高溶解性药物的双相控释递送系统和方法[发明专利]

[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1295467A [43]公开日2001年5月16日
[21]申请号99804134.3[21]申请号99804134.3[22]申请日99.3.10[30]优先权
[32]1998.03.19 [33]US [31]09/044446
[86]国际申请PCT/US99/05233 1999.03.10
[87]国际公布WO99/47128 EN 1999.09.23
[85]进入国家阶段日期2000.09.18
[71]申请人布里斯托尔－迈尔斯斯奎布公司
地址美国新泽西州
[72]发明人P·蒂明斯 A·B·登尼斯 K·A·弗雅
斯
[74]专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司
代理人关立新 王其灏[51]Int.CI 7A61K 9/24
权利要求书 2 页 说明书 24 页
[54]发明名称
高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
[57]摘要
本发明提供了高水溶性药物例如抗糖尿病剂盐
酸二甲双胍的双相控释递送系统,该递送系统提供
了胃停留时间延长的剂型,其中包含(1)由基本上均
匀的颗粒形成的内部固体颗粒相,所述颗粒含有高
水溶性药物、和一种或多种亲水性聚合物、一种或
多种疏水性聚合物和/或一种或多种疏水性材料例
如一种或多种蜡、脂肪醇和/或脂肪酸酯,和(2)外
部固体连续相,其中上述内部固体颗粒相的颗粒分
散和包埋在所述外部固体连续相中,所述外部固体
连续相包含一种或多种亲水性聚合物、一种或多种
疏水性聚合物和/或一种或多种疏水性材料例如一
种或多种蜡、脂肪醇和/或脂肪酸酯所述递送系统
可压制成片或装入胶囊中。

本发明还提供了形成所
述双相控释递送系统的方法,和使用所述双相控释
递送系统治疗糖尿病的方法。

99804134.3权 利 要 求 书第1/2页
1．药物制剂，其中包含(1)内部固体颗粒相，和(2)外部固体连续相，其中内部固体颗粒相的颗粒分散和包埋在所述外部固体连续相中，所述内部固体颗粒相包含(a)具有高水溶解度的药物；和(b)缓释材料，外部固体连续相包含缓释材料。

2．权利要求1的药物制剂，其中所述制剂是双相异相控释制剂，并且所述控释制剂被设计成药物从形成内部固体颗粒相的颗粒中透过外部固体连续相释放到胃肠道上部。

3．权利要求1的药物制剂，其中所述药物是双胍类抗糖尿病剂。

4．权利要求3的药物制剂，其中所述双胍类抗糖尿病剂是二甲双胍或其可药用盐。

5．权利要求4的药物制剂，其中所述药物是盐酸二甲双胍。

6．权利要求1的药物制剂，其中所述内部固体颗粒相呈不连续单独颗粒形式，外部固体连续相是基本上连续的基质，并且所述基质具有形成内部固体颗粒相、且包埋和分散在基质中的单独颗粒。

7．权利要求1的药物制剂，其中所述药物在水中的溶解度为至少约100mg/ml、并在胃肠道上部具有吸收限制窗口。

8．权利要求1的药物制剂，其中在内部固体颗粒相中的药物是二甲双胍或其可药用盐。

9．权利要求1的药物制剂，其中内部固体颗粒相与外部固体连续相的重量比为约0.5∶1-约4∶1。

10．权利要求的药物制剂，其中药物在内部固体颗粒相中的含量为占该内部固体颗粒相重量的约10-约98％。

11．权利要求1的药物制剂，其中内部固体颗粒相中的缓释材料包含一种或多种亲水性聚合物、一种或多种疏水性聚合物和/或一种或多种其它类型疏水性材料；外部固体连续相中的缓释材料包含一种或多种亲水性聚合物、一种或多种疏水性聚合物和/或一种或多种其它类型疏水性材料。

12．权利要求11的药物制剂，其中内部固体颗粒相中的缓释材料包含一种或多种离子型聚合物，外部固体连续相中的缓释材料包含一种或多种非离子型聚合物。

99804134.3权 利 要 求 书 第2/2页 13．权利要求12的药物制剂，其中所述离子型聚合物包括藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠，所述非离子型聚合物包括粘度为约4000-约100000c p s的羟丙基甲基纤维素2910 USP、粘度为约3-约150cps的羟丙基甲基纤维素2208USP、和/或微晶纤维素。

14．权利要求1的药物制剂，其中内部固体颗粒相的平均粒剂为约30μm-约0.8mm。

15．权利要求1的药物制剂，其中内部固体颗粒相包含二甲双胍、盐酸二甲双胍、二甲双胍琥珀酸盐(2∶1)或二甲双胍富马酸盐(2∶1)、和乙基纤维素和/或羧甲基纤维素钠和/或甘油一硬脂酸酯，外部固体连续相包含羟丙基甲基纤维素2208USP(100000cps)、和/或羟丙基甲基纤维素2910U S P(5c p s)和/或微晶纤维素。

16．权利要求1的药物制剂，其中所述药物是二甲双胍或其可药用盐与另一种抗高血糖剂的组合。

17．制备双相控释递送系统的方法，包括形成包含单独颗粒的内部固体颗粒相，所述颗粒包含高水溶性药物和缓释材料，将形成内部固体颗粒相的单独颗粒与包含缓释材料的外部固体连续相混合，以将形成内部固体颗粒相的单独颗粒分散和包埋在外部固体连续相中。

18．通过权利要求17的方法形成的双相控释递送系统。

19．治疗糖尿病的方法，包括将治疗有效量的权利要求4的制剂对需要这种治疗的哺乳动物给药。

99804134.3说 明 书第1/24页高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
技术领域
本发明涉及高水溶性药物例如抗糖尿病药二甲双胍的新剂型，该剂型能提供药物的缓释以及延长的胃部停留，而延长胃部停留使得能够有效地递送通常在胃肠道上部吸收的药物，本发明还涉及制备这种剂型的方法。

背景技术
二甲双胍是用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的双胍类抗高血糖剂。

其通常以商品名为Glucophage(TM-BMS)的盐酸盐形式销售。

二甲双胍盐酸盐在胃肠道下部具有固有的弱透过性，这导致其几乎仅在胃肠道上部吸收。

其口服生物利用度为40-60％，并且随着剂量的增加而下降，这意味着其有一些饱和吸收过程、或透过性/通过性时间限制的吸收。

其还具有非常高的水溶解度(在25℃时＞300 mg/ml)。

这可导致难以从制剂中以缓慢的释放速度提供药物、以及在控制药物从制剂中最初的迅速释放方面的问题。

这两种困难还由于对于二甲双胍盐酸盐(1997-P D R)通常所需的高单位剂量-500m g/片所致。

其吸收限制到胃肠道上部、并且在远端小肠、大肠以及结肠中吸收很差的药物通常被认为不适于配制成口服控释递送系统。

这种对吸收的限制(例如在胃肠道上部)称为“吸收窗口”。

胃肠道的功能是将咽下的材料从胃(开始消化的地方)推进到小肠(主要的吸收部位)和大肠(吸收/分泌水作为部分体液调节过程的部位)中。

不可消化的物质在胃中的停留时间取决于个体是进食还是禁食。

微粒物质(直径大于几毫米)通常的胃排空时间从禁食状态的几十秒到进食状态的数小时不等。

经过小肠的通过时间始终是3-4小时。

口服控释递送系统的功能是，在给药后的长时间内释放其附载的药物。

因此，在一些药物可良好吸收的胃肠道区域内，控释剂型可能仅停留相当短的时间。

控释剂型将进入一些药物吸收很差或不吸收的
肠区域，仍然释放其含有的药物，而且仍有高百分比的附载药物欲给予。

当药物在所述环境内从剂型中释放时，将不会被吸收。

因此，在常规控释递送系统中给予有吸收窗口的药物可导致血液水平低于治疗水平，并且不能有效地治疗想用该药物治疗的病症。

水溶解度非常高(例如大于100m g/m l)的药物难以配制成控释口服剂型。

溶解度是药物溶于水的驱动力；当其它所有因素保持恒定时，溶解度越大，溶解速度就越快。

在控释剂型中，制剂师尝试着通过下述方法来降低溶解速度：例如把药物包埋在聚合基质中，或将药物包上药物必须穿过其扩散来释放吸收的聚合屏障膜。

对于水溶解度非常高的药物，为了将药物从剂型中的释放速度降到与所需血液水平特征相一致的水平，基质或屏障膜将需要非常大量的聚合物。

如果药物的总日剂量仅为几毫克，这是可行的，但是许多具有所述溶解特性的药物需要几百毫克的总日剂量。

虽然可通过使用大量聚合物来制备口服控释剂型，但是会产生难以令人接受的大剂型。

配制成控释剂型的高度水溶性药物的另一问题是，这些系统可能会发生显著且不定的药物“最初迅速释放”。

高度水溶性药物的最初迅速释放是指，当开始与液体例如胃液接触时，在剂型建立起自己的控释机制并提供稳定释放速度之前，药物从口服控释剂型中进行最初的迅速释放。

配制控释剂型所用的任意聚合物基质的水合作用是建立起稳定释放速度所必需的。

因此，需要易于水合的聚合物来建立起所需的稳定释放速度。

然而，如果所用聚合物水合速度很慢，则就可能发生不利的最初迅速释放。

Vidon等人(1)的研究强有力地提出，二甲双胍有透过限制性吸收。

通过插管技术将药物灌注到空肠中，结果发现，与通过类似技术将药物灌注到回肠中相比，血浆浓度-时间曲线下的面积(药物吸收量的测定法)要大2.5倍。

当把药物灌注到结肠中时，在血浆中检测不到药物。

从吞咽下的剂型中溶解出来以后，药物将通过小肠，如果吸收速度很慢，则在给定剂量被完全吸收之前，药物可到达透过性很差的区域。

在这种情况下，可预计增加给定剂量可导致给药剂量被吸收的百分比下降。

通过能减少给药频率(给患者提供了可能改善顺从性的方便)的
剂型可改善采用二甲双胍的治疗方案。

已经证实，常规缓释制剂必定会破坏二甲双胍的生物利用度(2)。

这可能是由于，当剂型到达药物透过性很差的胃肠道区域时，常规缓释剂型携带了高比例的剩余未释放药物。

为了降低给药频率，从剂型中的释放速度必须能延长有效的血浆水平，但是以该速度有效递送的可能性由于下述联合影响而被破坏：即在从近侧小肠到达结肠的过程中药物透过性显著下降，和在药物能被良好吸收的胃肠道区域中有限的停留时间。

然而，对于在胃肠道上部有延长的停留时间、具有能促进固体物质正常通过时间的抵抗机制的剂型，维持或甚至改善以能提供所需血浆药物浓度的速度释放二甲双胍的缓释剂型的生物利用度是可能的。

在将二甲双胍与丙胺太林-一种能降低胃肠道能动性的活性剂-联合给药的内部研究中证实了该理论可付诸于实施。

与仅给药二甲双胍相比，该联合给药提高了AUC、延迟了t max，并且能长时间维持治疗有益的药物血浆水平。

将药物例如用于治疗糖尿病的二甲双胍与另一药物例如不是用于治疗糖尿病的丙胺太林联合给药、并且其中使用第二种药物的唯一目的是为了延长在胃肠道上部的停留时间时，会带来很多不利之处，虽然这样可能会有效地延长二甲双胍在最佳吸收位点的递送。

该联合给药的药物可能具有对患者有害的其它不利药理作用或副作用，并且可能减损通过治疗他们的糖尿病所提供的改善的生命质量。

此外，由于化学相容性问题或溶解度不同，可能难以或不能将这两种活性剂适当地配制在一起，其中溶解度不同妨碍了影响胃肠道上部停留时间的活性剂以所需速度释放。

因此，为了获得理想效果，患者可能需要单独的多次给药。

为了在吸收限制窗口有效地递送药物，服用这两种药物的时间选择非常重要，并且很多患者可能会因此忘记正确地服药，从而导致他们的糖尿病不能得到有效地治疗。

现有技术中的胃保持系统
本领域内需要提供自身具有延长的胃停留特性、对胃肠道中存在的、作用是将物质从胃肠道推出的能动性波动具有一定抵抗作用的剂型。

为了提供这种剂型，人们已经作了很多尝试，并取得了不同程度的成功。

现有技术中描述的可能方法包括：
(1)浮动或漂浮系统：
该系统被设计成具有低密度，因此给药后能飘浮在胃内含物上，直至该系统崩解(假定所形成颗粒从胃中排空)或该系统吸收液体至其密度达到下述程度为止，即该密度使其不能飘浮、并且在引起胃排空的能动性波动作用下更易于从胃中排出。

(2)生物粘着系统：
该系统被设计成在给药后能吸取液体，这样其外层变成能粘着到胃粘膜/粘液层上的有粘性发粘材料。

这延长了胃停留直至粘着力由于例如该系统外层连续水合作用或持续的剪切作用而变弱为止。

(3)膨胀和扩充系统：
该系统被设计成足够小的给药剂型，以使得该剂型易于吞咽(例如对于椭圆形或胶囊型片剂，长度小于约23mm，宽小于约11mm)。

吞咽后，其迅速膨胀或伸展至下述尺寸，该尺寸使其不能通过幽门直至药物释放进行到所需程度为止。

该系统的逐渐蚀化或其崩解成较小颗粒使其能离开胃。

Re：(1)浮动/漂浮系统
设计成飘浮在胃内含物上的飘浮系统已经被设计成这样，即飘浮是由制剂组分的低密度产生的。

例如，Watanable等人(3)使用其中附载聚合物和药物层的低密度壳例如球形聚苯乙烯泡沫颗粒。

这种系统具有所需的低密度，并且不需要崩解成小片来从胃中排空，但是最终从胃中排空所需的密度可能会有可控损失。

在可沿聚苯乙烯壳涂敷的薄层中，其附载药物的能力有限。

还难以将大量聚合物铺在这种系统上以延缓水溶性非常强的药物的释放。

Sheth描述了包括胶囊和片剂的流体力学平衡系统(4，5，6)，其具有能使其飘浮在胃内含物上的低密度，并且给药后能缓慢地蚀化，失去其飘浮能力并被从胃中排出。

对于其溶解度非常明显地依赖于pH的药物，还可将飘浮与在不同pH值下控制药物释放结合起来，以能更好地控制药物释放(7)；因此所含药物的释放取决于环境pH。

这些方法可适用于以高达几百毫克/天的剂量给药的多种药物，但是不适用于类似或更高剂量水平的高水溶性药物。

当使用高水溶性药物时，因为需要大量聚合物来延迟药物释放，所以不能制成基本尺
寸的胶囊。

此外，药物在该技术的片剂变型中相当均匀的分布使得不能轻易地控制高水溶性药物所具有的迅速释放作用。

其中飘浮作用是由与含药层(其中该含药层具有释放速度控制特性)分隔的另一层产生的双层片方法(8)可能克服了该流体力学平衡系统所具有的一些问题，但是由于尺寸限制，这类系统可能仅能携带少量药物。

包括在剂型内原位产生气体、并且产生的气体被俘获在剂型内而促进飘浮的方法可提供在一定程度上改善的控制、飘浮开始时间及持续时间。

Ichikawa(9)描述了这样一种系统，该系统具有附载药物的核，该核环绕有气体生成层，该气体生成层又环绕有控制药物从该系统中释放的聚合物层。

这种飘浮或浮动剂型似乎仅能获得有限的临床成功，因为这种剂型需要获取适当量的液体(正常的胃内含物仅为几十毫升，因此可利用的液体总量不能满足该系统的需要，甚至当饮水后也是如此)。

Davis等人(10)通过体内实验发现，与非飘浮制剂相比，飘浮制剂没有表现出任何改进。

其作用可能还依赖于体位。

垂直座立的患者可确保延长飘浮剂型的胃停留时间，但是仰卧的患者可能会使该飘浮剂型易于通过幽门，因此使该剂型迅速地从胃中排出(11)。

在延长胃停留方面，这种剂型的物理尺寸似乎与飘浮能力一样重要(如果不是比飘浮能力更重要的话)。

因此，预计飘浮/浮动剂型仅有有限的应用。

Re：(2)生物粘着系统
经确定Polycarbophil是促进口服给药剂型与胃粘膜粘着、并由此延长缓慢递送药物的系统在小肠近侧吸收位点停留时间的适当聚合物(Lo n ge r等人，J.Ph a rm.S c i.，74，406-411(1985))。

已经发现，用这种系统在动物模型中观察到的成功不能在人类个体中实现，这是由于人和动物的粘液量、稠度以及转换率不同。

生物粘着系统使剂型粘着到粘液上、而不是粘膜上。

人体粘液层似乎易于丢弃，从而将其携带的剂型丢弃。

因此，看来生物粘着剂型不能解决下述问题，即将药物在几小时以上的时间内延期递送到人小肠上部。

Re：(3)膨胀/扩充系统
促进胃停留延长的其它解决手段包括，在胃中迅速伸展至能抵抗胃排空的尺寸的剂型。

这类系统在延长的期间内保持其完整性，并且
完全不会从胃中排出直至其崩解成小片为止。

Caldwell(12)描述了由可侵蚀聚合物制成的交叉型系统，该系统附载有药物，并包在或插在硬明胶胶囊中。

口服给药后，明胶壳崩解，被包裹的系统打开。

该系统的最小尺寸为1.6c m，最大尺寸为5c m，其不能通过幽门从胃中排出直至聚合物被侵蚀至下述程度为止，即该系统小到足以从胃中排出的程度。

这种系统实际上可堵塞幽门，或者甚至使比打算打开的时间更早或更晚打开，导致食道或小肠梗阻。

该系统本身对患者有潜在危险。

利用尺寸来调节剂型胃停留的另一方法是使用具有便于对人体给药的尺寸的亲水性可侵蚀聚合物系统。

吸收液体后，该系统在短时间内膨胀至能促进胃停留延长的尺寸，使得所含药物持续地递送到胃肠道上部吸收位点上。

因为这些系统是亲水性侵蚀性聚合物或聚合物混合物制成的，因此它们易于在适当的时间内被侵蚀以从胃中排出。

扩充时限是其在食道中不膨胀，并且如果该系统以部分膨胀状态进入肠中，该水合聚合物的侵蚀性和弹性应当消除该系统的肠堵塞。

Mamajek等人在US 4207890中描述了一种系统，其中是将药物释放速度控制(计量)组分和膨胀组分与包封在膜内的药物混合。

膨胀组分吸引液体透过在其作用期间维持系统完整性的膜，药物计量释放组分控制药物透过该膜的释放速度。

Urquat(13)描述了不同方法，其由水凝胶基质构成，该水凝胶基质吸收液体使系统膨胀至能促进胃停留延长的尺寸。

该基质环绕很多小丸，其中小丸是由药物和环绕在每一小丸上的脂肪酸和蜡释放速度控制壁构成的。

Shell(14，15，16)描述了递送用于治疗胃肠道上部疾病的药物、或递送可能刺激或伤害胃肠道粘膜的药物的系统。

其中是将药物颗粒包埋到膨胀性水凝胶聚合物中，一旦水凝胶被水合，则所述药物颗粒即刻溶解。

膨胀的基质具有能促进胃停留的尺寸，但是只有溶解的药物才能粘膜，并且可以将药物以恒定方式递送。

因此这种系统使粘膜不会受到刺激性药物的固体颗粒的损伤，并且适于将药物递送到胃肠道上部。

这些系统仅适用于具有有限水溶解度的药物。

对于二甲双胍，希望能提供这样的剂型，其能延长药物的递送，并通过该系统的膨胀而不是通过折叠系统的展开或扩充来延长胃停
留，并且可以以工业规模生产。

由于二甲双胍具有吸收窗口，因此延长胃停留时间是必需的。

延长二甲双胍递送的另一问题是其具有非常高的水溶解度。

如果采用许多现有技术方法来提供所需释放速度，将需要高水平的聚合物。

这可导致药物从缓释剂型中的迅速且易变的初释放(最初迅速释放)。

后者将因此增加真实地控制药物释放以及将患者间药物血浆水平的差异(由于药物从给予不同患者的片剂中不同的最初迅速释放的可能性所致)减至最小的难度。

现有技术中高溶解性药物的释放系统
制备控释口服剂型的现有技术涉及基质系统或多颗粒系统。

基质系统可这样配制：将药物与亲水性聚合物均匀混合，所述聚合物有例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯、卡波姆、一些异丁烯酸衍生物、藻酸钠、或它们的混合物，并将所得混合物压制成片(需要时采用一些其它赋形剂)。

可将疏水性聚合物例如乙基纤维素、一些聚异丁烯酸酯、乙酸丁酸纤维素、乙烯乙酸乙烯基酯共聚物与上述材料均匀混合，以提供释放的附加控制。

另一方法包括，通过将药物与蜡例如巴西棕榈蜡、微晶蜡或市售纯化脂肪酸酯制粒或简单混合，来把药物包埋在基于片剂的蜡中。

如上所述，对于水溶性非常强的药物，不能使用这些方法。

多颗粒系统由基于多个药物附载球的剂型组成，所述药物附载球是通过将药物涂敷在核-通常是直径约为0.8m m的糖淀粉混合物球-上直至达到足量，然后沿着该药物附载球提供药物释放屏障而制得的。

药物附载球还可以这样制得：将药物和赋形剂的混合物进行湿法制块，然后将该湿块过有孔筛以形成短丝条，将其在成球装置上弄圆，然后干燥，涂敷上药物释放屏障。

所述药物释放屏障可以是蜡，例如巴西棕榈蜡或甘油脂肪酸酯，或聚合物屏障，例如乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物。

对于给药剂量为几十毫克-低于几百毫克/天的中等水溶性药物，这种多颗粒系统效果很好。

在几个实例中，现有技术系统看来是通过改善多颗粒系统来提供水溶性非常强的药物的控释制剂。

Fisher公开了高水溶性药物尤其是阿片激动剂的多颗粒系统(17)，其中是基于环绕有药物释放控制屏障的含有药物的核，所述药物释放控制屏障的特征是在高酸性pH下部
分溶于水。

Hansraj(18)用异丁烯酸或丙烯酸衍生聚合物给药物附载核包衣，其中通过加入至少一种阴离子表面活性剂将所述聚合物改性。

在这种系统中，高水溶性药物的释放被控制了，同时不用必须在释放速度控制层上使用厚包衣。

Rollet(19)通过基于亲水性和疏水性硅石或硅酸盐细颗粒的多颗粒制剂实现了药物的缓释。

其推测这种系统可适用于高水溶性药物。

通常是将多颗粒系统填充在胶囊中以提供单位剂型，这是因为将这些颗粒压制成片时会对颗粒造成损害。

单个单位中含有的总剂量受具有易于吞咽尺寸的硬明胶胶囊的可能附载量的限制，并且通常为几百毫克。

适用于高水溶性药物的单个单位控释系统包括使用如H o w a r d (20)所述的多层环绕剂型。

当不采用包衣时，则使用了聚合物的特殊混合物或与药物形成的复合物。

Macrae(21)使用聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的混合物以及任选使用的肠溶聚合物来使高水溶性药物产生恒定的释放速度。

Belenduik(22)将高水溶性药物与基于丙烯酸的亲水性聚合物混合在一起，并分散在疏水性基质中。

据描述，Alza渗透系统的变型适用于高水溶性药物例如盐酸文拉法辛(23)。

这些系统需要两层，药物层和渗透驱动置换层，这两层都环绕有水可渗透/药物可渗透膜，其中在所述膜中具有药物排出通道。

有人用疏水性蜡材料屏障层制备了高水溶性克拉维酸钾颗粒(24)，以当与在胶囊或压制片中的控释阿莫西林颗粒共配制时能使该材料控释。

本发明描述
依据本发明，已经发现了配制具有高水溶性和吸收限制窗口的药物例如在胃肠道上部有吸收窗口的二甲双胍或其盐的方法，以提供本身具有延长的胃停留的剂型。

本发明(a)无需与药物例如丙胺太林联合给药，和(b)无需低密度制剂和在制剂中产生气体。

本发明制剂(a)依靠尺寸实现了胃停留延长，但是在体内会降解，因此不会引起胃或肠堵塞，和(b)适当地控制药物释放，其中药物的最初迅。