最新第三章 处方前研究说课讲解
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W/S-t直线，其斜率等于Kint。单位常用mg•cm-2•min-1。 Kint>1 mg•cm-2•min-1，其吸收不受溶出速度的限制。
二、药物的固态性质 （一）盐型：钠盐、钾盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸 盐、 甲磺酸盐、富马酸等 结晶度、溶解度、渗透性、刺激性、熔点、多晶型
Table . MW, log P and steady state flux values of ibuprofen ionic drug salts
药物申报中药剂学研究主要内容
1、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 2、质量研究工作的试验资料及文献资料。 3、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 4、药品标准草案及起草说明，并提供标准品 或者对照品。
另外还须提供直接接触药品的包装材料和 容器的选择依据。
此Hale Waihona Puke 件下载可自行编辑修改，仅供参考！ 感谢您的支持，我们努力做得更好！ 谢谢!
亚稳定型或不稳定型→稳定型
不过转变时间不一，有的几分钟，有的需几年。 假晶型或溶剂化物：溶剂分子以一定的计量比结合在
化合物的晶格中 无定形：分子的无序排列(堆积)形成，结晶度为零
3、研究多晶型的方法
(1)溶出速度法： (2)X射线衍射法：每一种晶型代表不同的晶格排列，因而X射线
谱不同。 (3)红外分析法：不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变
[BH+]
●通过不同pH值时的药物溶解度的改变测定pKa值。
●己知[HA]或[B]和pKa，预测任何pH时药物溶解度（非
解离型和解离型溶解度之和）。
2. pKa测定：pKa值为50％的酸（或碱）被中 和时的pH值。用滴定法测定。
对于在水中很难溶的药物（如有些胺类）， pKa的测定可在有机溶剂（如乙醇）中进行滴 定，以不同浓度的有机溶剂（如5％、10％、 15％、20％）进行，将结果外推至有机溶剂 为0％时，即可估算出水中的pKa值。
的大小。 药物 RH50％以下贮存。 泡腾制剂 RH低于40％制备和贮存。
●测定方法：将药物置于已知相对湿度的环境中 （贮于具有饱和盐溶液的干燥器中）进行吸湿性试 验，一定时间达到吸湿平衡后，测定吸水量（增 重）。
(四) 粉体学性质
1.粒度和粒度分布：显微镜法、筛析法和电感应法等。 2.粉体的形状：球形、针状、片状 3.粉体的密度和孔隙率
M=C1V1－C2V2
则：
P=C2V2／M
在测定条件下，大多数药物都有解离，P为表观分配
系数。
（三）固有溶出速率：
恒定表面法，1.3cm片，50rpm，500ml，固有溶出速度 常数（intrinsic dissolution rate constants, Kint）。
Noyes－Whitney公式：
红外光谱。 (4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折射现象和 （或）外表变化。多晶型是化学药物的普遍现象； (5)差示扫描量热法(DSC)与差示热分析法(DTA)：
（三）吸湿性 ●定义：药物从周围环境空气中吸收水份的性质
称为吸湿性（hygroscopicity）。 ●吸湿程度：药物的性质，环境相对湿度（RH％）
《药品注册管理办法》（局令第28号）
化学药品注册分类
1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型， 但不改变给药途径的制剂；
图： 基于QbD理念的制剂设计和研究方法
第二节 处方前研究
一、药物主要理化性质的测定
（一）溶解度和pKa
1. Handerson-Hasselbach公式：pKa和pH的关系
[A-]
对弱酸性药物
pH=pKa+log---------
[HA]
[B]
对弱碱性药物
pH=pKa+log----------
Hasselbach公式计算。 非解离溶解度：固有溶解度
S：表观溶解度
（二）油水分配系数
油相中的药物浓度Co
P＝ ______________________
水相中的药物浓度Cw
例如辛醇／水，氯仿／水.
Co,Cw:非解离型药物溶解度。
测定方法:用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和 水溶液，测得平衡时V2中的浓度为C2，水相中的剩余 药量M
Figure . A plot of bisulphate (triangle), besylate (square) and clopidogrel (diamond) ionisation as a function of solution pH
（二）多晶型（polymorphism）
1、定义和意义: ●同一药物具有一种以上的晶格排列和晶胞参数，
第三章 处方前研究
第一节 概 述
一、定义：
药物制剂设计：是根据临床用药需要、药物理化和
生物学性质，进行药物剂型设计和处方工艺优化的研
究工作。
目的：药物制成适合于生产和临床应用的制剂产品。
安全、有效、稳定、方便、质量可控 二、制剂设计主要内容： 处方前研究 选择合适的给药途径 选择合适的剂型 选择合适的辅料和工艺 优化处方和制备工艺
称为多晶型现象。 ●晶型不同，密度、熔点、溶解度、稳定性和机械强 度等）不同。 ●引起体内吸收和生物利用度等药品质量差异。 药物：醋酸可的松，无味氯霉素、利托那伟等
如利托那韦胶囊混悬剂和软胶囊（冷藏）。
2、晶型的基本分类
稳定型 亚稳定型: 高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度大。 不稳定型: 溶解度和溶出速率更大，但不稳定。
关键工艺参数(critical process parameter,CPP) •获取可保证CQA的各CMAs和CPPs的变化区间。这 些由多个关键指标和参数的可变化区间组成的多维空 间称为设计空间。
知识空间
该空间中， 采用实验设 计法，获取 足够有关目 标产品的信 息
图 设计空间示意图
设计空间
该空间中， 设计原辅料 用量和工艺 参数，能制 造出符合质 量要求的产 品。
Tab.Three-Factor, Three-Level Factorial Design to Investigate the Effect of X1,X2 and X3 on the Respirable Fraction (%) from a Metered Dose Inhaler
第四节 新药制剂的研究和申报
dc/dt=SD/Vh(Cs-C)
式中S小片表面积，D药物扩散系数，V溶出介质体积， h扩散层厚度，Cs饱和溶液浓度，C时间t时药物浓度。
如果Cs》C（C<15%Cs），则
dc/dt=SDCs/Vh 同乘以V得： dW/dt=SDCs/h
上式中，W为溶解的药量，积分得
W＝SDCs t/h 或 W/S＝DCs t/h
真密度t、粒密度g和松密度b 孔隙率：粉体层中孔隙所占有的比率。 ＝(Vb-Vt)/Vb=1-(Vt/Vb)
4. 粉体的流动性 •休止角：tan=H/r •流速： •压缩度 C=(f-0)/f 100% 0为粉体松密度；f轻敲量筒法的最紧密度。 C<20%,流动性好；C达到40－50％，差
三、稳定性研究
3.溶解度测定： （1） 平衡溶解度测定： 溶剂有水，0.9％NaCl，0.1molHCl和pH7.4的缓冲液。 （2）pH-溶解度曲线测定： 测定不同pH 值时药物的溶解度。作pH-溶解度曲线。 溶解度S＝非解离型溶解度（SHA或SB） +解离型溶解度（SA-或SBH+） 其 中 解 离 型 浓 度 （ SA- 或 SBH+ ） 可 用 Handerson －
（一）药物的稳定性
1.影响因素 1）光 :4000lx 以上光线下进行 2）温度: 60℃ 3）湿度:30~90％RH 4）pH值 5）氧化剂：H2O2
2.加速试验 1）液体药剂：用化学动力学方法进行加速试验，预
测有效期。
2）固体和半固体制剂：40℃和75％RH条件下，加 速六个月预测有效期。
（二）辅料配伍的研究 1、固体制剂配伍研究 ●药物和辅料混合，密闭于小瓶。
室温和55℃，一定时间（如2星期）。 ● DSC：药物辅料混合物
另外设药物和辅料单独试验组。
2、液体制剂配伍研究
●pH-反应速度图 logK-pH作图，求最稳定pH值（pHm）。
●附加剂对稳定性影响
四、生物药剂学研究 1.吸收：Caco单层细胞模型 2.药物的体内药代动力学研究
tmax，Cmax，AUC，Ka Vd Ke、 MRT
第三节 药物制剂的优化 一、“质量源于设计”的制剂优化：
•目的：获取保证产品质量的设计空间 •明确制剂关键质量指标(critical quality attributes,CQA):
如溶出速率，均匀度，AUC，治愈率等 •评价各处方和工艺因素对CQA的影响（实验设计法） 关键原辅料指标(critical material attribute,CMA),
三.质量源于设计(Quality by Design,QbD)-制剂设计
的新理念
QbD理念：产品质量不是通过检验实现的，而是通过设计赋予的。
定义目标产 品的质量特 征和关键指 标
系统的处方 和工艺研究
确定关键原料 指标和关键工 艺参数范围
(design space )
对原料和工 艺流程进行 在线质控
（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改 变给药途径的制剂；
（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改 变其药理作用的原料药及其制剂。
5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
控制空间 该空间
为通常的 工作空间。
二、实验设计方法（design of experiment)
●析因设计(factorial design)或全因子试验设计 ●星点设计（central composite design, CCD)
效应面分析法(reresponse surface method) ●正交设计（orthogonal design)
二、药物的固态性质 （一）盐型：钠盐、钾盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸 盐、 甲磺酸盐、富马酸等 结晶度、溶解度、渗透性、刺激性、熔点、多晶型
Table . MW, log P and steady state flux values of ibuprofen ionic drug salts
药物申报中药剂学研究主要内容
1、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 2、质量研究工作的试验资料及文献资料。 3、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 4、药品标准草案及起草说明，并提供标准品 或者对照品。
另外还须提供直接接触药品的包装材料和 容器的选择依据。
此Hale Waihona Puke 件下载可自行编辑修改，仅供参考！ 感谢您的支持，我们努力做得更好！ 谢谢!
亚稳定型或不稳定型→稳定型
不过转变时间不一，有的几分钟，有的需几年。 假晶型或溶剂化物：溶剂分子以一定的计量比结合在
化合物的晶格中 无定形：分子的无序排列(堆积)形成，结晶度为零
3、研究多晶型的方法
(1)溶出速度法： (2)X射线衍射法：每一种晶型代表不同的晶格排列，因而X射线
谱不同。 (3)红外分析法：不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变
[BH+]
●通过不同pH值时的药物溶解度的改变测定pKa值。
●己知[HA]或[B]和pKa，预测任何pH时药物溶解度（非
解离型和解离型溶解度之和）。
2. pKa测定：pKa值为50％的酸（或碱）被中 和时的pH值。用滴定法测定。
对于在水中很难溶的药物（如有些胺类）， pKa的测定可在有机溶剂（如乙醇）中进行滴 定，以不同浓度的有机溶剂（如5％、10％、 15％、20％）进行，将结果外推至有机溶剂 为0％时，即可估算出水中的pKa值。
的大小。 药物 RH50％以下贮存。 泡腾制剂 RH低于40％制备和贮存。
●测定方法：将药物置于已知相对湿度的环境中 （贮于具有饱和盐溶液的干燥器中）进行吸湿性试 验，一定时间达到吸湿平衡后，测定吸水量（增 重）。
(四) 粉体学性质
1.粒度和粒度分布：显微镜法、筛析法和电感应法等。 2.粉体的形状：球形、针状、片状 3.粉体的密度和孔隙率
M=C1V1－C2V2
则：
P=C2V2／M
在测定条件下，大多数药物都有解离，P为表观分配
系数。
（三）固有溶出速率：
恒定表面法，1.3cm片，50rpm，500ml，固有溶出速度 常数（intrinsic dissolution rate constants, Kint）。
Noyes－Whitney公式：
红外光谱。 (4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折射现象和 （或）外表变化。多晶型是化学药物的普遍现象； (5)差示扫描量热法(DSC)与差示热分析法(DTA)：
（三）吸湿性 ●定义：药物从周围环境空气中吸收水份的性质
称为吸湿性（hygroscopicity）。 ●吸湿程度：药物的性质，环境相对湿度（RH％）
《药品注册管理办法》（局令第28号）
化学药品注册分类
1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型， 但不改变给药途径的制剂；
图： 基于QbD理念的制剂设计和研究方法
第二节 处方前研究
一、药物主要理化性质的测定
（一）溶解度和pKa
1. Handerson-Hasselbach公式：pKa和pH的关系
[A-]
对弱酸性药物
pH=pKa+log---------
[HA]
[B]
对弱碱性药物
pH=pKa+log----------
Hasselbach公式计算。 非解离溶解度：固有溶解度
S：表观溶解度
（二）油水分配系数
油相中的药物浓度Co
P＝ ______________________
水相中的药物浓度Cw
例如辛醇／水，氯仿／水.
Co,Cw:非解离型药物溶解度。
测定方法:用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和 水溶液，测得平衡时V2中的浓度为C2，水相中的剩余 药量M
Figure . A plot of bisulphate (triangle), besylate (square) and clopidogrel (diamond) ionisation as a function of solution pH
（二）多晶型（polymorphism）
1、定义和意义: ●同一药物具有一种以上的晶格排列和晶胞参数，
第三章 处方前研究
第一节 概 述
一、定义：
药物制剂设计：是根据临床用药需要、药物理化和
生物学性质，进行药物剂型设计和处方工艺优化的研
究工作。
目的：药物制成适合于生产和临床应用的制剂产品。
安全、有效、稳定、方便、质量可控 二、制剂设计主要内容： 处方前研究 选择合适的给药途径 选择合适的剂型 选择合适的辅料和工艺 优化处方和制备工艺
称为多晶型现象。 ●晶型不同，密度、熔点、溶解度、稳定性和机械强 度等）不同。 ●引起体内吸收和生物利用度等药品质量差异。 药物：醋酸可的松，无味氯霉素、利托那伟等
如利托那韦胶囊混悬剂和软胶囊（冷藏）。
2、晶型的基本分类
稳定型 亚稳定型: 高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度大。 不稳定型: 溶解度和溶出速率更大，但不稳定。
关键工艺参数(critical process parameter,CPP) •获取可保证CQA的各CMAs和CPPs的变化区间。这 些由多个关键指标和参数的可变化区间组成的多维空 间称为设计空间。
知识空间
该空间中， 采用实验设 计法，获取 足够有关目 标产品的信 息
图 设计空间示意图
设计空间
该空间中， 设计原辅料 用量和工艺 参数，能制 造出符合质 量要求的产 品。
Tab.Three-Factor, Three-Level Factorial Design to Investigate the Effect of X1,X2 and X3 on the Respirable Fraction (%) from a Metered Dose Inhaler
第四节 新药制剂的研究和申报
dc/dt=SD/Vh(Cs-C)
式中S小片表面积，D药物扩散系数，V溶出介质体积， h扩散层厚度，Cs饱和溶液浓度，C时间t时药物浓度。
如果Cs》C（C<15%Cs），则
dc/dt=SDCs/Vh 同乘以V得： dW/dt=SDCs/h
上式中，W为溶解的药量，积分得
W＝SDCs t/h 或 W/S＝DCs t/h
真密度t、粒密度g和松密度b 孔隙率：粉体层中孔隙所占有的比率。 ＝(Vb-Vt)/Vb=1-(Vt/Vb)
4. 粉体的流动性 •休止角：tan=H/r •流速： •压缩度 C=(f-0)/f 100% 0为粉体松密度；f轻敲量筒法的最紧密度。 C<20%,流动性好；C达到40－50％，差
三、稳定性研究
3.溶解度测定： （1） 平衡溶解度测定： 溶剂有水，0.9％NaCl，0.1molHCl和pH7.4的缓冲液。 （2）pH-溶解度曲线测定： 测定不同pH 值时药物的溶解度。作pH-溶解度曲线。 溶解度S＝非解离型溶解度（SHA或SB） +解离型溶解度（SA-或SBH+） 其 中 解 离 型 浓 度 （ SA- 或 SBH+ ） 可 用 Handerson －
（一）药物的稳定性
1.影响因素 1）光 :4000lx 以上光线下进行 2）温度: 60℃ 3）湿度:30~90％RH 4）pH值 5）氧化剂：H2O2
2.加速试验 1）液体药剂：用化学动力学方法进行加速试验，预
测有效期。
2）固体和半固体制剂：40℃和75％RH条件下，加 速六个月预测有效期。
（二）辅料配伍的研究 1、固体制剂配伍研究 ●药物和辅料混合，密闭于小瓶。
室温和55℃，一定时间（如2星期）。 ● DSC：药物辅料混合物
另外设药物和辅料单独试验组。
2、液体制剂配伍研究
●pH-反应速度图 logK-pH作图，求最稳定pH值（pHm）。
●附加剂对稳定性影响
四、生物药剂学研究 1.吸收：Caco单层细胞模型 2.药物的体内药代动力学研究
tmax，Cmax，AUC，Ka Vd Ke、 MRT
第三节 药物制剂的优化 一、“质量源于设计”的制剂优化：
•目的：获取保证产品质量的设计空间 •明确制剂关键质量指标(critical quality attributes,CQA):
如溶出速率，均匀度，AUC，治愈率等 •评价各处方和工艺因素对CQA的影响（实验设计法） 关键原辅料指标(critical material attribute,CMA),
三.质量源于设计(Quality by Design,QbD)-制剂设计
的新理念
QbD理念：产品质量不是通过检验实现的，而是通过设计赋予的。
定义目标产 品的质量特 征和关键指 标
系统的处方 和工艺研究
确定关键原料 指标和关键工 艺参数范围
(design space )
对原料和工 艺流程进行 在线质控
（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改 变给药途径的制剂；
（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改 变其药理作用的原料药及其制剂。
5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
控制空间 该空间
为通常的 工作空间。
二、实验设计方法（design of experiment)
●析因设计(factorial design)或全因子试验设计 ●星点设计（central composite design, CCD)
效应面分析法(reresponse surface method) ●正交设计（orthogonal design)