一种抗EGFR抗体偶联药物组合物及其用途[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910921570.7
(22)申请日 2019.09.27
(66)本国优先权数据
201811139167.0 2018.09.28 CN
(71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司
地址 222047 江苏省连云港市经济技术开
发区昆仑山路7号
申请人 上海恒瑞医药有限公司
(72)发明人 田晨敏　颜贞　刘洵　
(51)Int.Cl.
A61K 9/19(2006.01)
A61K 47/68(2017.01)
A61K 47/18(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61K 38/08(2019.01)
A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称
一种抗EGFR抗体偶联药物组合物及其用途
(57)摘要
本公开涉及一种抗EGFR抗体偶联药物组合
物及其用途。

具体而言，本公开涉及一种药物组
合物，其包含在缓冲液中的EGFR -ADC抗体偶联药
物。

除此之外，该药物组合物还包含糖和非离子
型表面活性剂。

本公开中的药物组合物具备良好
的稳定性。

权利要求书2页 说明书20页序列表5页 附图1页CN 110960490 A 2020.04.07
C N 110960490
A
1.一种药物组合物，包含抗EGFR抗体药物偶联物，以及缓冲剂，所述缓冲剂选自组氨酸-醋酸缓冲剂，所述缓冲剂的pH为大约5.0至大约6.0，优选为大约5.5。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲剂浓度为大约5mM至大约30mM，优选为大约10mM至大约20mM，最优选为大约10mM。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述抗EGFR抗体药物偶联物浓度为大约1mg/ml至大约100mg/ml，优选为大约10mg/ml至大约30mg/ml，最优选为大约20mg/ml。

4.根据权利要求1至3中任一所述的药物组合物，其还包括糖，所述糖为海藻糖或蔗糖，优选为蔗糖；更优选地，其中所述糖浓度为大约30mg/ml至大约90mg/ml，选为大约40mg/ml 至大约60mg/ml，最优选为大约50mg/ml。

5.根据权利要求1至4中任一所述的药物组合物，其中还包括表面活性剂，所述表面活性剂为聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；优选地，所述表面活性剂的浓度为大约0.1mg/ml至大约0.6mg/ml，优选为大约0.35mg/ml至大约0.6mg/ml，最优选为大约0.4mg/ml。

6.根据权利要求1至5中任一所述的药物组合物，其包含：
(a)大约1mg/ml至大约100mg/ml的抗EGFR抗体药物偶联物，(b)大约5mM至大约30mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH为约5.0至约6.0，(c)大约30mg/ml至大约90mg/ml的糖，和(d)大约0.1mg/ml至大约0.6mg/ml的表面活性剂；优选地，所述药物组合物包含：(a)大约10mg/ml 至大约30mg/ml的抗EGFR抗体药物偶联物，(b)大约10mM至大约20mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH为约5.0至约6.0，(c)大约40mg/ml至大约60mg/ml的蔗糖或海藻糖，和(d)大约0.35mg/ml至大约0.6mg/ml的聚山梨醇酯；更优选地，所述组合物包含：(a)大约20mg/ml的抗EGFR抗体偶联药物，(b)大约10mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH约5.5，(c)大约50mg/ml的蔗糖，和(d)大约0.4mg/ml的聚山梨醇酯20。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述的抗EGFR抗体药物偶联物具有如下所示的结构：
其中，y为1-8，优选2-5；Ab为抗EGFR抗体或其抗原结合片段，所述的抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含以下所示的CDR区：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述的抗EGFR抗体药物偶联物为ADC-9，其具有如下所示的结构：
其中，mAb002为抗EGFR抗体，其包含：氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的重链。

9.一种含有抗EGFR抗体偶联药物的冻干制剂，所述冻干制剂复溶后可形成权利要求1至8中任一项所述的药物组合物。

10.一种含有抗EGFR抗体偶联药物的冻干制剂，所述冻干制剂通过将权利要求1至8中任一项所述的药物组合物经冷冻干燥获得。

11.一种制备含抗EGFR抗体偶联药物的冻干制剂的方法，其中，所述方法包括将权利要求1至8中任一项所述的药物组合物经冷冻干燥的步骤；优选的，其中所述冷冻干燥依次包括预冻、一次干燥和二次干燥的步骤。

12.一种含有抗EGFR抗体偶联药物的复溶溶液，其中所述复溶溶液是通过将权利要求9或10所述的冻干制剂经复溶制备获得；优选地，所述的复溶溶液包含：(a)大约15mg/ml至大约45mg/ml的抗EGFR抗体偶联药物；(b)大约15mM至大约30mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH大约5.2至大约6.2，优选pH大约5.5；(c)大约60mg/ml至大约80mg/ml的蔗糖；和(d)大约0.5mg/ml至大约0.9mg/ml的聚山梨酯20；更优选地，所述复溶溶液包含：(a)大约30mg/ml的抗EGFR抗体偶联药物；(b)大约15mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH大约5.5；(c)大约75mg/ml 的蔗糖；和(d)大约0.6mg/ml的聚山梨酯20。

13.一种制品，其包括容器，所述容器中装有：如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，或如权利要求9或10所述的冻干制剂，或如权利要求12所述的复溶溶液。

14.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，或权利要求9或10所述的冻干制剂，或权利要求12所述的复溶溶液，或权利要求13所述的制品，在制备用于治疗疾病的药物中的应用；优选的，其中所述疾病为EGFR相关的疾病，优选为：高表达EGFR的癌症、EGFR有突变的癌症或在EGFR信号通路中的下游基因有突变的癌症；更优选的，所述癌症选自：胶质母细胞瘤、鳞状细胞癌、皮肤癌、外阴癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、肠癌、肾癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、直肠癌、外阴癌和头颈癌。

一种抗EGFR抗体偶联药物组合物及其用途
技术领域
[0001]本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种包含抗EGFR抗体偶联药物的药物组合物，以及其作为抗癌药物的用途。

背景技术
[0002]这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。

[0003]表皮生长因子受体(EGFR)是一个巨大的跨膜糖蛋白，分子量约为170KDa，属于ErbB受体家族的一个成员。

EGFR是一种酪氨酸激酶，当与配体如EGF、TNF-a等结合后可形成二聚体，通过传递磷酸化作用激活下游信号通路(如MAPK，PI3K，Stat等)，从而维持细胞生长，促进细胞分裂增殖。

由于ErbB家族受体的保守性，EGFR还能与家族其他蛋白(如Her2，Her3，Her4)形成异源二聚体，从而更广泛的调控细胞的生长。

[0004]EGFR的基因突变或过表达常见于多种表皮细胞起源的恶性肿瘤，如头颈癌，结直肠癌，肺癌，胰腺癌，皮肤癌等，EGFR被认为是导致这些癌症的驱动基因。

因此针对EGFR靶点的抗癌药物的研发一直以来是医学界的热点。

目前，EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)尼妥珠单抗(Nimotuzumab)等都已经上市，并在临床上取得了显著的效果。

不过，这些EGFR靶向药物也并非完美，很多只适用于较小的病人群体。

比如小分子抑制剂通常只对拥有特异的EGFR突变型的肺癌患者有效，且在使用一段时间后，常出现耐药性；EGFR单抗通常只对下游KRAS、BRAF、PIK3CA等基因没有产生突变的结直肠癌、头颈癌等病人群体比较有效。

不仅如此，这些药物还会部分抑制普通细胞的EGFR正常生理功能，常伴随着皮疹，腹泻等靶点相关的副作用。

因此能否找到一种能更有效的针对EGFR的新型抗癌药物，来克服现有EGFR靶向治疗造成的耐药性，扩大适应症，且减少正常组织靶点相关副作用，是我们急需攻克的一个难题。

[0005]抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)，俗称为“生物导弹”，是一种利用单克隆抗体的特异性，将ADC分子蓄积到到肿瘤微环境，并通过抗体-肿瘤抗原介导的内吞作用将毒素分子定向的输送到癌细胞内部来杀死癌细胞的革命性技术。

相对于传统化疗，ADC的毒素分子使用量大大降低，且较多的聚集于病灶，对于正常组织的毒副作用更小；另外，ADC主要是利用毒素分子直接结合于微管束来抑制癌细胞的分裂和增殖，而与单克隆抗体通过抑制受体信号通路起作用的作用机理不同，因此，下游信号蛋白是否存在基因突变对ADC发挥抑制癌细胞的作用不会起到太大影响，所以从理论上讲，ADC可以有比传统疗法更广的适应症，药效也更加强大。

ADC相关文献有WO2007008603、WO2013173393、WO2005081711、WO2013173391、WO2013173392、WO2013173393、WO2012010287、WO2014143765等，本公开的发明人的在先申请WO20181006785也涉及一类新的抗EGFR抗体药物偶联物。

[0006]但是，ADC具有比抗体更复杂的异质结构，其制剂更加不稳定，这对ADC制剂的开发提出了更大的挑战。

发明内容
[0007]本公开提供一种药物组合物，其包含抗EGFR抗体偶联药物，以及缓冲剂，所述缓冲剂选自组氨酸-醋酸钠缓冲剂，所述缓冲剂的pH为大约5.0至大约6.0，优选为大约5.5。

[0008]在可选的实施方案中，前述药物组合物中所述缓冲剂的pH值为5.0至6.0，非限制的实施例包括约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0，优选为大约5.5，在一些可选的实施方案中，缓冲剂的pH值为5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0。

[0009]在可选的实施方案中，前述药物组合物中所述缓冲剂浓度为大约5mM至大约30mM，优选为5mM至30mM，非限制性实施例包括大约10mM、大约12mM、大约14mM、大约16mM、大约18mM、大约20mM、大约30mM，优选为大约10mM至大约20mM，更优选为10mM至20mM，更优选为大约10mM。

在一些可选的实施方案中，缓冲剂浓度为10mM、12mM、14mM、16mM、18mM、20mM或30mM。

[0010]在可选的实施方案中，前述药物组合物中所述抗EGFR抗体偶联药物浓度为大约1mg/ml至大约100mg/ml，优选为1mg/ml至100mg/ml，非限制性实施例包括：大约1mg/ml、大约10mg/ml、大约20mg/ml、大约30mg/ml、大约40mg/ml、大约41mg/ml、大约42mg/ml、大约43mg/ml、大约44mg/ml、大约45mg/ml、大约46mg/ml、大约47mg/ml、大约48mg/ml、大约49mg/ ml、大约50mg/ml、大约51mg/ml、大约52mg/ml、大约53mg/ml、大约54mg/ml、大约55mg/ml、大约56mg/ml、大约57mg/ml、大约58mg/ml、大约59mg/ml、大约60mg/m、大约70mg/m、大约80mg/ m、大约90mg/m、大约100mg/ml，优选为大约10mg/ml至大约30mg/ml，更优选为10mg/ml至30mg/ml；最优选为大约20mg/ml。

在一些可选的实施方案中，抗EGFR抗体偶联药物浓度为1mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml、60mg/m、70mg/m、80mg/m、90mg/m或100mg/ ml。

[0011]在可选的实施方案中，前述药物组合物还包含糖。

本公开的“糖”包含常规组合物(CH2O)n或其衍生物，包括单糖，二糖，三糖，多糖，糖醇，还原性糖，非还原性糖等等。

可选自葡萄糖，蔗糖，海藻糖，乳糖，果糖，麦芽糖，右旋糖苷，甘油，赤藻糖醇，丙三醇，阿拉伯糖醇，sylitol，山梨糖醇，甘露醇，密里二糖，松三糖，蜜三糖，甘露三糖，水苏糖，麦芽糖，乳果糖，麦芽酮糖，山梨醇，麦芽糖醇，乳糖醇，异-麦芽酮糖等等。

优选的糖是非还原性二糖，更优选为海藻糖或蔗糖，最优选为蔗糖。

[0012]在可选的实施方案中，前述药物组合物中糖的浓度为约30mg/ml至约90mg/ml，优选为30mg/ml至90mg/ml，非限制性实施例包括：大约30mg/ml、大约35mg/ml、大约40mg/ml、大约45mg/ml、大约50mg/ml、大约55mg/ml、大约60mg/ml、大约65mg/ml、大约70mg/ml、大约75mg/ml、大约80mg/ml、大约85mg/ml、大约90mg/ml，优选为约40mg/ml至约60mg/ml，更优选为40mg/ml至60mg/ml，最优选为大约50mg/ml。

在一些可选的实施方案中，所述糖浓度为30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ ml、80mg/ml、85mg/ml或90mg/ml。

[0013]在可选的实施方案中，前述药物组合物还包含表面活性剂。

可选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚羟亚烃、Triton、十二烷基磺酸钠、月桂基磺酸钠、辛基糖甙钠、月桂基-磺
基甜菜碱、肉豆蔻基-磺基甜菜碱、亚油基-磺基甜菜碱、硬脂基-磺基甜菜碱、月桂基-肌氨酸、肉豆蔻基-肌氨酸、亚油基-肌氨酸、硬脂基-肌氨酸、亚油基-甜菜碱、肉豆蔻基-甜菜碱、鲸蜡基-甜菜碱、月桂酰胺基丙基-甜菜碱、柯卡酰胺基丙基-甜菜碱、亚油酰胺基丙基-甜菜碱、肉豆蔻酰胺基丙基-甜菜碱、棕榈酰胺基丙基-甜菜碱、异硬脂酰胺基丙基-甜菜碱、肉豆蔻酰胺基丙基-二甲基胺、棕榈酰胺基丙基-二甲基胺、异硬脂酰胺基丙基-二甲基胺、甲基可可酰基钠、甲基油基牛磺酸钠、聚乙二醇、聚丙二醇、乙烯与丙烯二醇的共聚物等等。

优选的表面活性剂是聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20，更优选为聚山梨醇酯20。

[0014]在可选的实施方案中，前述药物组合物中表面活性剂的浓度为约0.1mg/ml至约0.6mg/ml，优选为0.1mg/ml至0.6mg/ml，更优选为约0.35mg/ml至约0.6mg/ml，更优选为0.35mg/ml至0.6mg/ml，最优选为约0.4mg/ml，非限制性实施例包括大约0.1mg/ml、大约0.2mg/ml、大约0.3mg/ml、大约0.35mg/ml、大约0.4mg/ml、大约0.45mg/ml、大约0.5mg/ml、大约0.55mg/ml、大约0.6mg/ml。

在一些可选的实施方案中，所述表面活性剂的浓度为0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.35mg/ml、0.4mg/ml、0.45mg/ml、0.5mg/ml、0.55mg/ml或0.6mg/ml。

[0015]在可选的实施方案中，前述药物组合物包含：
[0016](a)大约1mg/ml至大约100mg/ml的抗EGFR抗体药物偶联物，(b)大约5mM至大约30mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH为约5.0至约6.0，(c)大约30mg/ml至大约90mg/ml的糖，和(d)大约0.1mg/ml至大约0.6mg/ml的表面活性剂；优选地，所述药物组合物包含：
[0017](a)大约10mg/ml至大约30mg/ml的抗EGFR抗体药物偶联物，(b)大约10mM至大约20mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH为约5.0至约6.0，(c)约40mg/ml至约60mg/ml的蔗糖或海藻糖，和(d)约0.35mg/ml至约0.6mg/ml的聚山梨醇酯。

[0018]在可选的实施方案中，所述药物组合物包含：
[0019](a)约20mg/ml的抗EGFR抗体偶联药物，(b)约10mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH约5.5，(c)约50mg/ml的蔗糖，和(d)约0.4mg/ml的聚山梨醇酯20。

[0020]在可选的实施方案中，前述的药物组合物中的抗EGFR抗体的具有如下所示的CDR：[0021](i)重链HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示；和
[0022](ii)轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO：3所示。

[0023]在可选的实施方案中，前述的药物组合物中的抗EGFR抗体药物偶联物具有如下所示的结构：
[0024]
[0025]其中，y为1-8，优选2-5；Ab为抗EGFR抗体或其抗原结合片段，所述的抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含以下所示的CDR区：
[0026]
[0027]在可选的实施方案中，所述药物组合物中的抗EGFR抗体药物偶联物为ADC-9，期具有如下所示的结构：
[0028]
[0029]其中，mAb002为抗EGFR抗体，其包括：氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链，和如氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的重链，y为1-8，优选2-5。

[0030]在可选实施方案中，所述药物组合物中的抗EGFR抗体选自鼠源抗体、嵌合抗体和人源化抗体，优选人源化抗体。

[0031]本公开还提供一种制备包含抗EGFR抗体偶联药物抗体的冻干制剂的方法，所述方法包括将前述药物组合物经冷冻干燥的步骤。

[0032]本公开还提供一种包含抗EGFR抗体偶联药物的冻干制剂，所述冻干制剂通过将前面任一所述的包含抗EGFR抗体药物偶联物的药物组合物经冷冻干燥获得。

[0033]在可选的实施方案中，前述制备包含抗EGFR抗体偶联药物抗体的冻干制剂的方法，其中所述冷冻干燥依次包括预冻、一次干燥和二次干燥的步骤。

通过冷冻制剂和随后在适于一次干燥的温度使水升华，进行冷冻干燥。

在此条件下，产物温度低于制剂的低共熔点或分解温度。

在通常约50-250毫托范围的合适压力下，通常，一次干燥的存放温度范围为约-30℃至25℃(假设产物在一次干燥过程中保持冷冻)。

制剂、容纳样品的容器(例如，玻璃小瓶)的大小和类型以及液体的体积决定了干燥所需的时间，所述时间的范围可为几小时至几天(例如40-60小时)。

二次干燥阶段可在约0-40℃进行，这主要取决于容器的类型和大小以及采用的蛋白的类型。

二次干燥时间由产物中的期望残余湿度水平决定，通常需要至少约5小时。

通常，低压冻干的制剂的含水量小于约5％，优选小于约3％。

压力可与在一次干燥步骤中应用的压力相同或不同，优选的，二次干燥的压力低于一次干燥。

冷冻干燥条件可以随制剂和小瓶大小而变化。

[0034]在本公开的一个可选实施例中，将3mL的组合物原液进行冻干，冻干程序如下所示：预冻温度为5℃或-45℃，一次干燥的温度为-10℃，真空度为0.2mbar，二次干燥的的温度为25℃，真空度为0.2mbar或0.01mbar。

[0035]在一些实施方案中，冻干制剂于2-8℃稳定至少3个月，至少6个月，至少12个月，至少18个月或至少24个月。

在一些实施方案中，该冻干制剂于40℃稳定至少7天，至少14天或
至少28天。

[0036]本公开还提供一种含有抗EGFR抗体偶联药物的复溶溶液，所述复溶溶液是通过将前述冻干制剂经复溶制备获得。

[0037]本公开还提供制备上述复溶溶液的方法，其中包括将前述冻干制剂经复溶的步骤，其复溶所用溶液选自但不限于：注射用水、生理盐水或葡萄糖溶液。

[0038]在可选的实施方案中，所述的含抗EGFR抗体偶联药物的复溶溶液包含：(a)大约15mg/ml至大约45mg/ml的抗EGFR抗体偶联药物；(b)大约15mM至大约30mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH大约5.2至大约6.2，优选pH大约5.5；(c)大约60mg/ml至大约80mg/ml的蔗糖；和(d)大约0.5mg/ml至大约0.9mg/ml的聚山梨酯20。

[0039]在一些可选的实施方案中，所述的含抗EGFR抗体偶联药物的复溶溶液包含：(a) 15mg/ml至45mg/ml的抗EGFR抗体偶联药物；(b)15mM至30mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH 5.2至6.2，优选pH 5.5；(c)60mg/ml至80mg/ml的蔗糖；和(d)0.5mg/ml至0.9mg/ml的聚山梨酯20。

[0040]在一些实施方案中，所述的包含EGFR抗体偶联药物的复溶溶液包含如下成分：(a)大约30mg/ml的抗EGFR抗体偶联药物；(b)大约15mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH大约5.5；
(c)大约7.5％的蔗糖；和(d)大约0.06％的聚山梨酯20。

[0041]在一些实施方案中，所述的包含EGFR抗体偶联药物的复溶溶液包含如下成分：(a) 30mg/ml的抗EGFR抗体偶联药物；(b)15mM的组氨酸-醋酸钠缓冲剂，pH 5.5；(c)7.5％的蔗糖；和(d)0.06％的聚山梨酯20。

[0042]本公开还提供一种制品，其包括容器，该容器中装有前述的药物组合物、冻干制剂或复溶溶液。

在一些实施方案中，该容器为中性硼硅玻璃管制注射剂瓶。

[0043]本公开还提供前述的药物组合物、或冻干制剂、或复溶溶液、或制品，在制备治疗或预防疾病的药物中的应用。

在一些实施方案中，所述疾病为癌症。

在一些实施方案中，所述疾病为EGFR相关疾病。

在一些实施方案中，其中所述EGFR相关的疾病为：高表达EGFR的癌症、EGFR有突变的癌症或在EGFR信号通路中的下游基因有突变的癌症。

在一些实施方案中，所述的癌症选自：胶质母细胞瘤、鳞状细胞癌、皮肤癌、外阴癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、肠癌、肾癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、直肠癌、外阴癌和头颈癌
[0044]本公开还提供一种治疗疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的如上所述的包含抗EGFR抗体药物偶联物的药物组合物、或冻干制剂、或复溶溶液、或制品。

其中所述的疾病优选为癌症，优选高表达EGFR的癌症、EGFR有突变的癌症或在EGFR信号通路中的下游基因有突变的癌症。

所述的癌症可选自：胶质母细胞瘤、鳞状细胞癌、皮肤癌、外阴癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、肠癌、肾癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、直肠癌、外阴癌和头颈癌。

[0045]如本领域技术人员所熟知的，本公开中所述各个实施方案的一项、一些或所有特性可以进一步组合以形成本公开的其它实施方案。

本公开的以上实施方案和通过组合得到的其他实施方案通过下面的详述进一步说明。

[0046]发明详述
[0047]本公开提供一种更利于生产和给药，性能稳定的包含EGFR-ADC药物组合物。

具体地，本公开所述的药物组合物包含EGFR-ADC、组氨酸-醋酸钠缓冲剂、糖和表明活性剂。

[0048]术语
[0049]为了更容易理解本公开，以下具体定义了某些技术和科学术语。

除非在本文中另有明确定义，本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本公开所属领域的一般技术人员通常理解的含义。

[0050]本公开将已公开专利文本WO 2018/006785A1的内容全部引入本申请。

[0051]“抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)”是把单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头与具有生物活性的细胞毒素或具有细胞杀伤活性的小分子药物相连，充分利用了抗体对肿瘤细胞特异或高表达抗原结合的特异性和细胞毒素的高效性，避免对正常细胞的毒副作用。

与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响。

[0052]“EGFR抗体药物偶联物”是指以EGFR为靶点的抗体经化学接头与细胞毒素或小分子药物连接形成的抗体药物偶联物(ADC)，如本公开中所述的ADC-9。

[0053]术语“抗EGFR抗体”或“EGFR抗体”为与EGFR特异性结合的抗体，包括但不限于WO 2018/006785A1所公开的抗EGFR抗体。

[0054]“mAb002”为WO 2018/006785A1所公开的抗EGFR抗体mAb002，其重、轻链氨基酸序列如下所示：
[0055]mAb002轻链氨基酸序列：
[0056]DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQNIVHSNGNTYLDWYQQTPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFS GSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCFQYSHVPWTFGQGTKLQITRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO：7；
[0057]mAb002重链氨基酸序列：
[0058]
[0059]其中mAb002具有如下所示的CDR区：
[0060]
[0061]“ADC-9”为mAb002经化学接头与小分子毒素连接形成的EGFR抗体药物偶联物。

具有下列所示的结构
[0062]
[0063]其中，y为1-8，优选2-5。

[0064]“缓冲剂”指通过其酸-碱共轭组分的作用而耐受pH变化的缓冲剂。

将pH控制在适当范围中的缓冲剂的例子包括醋酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、组氨酸盐、草酸盐、乳酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、甘氨酰甘氨酸和其它有机酸缓冲剂。

[0065]“组氨酸盐缓冲剂”是包含组氨酸根离子的缓冲剂。

组氨酸盐缓冲剂的实例包括组氨酸-盐酸盐，组氨酸-醋酸盐，组氨酸-磷酸盐，组氨酸-硫酸盐等缓冲剂，优选组氨酸-醋酸盐缓冲剂，组氨酸-醋酸盐缓冲剂是组氨酸与醋酸配制而成，组氨酸盐缓冲剂是组氨酸与盐酸配制而成。

[0066]“枸橼酸盐缓冲剂”是包括枸橼酸根离子的缓冲剂。

枸橼酸盐缓冲剂的实例包括枸橼酸-枸橼酸钠、枸橼酸-枸橼酸钾、枸橼酸-枸橼酸钙、枸橼酸-枸橼酸镁等。

优选的枸橼酸盐缓冲剂是枸橼酸-枸橼酸钠。

[0067]“琥珀酸盐缓冲剂”是包括琥珀酸根离子的缓冲剂。

琥珀酸盐缓冲剂的实例包括琥珀酸-琥珀酸钠、琥珀酸-琥珀酸钾、琥珀酸-琥珀酸钙盐等。

优选的琥珀酸盐缓冲剂是琥珀酸-琥珀酸钠。

[0068]“磷酸盐缓冲剂”是包括磷酸根离子的缓冲剂。

磷酸盐缓冲剂的实例包括磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、磷酸氢二钠-枸橼酸等。

优选的磷酸盐缓冲剂是磷酸氢二钠-磷酸二氢钠。

[0069]“醋酸盐缓冲剂”是包括醋酸根离子的缓冲剂。

醋酸盐缓冲剂的实例包括醋酸-醋酸钠、醋酸组氨酸盐、醋酸-醋酸钾、醋酸醋酸钙、醋酸-醋酸镁等。

优选的醋酸盐缓冲剂是醋酸-醋酸钠。

[0070]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，所述其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。

药物组合物的目的是保持抗体活性成分的稳定性，促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

[0071]本文中，“药物组合物”和“制剂”并不互相排斥。

[0072]本公开中所述药物组合物的溶液形式，若无特殊说明，其中的溶剂均为水。

[0073]“冻干制剂”表示液体或溶液形式的药物组合物或液体或溶液制剂经真空冷冻干燥步骤之后获得的制剂或药物组合物。

[0074]本文所用术语“约”、“大约”是指数值在由本领域一般技术人员所测定的具体值的可接受误差范围内，所述数值部分取决于怎样测量或测定(即测量体系的限度)。

例如，在本领域每一次实行中“约”可意味着在1内或超过1的标准差。

或者，“约”或“大约”或“基本上包含”可意味着至多20％的范围。

此外，特别对于生物学系统或过程而言，该术语可意味着至多一个数量级或数值的至多5倍。

本公开中，除非另外说明，“约XX”或“大约XX”或“基本上包含XX”(“XX”指代某一具体数值)的含义是该具体值的可接受误差范围内的所有数值(包括数值“XX”本身，以及本领域一般技术人员测定该数值的可接受误差范围内的数值)。

[0075]本公开所述的药物组合物能够达到一种稳定的效果：其中的EGFR-ADC在贮藏后基本上保留其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性的药物组合物，优选地，药物组合物在贮藏后基本上保留其物理和化学稳定性以及其生物学活性。

贮藏期一般基于药物组合物的预定保存期来选择。

目前有多种测量蛋白质稳定性的分析技术，可测量在选定温度贮藏选定时间段后的稳定性。

[0076]稳定的药物抗体制剂是在下述情况下没有观察到显著变化的制剂：在冷藏温度(2-8℃)保存至少3个月，优选6个月，更优选1年，且甚至更优选地多达2年。

另外，稳定的液体制剂包括这样的液体制剂：其在包括25℃的温度保存包括1个月、3个月、6个月在内的时段后表现出期望的特征。

稳定性的典型的可接受的标准如下：通过SEC-HPLC测得，通常不超过约10％、优选不超过约5％的抗体单体发生降解。

通过视觉分析，药物抗体制剂是淡黄色近无色澄明液体或者无色，或澄清至稍微乳白色。

所述制剂的浓度、pH和重量克分子渗透压浓度具有不超过±10％变化。

通常观察到不超过约10％，优选不超过约5％的减少。

通常形成不超过约10％，优选不超过约5％的聚集。

[0077]如果在目检颜色和/或澄清度后，或者通过UV光散射、尺寸排阻色谱法(SEC)和动态光散射(DLS)测得，抗体没有显示出显著的聚集增加、沉淀和/或变性，那么所述抗体在药物制剂中“保留它的物理稳定性”。

蛋白构象的变化可以通过荧光光谱法(其确定蛋白三级结构)和通过FTIR光谱法(其确定蛋白二级结构)来评价。

[0078]如果抗体没有显示出显著的化学改变，那么所述抗体在药物制剂中“保留它的化学稳定性”。

通过检测和定量化学上改变的形式的蛋白，可以评估化学稳定性。

经常改变蛋白化学结构的降解过程包括水解或截短(通过诸如尺寸排阻色谱法和SDS-PAGE等方法来评价)、氧化(通过诸如与质谱法或MALDI/TOF/MS结合的肽谱法等方法来评价)、脱酰胺作用(通过诸如离子交换色谱法、毛细管等电聚焦、肽谱法、异天冬氨酸测量等方法来评价)和异构化(通过测量异天冬氨酸含量、肽谱法等来评价)。

[0079]如果抗体在给定时间的生物活性是在制备药物制剂时表现出的生物活性的预定范围内，那么所述抗体在药物制剂中“保留它的生物活性”。

抗体的生物活性可以例如通过抗原结合测定来确定。

[0080]本公开所用氨基酸三字母代码和单字母代码如J.biol.chem，243，p3558(1968)中所述。