洁净为止。

他们对设
备和系统取样、检验，再取样、再检验，直至得到一个“可接受”的残留量水平。

对于采用经过验证的清洗方法对设备或系统进行清洗时，不应采取这种重复取样的做法。

这种做法只有在极少数情况下可以接受。

不断地检验和取样只能说明一个问题：即，所采用的清洗方法没有得到验证。

因为不断复试实际上反映并记录了这样一个事实：即，进行无效清洗之后，仍有超量的残留物/污染物存在。

Q7A 12 验证
12.1 验证方针
12.10 公司的总体验证原则、目的和方法，包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程
序以及计算机系统的验证和负责设计、审核、批准和为各个验证阶段提供证明文件的人员都应当明文规定。

12.11 关键的工艺参数/属性通常应当在开发阶段或从以往的数据中加以确定，并应当规定工艺可重
复性操作所必需的范围。

包括：
－ 定义原料药生产的关键产品属性；
－ 确认可能对原料药关键质量属性有影响的工艺参数；
－ 确定在日常生产和工艺控制中会用到的每个关键工艺参数的范围。

12.12 验证还应当涉及到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。

12.2 验证文件
12.20 应当有书面的验证方案，阐明如何进行某个工艺的验证。

验证方案应当由质量部门和其他指
定的部门审核并批准。

12.21 验证方案应当明确规定验证的关键工序和认可标准，所要进行的验证类型(回顾性、前瞻性、
同步验证)和工序运转的次数。

12.22 应当拟定一份能交叉引用验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并
做出必要的结论，包括为整改而必须做的变更。

12.23 任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明。

12.3 确认
12.30 在开始工艺验证活动前，应当完成适当的关键设备和辅助系统的确认。

确认一般是通过单独
或联合进行以下活动来实行的：
－ 设计确认(DQ)：是对提议的设施、设备或系统适用于预期的目的的一种成文的确认。

－ 安装确认(IQ)：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建的议和/或用户的要求的成文的确认。

－ 操作确认(OQ)：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内按要求运行的成文的确认。

－ 性能确认(PQ)：是对设备及其辅助系统在相互连接后，能根据已获准的工艺方法和质量规格有效地、重现地进行运转的成文的确认。

12.4 工艺验证的方法
12.40 工艺验证(PV)是证明在预定的工艺参数范围内运行的工艺能持续有效地生产出符合预定的规
格标准和质量属性的中间体或原料药的证明文件。

12.41 验证方法有三种，前瞻性验证是首选的方法，但在其它方法可采用的情况下也有例外。

这些
方法及其适用性见下文。

25
12.42 12.12中所述的所有原料药生产工艺一般来说都应当进行前瞻性验证。

对原料药工艺所作的前
瞻性验证的结果，必须在用该原料药制成的制剂产品销售前完成。

12.43 有时由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已变
更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可以开展同步验证。

同步验证完成之前，这些批号可以放行并用于最终药品中供商业分发，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试。

12.44 某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没
有明显的影响，此时就可例外地进行回顾性验证。

这一验证方法适用于下列情况：
(1) 关键质量属性和关键工艺参数均已确定；
(2) 已确立了合适的中间控制和认可标准；
(3) 从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因
而造成值得注意的工艺/产品的不合格；
(4) 现有原料药的杂质慨情况已确定。

12.45 回顾性验证选用得批号应当是审核时段中的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当有
足够的批数来证明工艺的稳定。

可能要测试留样来回顾性地验证该工艺获取数据。

12.5 工艺验证的程序
12.50 验证时生产工艺的运行次数，应当由工艺的复杂性或要考虑的工艺变更的大小来决定。

作为
一个指南，前瞻性验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号，但可能在某些情况下需要更多的批号来保证工艺的一致性(例如，复杂的原料药生产工艺，或原料药工艺耗时很长)。

回顾性验证一般应当审查从10 到30个连续批号得到的数据来评估工艺的一致性，但是，如果有理由，审查的批数可以少些。

12.51 在工艺验证研究时应当控制并监测关键的工艺参数。

与质量无关的参数，例如为了将能量消
耗或所用设备减到最低而控制的变量，无需包括在工艺验证中。

12.52 工艺验证应当确认每一个原料药的杂质慨况都在规定的限度内。

杂质慨况应当与以往的数据
相似或更好，如果可能，应当与工艺开发阶段确定的杂质慨况，或用于关键的临床和毒理研究的批号的数据相似或更好。

12.6 已验证系统的定期审核：
12.60 应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作。

如果系统或
工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量规格的物料，通常就不必验证了。

12.7 清洗验证
12.70 通常应当验证清洗程序。

一般来说，清洗验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就
会对原料药的质量带来极大危险的情况或工序。

例如，在生产的前期阶段，可能就无需验证设备的清洗程序，那里的残留物会被后面的纯化步骤除去。

12.71 清洗程序的验证应当反映实际的设备使用情况。

如果多个原料药或中间体都在同一设备内生
产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作清洗验证。

应当根据溶解性，清洗难度，以及依据效力、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来作选择。

12.72 清洗验证方案应当描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洁程度、要监测和控制的参
数、以及分析方法。

方案还应当指出要得到的样品的种类，和如何取样及标记。

12.73 取样应挡包括擦拭法、冲洗法或可供选择的方法 (如直接萃取)，如果合适的话，同时检测不
溶性和可溶性的残留物。

所用的取样方法应当能定量地测量出清洗之后留在设备表面的残留物质。

当与产品接触的表面，由于设备的设计和/或工艺限制(如，软管的内表面，运输管道，反应釜的开口很小或装卸有毒物质，以及一些小的复杂的设备，如微粉粉碎机，流化床式微粉机)，很难触及时，擦拭取样就无法实行。

12.74 应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析方法。

每一个分析方法的检测
限必须足够灵敏，来检测到残留物或污染物的规定的可接受水平。

应当规定方法的可达到的回收率。

残留物的限度应当切实可行的，可检验的，并由最有害的残留物来确定。

可以根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度。

12.75 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺，或担心此类污染的其它工艺 (如，
用于生产无菌产品的非无菌原料药)，设备清洗/消毒的研究应当对付微生物和内毒素污染。

12.76 验证后，清洗程序应当在适当的时间间隔进行监测，以确保这些程序用在日常生产中是有效
的。

设备的清洁程度可以根据可行性通过测试或目测来监测。

目检能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染。

12.8 分析方法的验证
12.80 分析方法应当进行验证，除非采用的方法列在相关的药典或其它公认的参照标准中。

然而，
所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下加以证实，并归档备查。

12.81 方法验证应当包括ICH分析方法验证指南中的特征的考虑。

方法验证进行的程度应当反映分析
的目的和原料药生产工艺的步骤。

12.82 在开始分析方法验证前，应当考虑对分析设备的适当的确认。

12.83 已验证过的分析方法的任何修改都应当保存完整的记录。

这类记录应当包括修改的理由和合
适的数据，以证实该修改所产生的结果和规定的方法同样准确、可靠。

PIC/S 的验证指南
2. 导言
PIC/S 和EU GMP指导原则的附录15 中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。

本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议： 验证主计划
安装和运行确认
非无菌工艺验证
清洗验证
本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。

2.1 本文件的目的
2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/SGMP 指导原则进行补充的领域。

2.1.2 本文件的目的在于给GMP 审计人员提供一个指导文件，可用于培训和检查的准备工作。

2.2 范围
2.2.1 每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。

2.2.2 在公布时，本文件反映了当前的技术水平。

但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。

2.2.3 本文件中的建议并不强制制药企业执行。

然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。

2.2.4 需要注意的是本文件并未包括会影响GMP 的计算机系统方面的附加要求。

2.3 确认和验证的目的
确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据：
2.3.1 厂房，设施，设备和工艺是根据GMP 要求进行设计的。

这通常就是设计确认(DQ,
2.3.2 厂房，设施和设备是根据设计要求进行建造和安装的。

这就是安装确认(IQ, Installation Qualification).
2.3.3 厂房，设施和设备的运行符合其设计要求。

这就是运行确认(OQ, Operational Qualification).
2.3.4 一特定工艺能够持续地生产出符合预期质量标准和质量属性的产品。

这就是工艺验证(PV, Process Validation)。

也被称为性能确认(PQ, Performance Qualification)
2.4 术语
2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。

2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。

“验证(Validation)”通常被认为除了验证工艺本身外，也包括设备确认(equipment qualification)的安装确认和运行确证。

然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。

2.5 何时进行确认和验证
2.5.1 厂房，设施，设备或工艺的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重大变更都应当要进行确认和验证。