从古今炮制方法演变探讨何首乌毒性的潜在影响因素

从古今炮制方法演变探讨何首乌毒性的潜在影响因素
近年来，何首乌致肝损伤报道快速增长，引起了国内外的高度关注。

但综观本草文献，记载何首乌毒性者寥寥。

为何古代记载何首乌的毒性很少，而现在有关何首乌毒性的报道却很多？古代强调何首乌“制非九次，勿寝其毒”，作为典型的生熟异治中药，何首乌临床效用的安全发挥很大程度上受制于其炮制工艺的规范性与可靠性。

何首乌古代炮制强调九蒸九曝，而现代工艺已简化为仅蒸制一次，这其中的差异环节是否为何首乌肝损伤事件增多的潜在诱因？对此进行深入分析，将为其毒性研究提供新的角度与线索。

为此，该文在整理历代医籍中收载的何首乌炮制方法的基础上，对比现代炮制规范及相关研究，探讨何首乌炮制减毒的影响因素与关键问题，以期为针对性建立何首乌炮制减毒工艺规范提供参考思路。

标签：何首乌；炮制；减毒；毒性；本草；九蒸九曝；忌铁
何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根。

生首乌解毒、消痈、截疟、润肠通便，制首乌补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨、化浊降脂，为临床较常用中药。

此外，历史上和民间流传很多有关何首乌“神奇功效”的故事，如唐代《何首乌传》记述服食该药使人长寿超过120岁，明代史料记载嘉靖皇帝服食七宝美髯丹（君药制首乌）连生皇子，受这些历史故事影响，何首乌逐渐成为民众热爱服食的滋补品。

然而，近年来有关何首乌致肝损伤的报道快速增长，英国、澳大利亚、加拿大、日本以及我国药监部门相继发布何首乌及其制剂肝损伤风险的警示或监管措施，引起国内外高度关注。

但综观本草文献，记载何首乌毒性者寥寥。

为何古代很少记载何首乌的毒性，而现在有关何首乌肝毒性的报道却很多？“首乌生熟地黄分”，炮制是影响何首乌效/毒作用的重要因素，古代强调何首乌“制非九次，勿寝其毒”，现代实验研究也证实炮制可显著降低何首乌的毒副作用。

然而，何首乌现代炮制方法大大简化，仅为蒸制一次，这种古今炮制方法的差异是否为何首乌肝损伤事件增多的潜在诱因？为此，本文尝试从古今炮制方法演变进行分析，探讨何首乌炮制减毒的影响因素和关键问题，以期为针对性建立何首乌炮制减毒工艺规范提供参考思路。

1 何首乌炮制方法的历史演变
通过整理历代医籍、现代规范及现代研究中收载的何首乌多种炮制方法，可以发现，何首乌古今炮制方法不尽相同，具体体现在以下4个阶段：从简单的修制发展到黑豆等辅料蒸制、随后九蒸九曝制法的出现与广泛应用、以及现代简化为黑豆汁蒸制，见图1。

1.1 古代何首乌炮制方法历史沿革
纵观历代医籍中收载的何首乌炮制方法，见表1，其主要炮制工艺逐渐由修制、黑豆制、变为九蒸九曝制，这种由简至繁的演变过程，体现了随着人们对制
首乌滋补功效认识的逐渐深入，其减毒增效工艺的完善被给予了愈来愈多的重视，提示何首乌的毒性与其炮制方法之间的联系。

1.1.1 唐代以前的主要炮制方法为修制唐代以前，生首乌为何首乌药材的主要临床应用形式，何首乌药材采收后要进行净制、切制等修制方法，其后方可称为生首乌，故当时何首乌的主要炮制方法以修制为主，如《灵乌丹》中何首乌的炮制方法与川乌一致，即“河水浸。

七日换水。

浸去皮尖。

切片。

干之”。

1.1.2 唐代出现黑豆蒸（煮）制唐代，尽管生首乌仍然为何首乌的临床应用形式，古人对何首乌炮制方法的探索并没有拘泥在简单修制上，诸多医籍如《仙授理伤续断秘方》等已经开始发展何首乌的经火炮制方法，此外，随着黑色入肾理论与当代炮制工艺的发展，黑豆开始被用作炮制辅料，这种黑豆蒸（煮）制的炮制方法为后世盛行的九蒸九曝制法提供了理论基础与临床经验。

1.1.3 宋至清代的主要炮制方法为九蒸九曝制宋代，在保留原有炮制方法的基础上《本草图经》开始载入何首乌九蒸九曝的经典炮制方法“采时乘湿以布帛拭去土，后用苦竹刀切，米泔浸一宿，曝干。

九蒸九曝，乃可服”，受到后世广泛重视与沿用。

到明代《仁术便览》等医籍试图简化九蒸九曝制法，引入了酒浸的七次制法，“何首乌酒浸软，切大片，黑豆一层，何首乌一层，蒸晒各七遍，听用”，人牛乳、马羊肉等多种辅料也纷纷被用以丰富何首乌制法，但是，仍然无法撼动九蒸九曝制法在何首乌诸多传统炮制方法中的重要地位，清代众多医籍中，九蒸九曝制法一直被认为是制首乌的主要炮制方法。

1.2 现代何首乌炮制方法及研究进展
通过综述何首乌古代炮制方法可以发现，何首乌历代炮制方法众多，但是均存在耗时耗能、机械化程度低、不适合连续化生产等缺点，而经典的九蒸九曝制法更是工艺繁锁、药材耗费量大、生产周期长，为了提高炮制效率、节约成本损耗，现代规范与相应研究均对其炮制工艺进行简化改革。

1.2.1 现代炮制规范中收载的方法历代药典及中药炮制学教材中收录何首乌炮制方法如下：1963，1977年版药典记载为黑豆汁与黄酒拌匀，隔水炖；1985年版药典收载的何首乌的炮制方法为黑豆汁拌匀，炖制；1990年版以后的药典收载何首乌的炮制方法为黑豆汁拌炖或拌蒸、清蒸。

《中药炮制学》记载制首乌炮制工艺为：“取生首乌或块，用黑豆汁拌匀，润湿，置非铁质蒸制容器内，密闭，蒸或炖至汁液被吸尽药物呈棕褐色时，取出，干燥。

”此外，各省市中药饮片炮制规范中何首乌炮制方法见表2。

为了适应时代要求，新工艺、新技术被不断引入现代炮制研究中，以有选择性地改进何首乌传统炮制方法，致使其古今炮制方法不尽相同，经典九蒸九晒法并没有被严格地传承下来，黑豆汁制为现代何首乌主要炮制方法。

1.2.2 文献收载的炮制方法研究进展何首乌炮制方法的现代研究概览是以“何首乌AND炮制”为检索公式，主要参考cnki数据库上收载的1966年至今的相关文献117篇（其中有关炮制工艺的36篇）整理而成，见表3。

由其主要研
究情况可知，大部分学者主要以药典收载的清蒸制及黑豆汁制工艺炮制何首乌；高压制法已成为实验研究中广泛应用的炮制方法；此外，少数学者提出了新的何首乌炮制方法，包括发酵法、冻干法、微波法、挤压膨化法等，这些创新工艺的减毒增效效果值得进一步实验评估。

2 何首乌炮制方法古今差异与其毒性的关系
通过整理何首乌古今炮制方法可知，传统炮制方法与现行规范工艺存在较大差异，主要体现在，传统炮制工艺重视很多细节，包括去皮、炮制禁忌、蒸晒次数、蒸的汁水、炮制辅料等，现代工艺在简化的过程中并没有足够重视上述细节，现代工艺的简化仅仅是基于炮制前后的化学成分变化，难以全面体现工艺参数的改变对何首乌毒性的影响。

因此，这些细节与其毒性的直接联系值得探讨。

2.1 “去皮”对毒性的影响
古代医家都十分重视“去皮”这一炮制细节，如《本草乘雅半偈》记载“生时勿损其皮，烈日曝干。

密器收贮，一月一曝，临用去皮”。

尽管古人没有解释何首乌去皮的理由，结合现代研究结果，何首乌药材两端、外皮、去皮片的成分分布存在差异，二苯乙烯苷含量为外皮>两端>去皮片，蒽醌类含量为两端>去皮片>外皮，而上述2种化学物质分别被认为是何首乌肝毒性的潜在物质基础，提示何首乌去皮与否与其毒性的关系值得进一步研究，此后再回归到成分分布差异也将为其毒性物质基础研究提供线索。

2.2 “忌铁”对毒性的影响
何首乌炮制及用药禁忌见表4。

根据中医五行生克制化理论“金性克木之生发之气”，伐木伤肝，补肝肾药遇铁器不但无益于肝肾，反而“肝肾受伤也”，故曰“补肝肾药更忌铁器”。

现代化学知识及相关研究表明，铁器会使何首乌中抗氧化有效成分发生还原，减弱抗氧化影响疗效；课题组也通过实验证实Fe3+和Fe2+对何首乌中二苯乙烯苷的影响显著，尤其是在Fe3+的条件下，二苯乙烯苷在2h 内降解超过98%，可能降解产物之一对羟基苯甲醛，有一定的粘膜刺激性，另外一个降解产物2，3，5-三羟基苯甲醛-2-0-葡萄糖苷和加水二聚物尚缺少安全性的数据，提示铁器或通过影响何首乌化学成分的改变进而影响其毒性。

2.3 蒸晒次数对毒性的影响
《本草汇言》记载“制非九次，勿寝其毒。

非黑豆，勿杀其势”，提示了蒸晒次数对其毒性有着十分重要的影响。

古人云“不及则功效难求，太过则性味反失”。

中医以“九”为尊，要求蒸制次数为九蒸九晒，使何首乌呈黑色、角质样、乌黑发亮，已沿用数百年。

现代研究也证实，何首乌的毒性与炮制关系甚大，首乌炮制后毒性明显减小，总蒽醌和二苯乙烯苷成分随着蒸晒次数的增加而逐渐降低，九蒸九曝炮制品中大黄素含量最低。

此外，多次曝晒的制法也可能涉及到紫外线催化、光下发酵等成分及功效与毒性的改变。

但是，为了推广到大规模生产中，现代工艺将九蒸九曝制法简化为蒸制1次，不经阳光暴晒，为何首乌的饮片质量带来安全性隐患。

2.4 蒸的汁水对毒性的影响
1966年凌罗庆等研究发现，蒸首乌时滴下的汁水对小鼠腹腔注射有毒，并且其中的有毒物质并不因长时间的加热而破坏，建议不宜将蒸制汁水拌入原药。

由于何首乌炮制过程中产生很多挥发性反应产物，为了保留此类成分，包括药典专家等一些学者提出由蒸制改为炖制，很多地区炮制规范也特别强调“将汁水拌入原药”，或增加了发生何首乌肝损伤的风险。

由于当时实验条件限制，凌等人仅做了急性毒性实验，并没有进行其对脏器的毒性试验与长期毒性试验，该汁水的毒性作用及其物质基础值得关注。

2.5 炮制辅料对毒性的影响
中医文献收载的何首乌炮制辅料多样，其理论如下。

首乌由生制熟，由平性转温，是为“从制”，基于七情配伍，在炮制过程中加入一定量辅料，以缓和或提高药物疗效，如黄酒相助矫味，黑豆入肾经等。

现代研究表明，黑豆不仅能增强何首乌滋补疗效，更能显著降低其LD50，但减毒机制不明。

由于现行药典及炮制规范仅收载了黑豆这味辅料，鲜有学者对医籍收载的其他辅料（如乳汁等）进行研究筛选，与黑豆制品相比，其他辅料炮制的饮片药效及毒性值得进一步研究比较。

3 小结与展望
古人云“何首乌大能补益，全在蒸晒如法”。

炮制工艺不达标，势必影响饮片的质量，进而引发一定的安全性问题。

针对何首乌肝损伤事件，本文通过对何首乌炮制方法进行古今对比分析，认为该事件的发生不仅是由于药材本身存在潜在的毒性成分，更与现代工艺淡化了很多细节有关，根本上与当前炮制研究中存在的问题有关。

3.1 炮制机制研究应重视减毒增效评价
中药炮生为熟引起的药效或毒性的改变与其内在物质基础的变化有关，但是对其炮制机制的研究不应局限在化学成分的复杂性，如何将炮制工艺关联生物学指标与中医临床疗效是根本。

纵观近年关于何首乌炮制工艺简化的文献，其研究基础大多停留在炮制前后各类成分含量变化与工艺参数的关系分析上，这种单纯化学成分的变化并不能全面揭示整个单味中药饮片功效或毒性的改变。

同时，由于何首乌成分复杂，二苯乙烯苷、磷脂类、蒽醌苷类等各成分及其含量比例差异都有可能产生一定的毒性作用，目前其毒性物质基础尚难以揭示。

因此，何首乌炮制机制的阐释应在化学成分改变的基础上，重视减毒增效相关指标评价，综合运用适宜的技术方法，形成基于急性及长期试验的毒理学研究与关联生物学指标的药效学评价体系，为何首乌的炮制机制阐释提供参考依据。

3.2 炮制工艺的改进研究应以提高临床安全性与有效性为前提
中药饮片既是所有中药制剂的原料，更是临床处方药，辨证论治的诊疗体系
与个体化的用药特点为中药炮制规范提出了更高的要求。

现代药典对制何首乌的制法仅规范了黑豆制及清蒸制等2种简化炮制方法，尽管能够实现炮制工艺的稳定可控，却难以体现中医因病施治的灵活性与对证性，更是无法保证临床应用的安全性与有效性。

目前正在拟定的新中医药法提到，“国家保护中药饮片炮制技术，支持应用传统工艺生产中药饮片，鼓励运用现代科学技术研制中药饮片”，但这不等同于去盲目地追求新的炮制技术与方法。

饮片质量是中药炮制过程及整个产业链的核心，炮制规范是保证中药有效性、安全性的基础。

炮制标准中收载的技术与方法不仅是广泛尝试于实验室探索，更应当是有充分可靠的临床循证依据的、能够保证饮片安全有效的。

此外，对于历代沿革经临床应用具有一定疗效的传统炮制工艺，避免未做深入研究探讨即轻易失传沿用，应当基于现代多学科知识，从化学成分、药理作用、毒副作用及临床药效等多方面进行深入研究后，批判性继承发扬。

虽然近年来何首乌炮制工艺的改进研究取得了一定的进展，但是以安全性评价与临床疗效作为理论基础的工艺规范仍需进一步完善与发展。