蛋氨酸合成

蛋氨酸合成
西安文理学院化学与化学工程学院
学年论文
题目蛋氨酸合成方法概述
姓名崔娜
学号 0910*******
专业年级 10应用化学（2）
指导教师刘光琼
日期 2013年 4月 24 日
摘要: 蛋氨酸是重要的精细化工产品，国内蛋氨酸产业发展落后于国外。

总结了蛋氨酸的各种合成方法及生产工艺流程，并且各种方法的优缺点得到了详细的介绍和讨论。

简要介绍了提取法、蛋白质水解法和微生物法，最后着重介绍化学合成法。

关键词: 蛋氨酸; 化学合成法; 工艺流程
前言
蛋氨酸是人体内8 种必需氨基酸之一，同时也是重要的饲料添加剂。

市售蛋氨酸主要是通过化学合成法制得，但其生产技术及专利长期以来被国外蛋氨酸生产巨头所把持。

近年来国内蛋氨酸市场需求不断增长，开发具有自主知识产权的蛋氨酸生产技术势在必行。

有鉴于此，本文总结了蛋氨酸的合成方法及相关生产工艺，对它们的优缺点也进行了详细的讨论。

1 蛋氨酸简介
蛋氨酸，也称甲硫氨酸，英文名称为Methionine。

蛋氨酸分子结构分为L 型和D 型两种相对构型，其结构如图1 所示。

图1 蛋氨酸的分子结构
通常来讲，只有L 构型的氨基酸才具有生物活性，才能被人体直接利用。

但是蛋氨酸比较特殊，其D构型分子能在体内自动转化为具有生物活性的L构型分子，也就是说D构型和L 构型的蛋氨酸分子都可以被人体吸收利用。

这一点对于畜禽等动物来说也是一样的。

Jacken 和Rose等人的研究表明，D构型和L构型的蛋氨酸在营养上具有几乎相等的价值。

所以用作饲料添加剂的蛋氨酸产品均为DL型，其生产工艺中无需繁杂的光学拆分。

2 蛋氨酸的生产方法
目前蛋氨酸的工业制法主要是化学合成法，但也存在其它可能的制备方法。

下面将就各种制法加以介绍和讨论。

2． 1 提取法
提取法指的是采用物理的或化学的方法，从富含某种组份的物质中将该组份分离出来。

天然蛋氨酸多存在于乳制品、黑芝麻酱、海藻等物质中，在大豆中含量很少。

目前尚未见到利用提取法制备蛋氨酸的相关报道。

2． 2 蛋白质水解法
以天然蛋白质为原料，通过酸、碱或酶水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各种氨基酸制品的方法称为蛋白质水解法。

采用蛋白质水解法大量制备蛋氨酸目前尚未见报道，其主要原因可能是该法的水解产物众多且分离提纯困难，这将造成收率很低且成本高昂。

2． 3 微生物法
微生物法是制备氨基酸的一种重要方法。

它还可细分为发酵法和酶法，前者利用微生物的生命活动过程，将简单的碳源、氮源，通过复杂的代谢活动生成天然产品，在品种上有其局限性; 而后者则是利用微生物中特定的酶作为催化剂，催化底物成为所需产品，因底物的多样性，故不仅限于制备天然产品。

采用微生物法制备蛋氨酸收率一直很低，一般仅为2 g · L － 1，无法满足工业化生产。

然而由于微生物法具有反应条件温和、对环境友好等优点，各大蛋氨酸生产商和其它公司从未放弃过对微生物法制
备蛋氨酸的研究。

只是由于未有成功的先例，故外界对发酵法大规模生产蛋氨酸仍有疑问。

2． 4 合成法
化学合成法是利用有机合成和化学工程相结合的技术生产或制备氨基酸的方法。

其最大优点是在氨基酸品种上不受限制; 其缺点是得到的氨基酸都是DL型外消旋体，一般需进行光学拆分。

故而，用化学合成法生产氨基酸时，合成工艺条件、异构体的拆分和D－异构体的消旋利用这三方面均需考虑到，缺一不可。

由于饲料级蛋氨酸是DL型外消旋化合物，故其合成仅需考虑合成工艺条件即可。

目前蛋氨酸商品几乎全部是由化学合成法制得的。

按原料来源的不同，蛋氨酸的化学合成法可分为以下几类:
2． 4． 1 丙烯醛法
丙烯醛、甲硫醇和氢氰酸是当前工业界最常用的合成蛋氨酸的原料。

按反应中间体的不同又可分为氰醇法和海因法。

2． 4． 1． 1 氰醇法
是1850 年由A．Strecker 提出的， 20 世纪40 年代末才用于工业化生产。

美国杜邦公司首先用此法生产蛋氨酸，其后孟山都公司用此法生产蛋氨酸羟基类似物( Methionine Hydroxy Analog，MHA) 。

其工艺流程图见图2。

该法的主要优点是既能用来生产蛋氨酸，又能用来生产MHA 及其钙块，这三种产品各具特色。

在制备MHA 时，该工艺收率高且废弃物少。

图2 氰醇法制备蛋氨酸及其羟基类似物的工艺流程图
目前氰醇法是运行成本最低的蛋氨酸生产工艺之一。

2． 4． 1． 2 海因法
海因( Hydantoin) ，即乙内酰脲，化学名称为2，4－咪唑啉二酮。

结构及环内原子编号如图3所示。

图3 海因分子结构及环内原子编号
利用海因法来制备氨基酸可以追溯到1872 年，F．Urech 、H．L．Wheeler和C．Hoffman 为此做出了开创性的工作。

在之后的改良研究中，最典型的、应用最广的是Bucherer －Bergs 反应。

该法从醛或酮出发，使用氰化钾、碳酸铵、二氧化碳，在适当条件下制备5 位取代的海因。

这个反应相当于Strecker反应加上二氧化碳加成的步骤。

其机理可能如图4 所示。

目前通用的用海因法制备蛋氨酸的工艺流程见图5。

该工艺优点是流程简单，布局合理，自动化程度高，环化反应收率接近100%，总收率也高达80% 以上，产品成本低，价格便宜。

不足之处是仅能生产蛋氨酸及其钠盐，不能用来生产MHA 及其钙盐
图5 海因法制备蛋氨酸的工艺流程图
由于海因法制备蛋氨酸的工艺具有以上的优点，所以该方法被许多公司采用，出于知识产权保护和降低成本等因素的考虑，该工艺条件得到了持续的改进，可以说海因法是目前制备蛋氨酸的工艺中研究的最深入、也是最成熟的工艺了。

2． 4． 2 丙二酸酯法
此法是从溴代丙二酸酯出发，采用盖布瑞尔法制备氨基酸。

1931 年Barger和Weichselbaum 等将2 －甲硫基氯化乙烷与邻苯二甲酰亚胺基丙二酸乙酯的钠盐进行缩合反应，其缩合产物再进行皂化反应，
得到三羟酸，此三羟酸水解后脱去羟基，便得到DL －蛋氨酸，基于2 －甲硫基氯化乙烷计算的蛋氨酸产率可达58%。

1944年E．Booth、V．C．E．Burnop 和W．E．Jones采用了类似的方法制备蛋氨酸，见图6。

图6 丙二酸酯法制备蛋氨酸工艺流程图
2． 4．3 γ－丁基內酯法［1，2］
1942年H．R．Snyder等人以α－乙酰－γ－丁基內酯为原料，按照图7的工艺流程制得了蛋氨酸。

总收率为23～31%。

在该方法中，3，6－二－(β－氯乙基) －2，5－二酮哌嗪与甲硫醇钠反应的收率为63%。

1944 年，该研究小组对此法进行了改良，如图8所示，3，6－二－( β－氯乙基) －2，5－二酮哌嗪转变成3，6－二－( β－甲硫乙基) －2，5－二酮哌嗪的总收率可高达98%。

1945年J．E．Livak等人从γ－丁基內酯出发，利用海因法制备了蛋氨酸，工艺流程参见图9。

该工艺对γ－丁基內酯的产率为11% ，相对于Snyder等人的工作，此法的实验试剂更为廉价易得; 但是第二步氨化反应收率仅为36%，闭环生成海因中间体的反应收率也仅52%，这两步反应大大影响了总收率。

图7 α－乙酰－γ－丁基内酯法制备蛋氨酸的工艺流程图
图8 从3，6 －二( β－氯乙基) － 2，5 －二酮哌嗪出发的改良法制备蛋氨酸工艺流程图
图9 γ－丁基内酯法制备蛋氨酸的工艺流程图I
1950年Hans Plieninger将γ－丁基內酯溴化开环得到α，γ－二溴丁酸，将其加热后再闭环，得到α－溴－γ－丁基內酯，用液氨处理，得到α－氨基－γ－丁基內酯，接着与甲硫醇钠反应生成DL－蛋氨酸。

总收率约为40% ( 图10) 。

相对于Sndyer
和Livak等人的工作，此法的优点是步骤简化、试剂易得，不足之处是收率较低。

图10 γ－丁基内酯法制备蛋氨酸的工艺流程图II
2． 4． 4 丙酮酸法
1955年Joseph Feltzin以丙酸酮为原料，经羟甲基化、成腙、氯化、甲硫基化和加氢等五步反应制得蛋氨酸。

其中第一步羟甲基化产物α－酮－γ－羟基－丁酸不稳定，会立即转化成内酯。

作者就该工作申请了专利，但反应收率情况未作说明。

作为起始原料的丙酮酸价格昂贵，故而此法现阶段不适合大规模工业化生产蛋氨酸。

具体工艺流程见图11
图11 丙烯酮法制备蛋氨酸的工艺流程图
2． 4． 5 甘氨酸乙酯盐酸盐法
1999 年石程和程存归采用固－液相转移催化法，从甘氨酸乙酯盐酸盐( 1) 出发，经三步反应制得蛋氨酸( 图12) ，产率达59%。

中间体( 3) 不需分离，直接用盐酸温和水解即得蛋氨酸。

此方法实质上是从酯基保护的甘氨酸出发，首先生成亚胺( 缩苯醛) 这一席夫碱来保护氨基，然后利用α位氢原子的活泼性引入β－甲硫基乙基基团，最后水解脱去羧基及氨基的保护基团，即得蛋氨酸。

图12 甘氨酸乙酯盐酸盐法制备蛋氨酸工艺流程图
2． 4． 6 2 －乙酰胺基丁酮酸酯法
还有一种方法是以2 －乙酰胺基丁酮酸酯和2－甲硫基氯化乙烷为原料，经过烃化和水解反应获得蛋氨酸。

此法实质上也是从羧基和氨基被保护的甘氨酸出发，利用α位氢原子的活泼性引入β－甲硫基乙基基团，最后水解脱去保护基，得到蛋氨酸( 图13) 。

图13 2 －乙酰胺基丁酮酸酯法制备蛋氨酸工艺流程图
2． 4． 7 合成法制备蛋氨酸小结
从上述各种合成方法可以看出，现有的合成蛋氨酸的工艺流程可分为两大类。

第一类是从丙烯醛原料出发，先接入甲硫基基团，后生成羧基及氨基基团，最后转变为蛋氨酸产品。

此类方法已投入工业化生产，原料来源易得且多为石化工业初级产品，价格较为便宜，工艺条件成熟，收率较高。

但是该类方法具有明显的缺点: 原料来源几乎都具有高挥发性、高毒性，对生产设备、管理要求很高。

第二类是以丙二酸酯或γ－丁基內酯或甘氨酸为原料，先合成受保护的氨基和羧基化合物，再以2 －甲硫基氯化乙烷或甲硫醇钠为甲硫基引入源，生成羧基和氨基被保护的蛋氨酸，最后水解得到产品。

这类方法使用的原料来源多种多样，且毒性较第一类方法低得多。

缺点就是较第一类方法的原料价格高，工艺条件不成熟，收率普遍较低，副产物很多，因成本太高目前还无法投入工业化生产。

3 结论
蛋氨酸产品对于饲料工业影响巨大，中国是世界第二大饲料生产国，年进口的蛋氨酸在2010 年已达十万吨以上，了解蛋氨酸制备工艺并且创造出具有自主知识产权的蛋氨酸生产工艺是大势所趋，这不仅收益巨大，而且对于保证国家饲料行业的安全具有重要意义。

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西安文理学院化学与化学工程学院学年论文成绩评定表
9。