乳腺癌：病理分型、靶向药物、系统治疗原则

乳腺癌：病理分型、靶向药物、系统治疗原则
在全世界范围内，乳腺癌是女性中最常见的癌症。

2017年，美国新诊断的乳腺癌病例超过25万例，以一生来算，12%的美国妇女将被诊断为乳腺癌。

本综述总结三种主要乳腺癌亚型的系统和局部治疗方法：激素受体阳性/ERBB2阴性(HR/ERBB2−)、ERBB2阳性(ERBB 2)和三阴性乳腺癌。

美国一半以上的乳腺癌是在筛查乳房X光片时诊断出来的，大约三分之一被诊断为可触及的乳腺肿块。

腋窝肿块、乳头溢液、乳头倒置、乳房不对称、乳腺皮肤红斑，乳腺皮肤增厚是乳腺癌的较少见表现。

在美国，62%的乳腺癌诊断时为乳腺原位癌，31%的乳腺癌扩散到区域淋巴结。

只有6%的乳腺癌在诊断时是转移的。

病理诊断及分型
乳腺癌标准的病理组织学诊断：
.最常见的乳腺癌组织学是浸润性导管癌(占患者的50%-75%)
.其次是浸润性小叶癌(占患者的5%-15%)
.其余的患者是导管/小叶混合癌和其他较少见的组织学
乳腺癌发病机制中的两个主要分子靶点已被确定。

一种是雌激素受体α(ERα)，它在大约70%的浸润性乳腺癌中表达。

ERα是一种类固醇激素受体和转录因子，当雌激素激活时，激活乳腺癌细胞的致癌生长途径。

激素孕酮受体(PR)的表达也是ERα信号的标志。

雌激素受体(ER)或PR在至少1%的肿瘤细胞中的表达被归类为HR+，使用内分泌药物下调ER信号是ER阳性或PR阳性乳腺癌的主要系统治疗方法。

第二个主要分子靶标是表皮生长因子2（ERBB2，以前称为HER2或HER2/neu）、表皮生长因子受体家族中的跨膜受体酪氨酸激酶，在大约20%的乳腺癌中被扩增或过度表达，在没有系统全身治疗的情况下预后。

具有ERBB2扩增或过度表达的肿瘤是ERBB2+，具有ERBB2扩增或过度表达乳腺癌的患者受益于ERBB2靶向治疗，包括抗ERBB2抗体（例如曲妥珠单抗和pertuzumab）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（lapatinib and neratinib）。

三阴性乳腺癌约占所有乳腺肿瘤的15%，缺乏分子靶点ER、PR或ERBB2的表达为特征。

三重阴性肿瘤在诊断后的前3-5年内有很高的远距离复发的风险。

具体分子病理生理学尚不清楚。

3种乳腺癌亚型：HR+、ERBB2+或三阴性，具有不同的发病率、预后和系统性治疗选择。

三阴性乳腺肿瘤更可能发生在年轻、黑人或西班牙裔女性，而老年女性则更有可能出现HR+乳腺肿瘤。

乳腺癌分期为Ⅰ-IV，其中IV表示远处转移性疾病。

Ⅰ期乳腺癌，解剖学上定义为小于2cm且无淋巴结转移的乳腺癌，5年生存率分别HR+至少99%、
ERBB2+94%和三阴85%以上。

IV期乳腺癌的总生存期：HR或ERBB 2亚型5年左右，三阴性乳腺癌1年左右。

治疗原则
对于非转移性乳腺癌，治疗的主要目的是从乳腺和区域淋巴结中消除肿瘤，防止转移复发。

非转移性乳腺癌的局部治疗包括手术切除、腋窝淋巴结取样或切除，同时考虑术后放疗。

全身治疗可以是术前(新辅助)，术后(辅助)，或两者兼而有之。

乳腺癌亚型指导标准的系统治疗，其中包括对所有HR肿瘤的内分泌治疗(有些病人也需要化疗)，trastuzumab-base ERBB2靶向的抗体治疗和所有ERBB2肿瘤的化疗(如果同时有HR阳性的话，另外给予内分泌治疗)，以及单独化疗治疗三阴性乳腺癌。

对于转移性乳腺癌，治疗目标是延长生命和缓解症状。

目前，转移性乳腺癌在几乎所有患者都无法治愈。

转移性乳腺癌系统治疗的基本类型与新辅助/辅助治疗方法相同。

局部治疗方式(手术和放疗)通常仅用于转移性疾病的姑息治疗。

非转移乳腺癌系统治疗
ERBB2+亚型
ERBB2+靶向治疗的发展是乳腺癌治疗中最重要的进展之一。

Trastuzumab(Herceptin，罗氏)是一种针对ERBB2细胞外区的单克隆抗体，
于1990年首次进入临床试验。

4项随机辅助试验表明，在ERBB2乳腺癌患者的标准辅助试验，显著提高ERBB2+患者disease-free生存价值和总体生存率。

Trastuzumab预防ERBB2乳腺癌复发和死亡取得显著效果之后，随后的研究集中在(1)低风险患者减少使用伴随化疗药物，减少化疗副作用(2)在高危患者中，添加新的药物。

在单组试验中，406例肿瘤患者，凡小于2cm者，均给予辅助性紫杉醇治疗12周，并采用标准的1年曲妥珠单抗辅助治疗。

7年无复发率为
97.5%，局部复发5例，远处复发4例，随访7年。

考虑到单药联合化疗的良
好远期疗效和降低毒副反应，紫杉醇/曲妥珠抗肿瘤已成为治疗小、淋巴结阴性的ERBB 2+肿瘤的标准。

在风险较高的ERBB2+乳腺癌患者中，药物Pertuzumab（帕妥珠单抗，Genentech）和neratinib（Nerlynx，Puma）进一步降低了复发风险，低于标准的trastuzumab方案所观察到的风险。

Pertuzumab是一种针对ERBB2二聚结构域的单克隆抗体。

目前，使用pertuzumab的治疗方案在高风险患者中使用是合理的，这取决于肿瘤的大小和结节状态，而低风险患者，附加毒性和成本很难证明是合理的。

Neratinib是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于多个HER，包括ERBB 2。

因为其肝毒性等，使用需要进行合理的设计。

•HR+/ERBB2−亚型
内分泌治疗是治疗HR+/ERBB2-型乳腺癌的主要系统治疗方法，可对抗雌激素促进的肿瘤生长。

标准的内分泌治疗包括每日口服抗雌激素药物，为期5年。

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，竞争性地抑制雌激素与雌激素受体的结合，对绝经前和绝经后的妇女都有效。

芳香化酶抑制剂(anastrozole, exemestane, and letrozole)通过抑制雄激素转化为雌激素，而降低循环雌激素水平，仅对绝经后妇女有效(包括那些因药物性卵巢抑制或卵巢切除术而绝经后妇女)。

与没有内分泌治疗患者相比，他莫昔芬治疗HR+乳腺癌的患者在诊断后的头5年内，乳腺癌的复发率降低了大约50%。

他莫昔芬的绝对益处与特定肿瘤相关的风险成正比。

例如，患有解剖期ⅢHR+乳腺癌的女性，如果不进行系统治疗，5年复发的风险为50%，而使用他莫昔芬治疗5年的风险可能会降低到25%。

与他莫昔芬相比，绝经后5年的芳香化酶抑制剂更有效。

在一项对31920名妇女的Meta分析中，他莫昔芬与芳香化酶抑制剂相比，10年期乳腺癌复发风险，前者为22.7%，后者为19.1%。

由于绝对利益与风险有关，在低风险患者中，芳香化酶抑制剂对他莫昔芬的附加益处很小，治疗决定应以不良影响为指导。

即使在高危女性中，芳香酶抑制剂的不耐受也会导致被他莫昔芬的替代。

在用内分泌疗法治疗绝经前妇女时，第一个决定是使用促性腺激素释放激素激动剂(如醋酸亮丙环内酯和戈塞林)治疗卵巢
抑制，还是用卵巢切除术来诱导更年期；第二个决定是否使用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗绝经。

临床医生必须决定何时对HR+/ERBB2−乳腺癌患者进行内分泌治疗。

临床病理特征，如解剖分期和肿瘤分级，是风险和化疗敏感性评估，但不完善。

.美国临床肿瘤学协会推荐了两个基因检测方法，21-基因复发评分和70-基因检测，根据高质量的证据，指导对HR+/ERBB2−淋巴结阴性乳腺癌患者进行辅助化疗的决策。

液体活检，请点击链接：详解乳腺癌液体活检技术及临床应用
非转移性乳腺癌常用治疗方法的重要毒性
•ERBB 2−亚型化疗方案的选择
尽管有短期和长期风险，化疗仍然是一个必要的治疗，以防止I-Ⅲ期乳腺癌复发。

它是也唯一对三阴性乳腺癌有明显疗效的系统治疗方法，也是HR+/ERBB2-型和ERBB2+型乳腺癌内分泌治疗的重要辅助手段。

下表：非转移性乳腺癌化疗决策基因组风险评分的前瞻性评价总结
•三阴乳腺癌亚型
化疗一般用于所有大于5mm的乳腺癌患者，化疗药物也是美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一治疗非转移性三阴性疾病的药物。

由于缺乏DNA损伤修复是一些三重阴性肿瘤的生物学特征，因此DNA交联的铂化疗方案被用于三阴性乳腺癌。

局部手术切除和放疗，不做详述。

可以参考文献内容。

转移性乳腺癌治疗
在美国，超过15万名妇女被诊断为转移性乳腺癌。

每年有近41000例乳腺癌死亡，几乎全部死于转移性疾病。

不同亚型乳腺癌的治疗策略见下表
下表美国食品和药物管理局在过去6年中批准新转移乳腺癌药物(2013年至今)
总结
乳腺癌作为女性极高发病率的癌症，从经典的病理组织诊断，到液体活检的应用，对于诊断分型起到了推动作用。

根据疾病的分子分型，使用不同的治疗策略。

HR+非转移肿瘤使用内分泌治疗，ERBB2+非转移肿瘤的靶向治疗是乳腺癌最核心的进展，三阴乳腺癌恶性程度高，也是现在药物开发和临床医生关注的终点领域，化疗依然是最主要的疗法。

转移是各类肿瘤死亡的主要因素，靶向药物的使用，包括ADC药物的开发，也在积极的进展，但是还需很长的研究开发之路。