脑梗死超早期的溶栓治疗

・继续教育园地（血栓栓塞性疾病防治系列第11讲）・
作者单位：510080广州，中山大学附属第一医院神经科
脑梗死超早期的溶栓治疗
黄如训
脑梗死（缺血性脑卒中）是指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死。

血管壁病变、血液成分和血液动力学的改变是脑梗死的主要发病基础。

脑梗死发病率为110/10万人口，约占全部卒中的60%～80%。

脑梗死的诊治重在根据发病时间、临床表现、病因及病理进行分型分期，综合全身状态，实施个体化治疗。

其中梗死组织周边存在的缺血半暗带是脑梗死现代治疗的基础，即使是脑梗死早期，病变中心部位已经是不可逆性损害，若能及时恢复血流和改善组织代谢，就可以抢救梗死周围仅有功能改变的半暗带组织，避免形成坏死。

大多数脑梗死是血栓栓塞引起的颅内动脉闭塞，因此溶栓复流是最合理的治疗，从而在超早期对有适应证者采取积极、规范的溶栓治疗就显得尤为重要。

一、溶栓治疗的病理生理基础
无论是血栓或栓塞引起的脑血管闭塞，结果都是引起局部脑血流障碍，使脑缺血、缺氧。

脑血流一旦完全阻断，6秒内神经元代谢即受影响；2分钟脑电活动停止；5分钟起能量代谢和离子平衡被破坏，ATP 耗尽，膜离子泵功能障碍（K +
流出，Na +
、Cl -
和水大量进入细胞内）；持续5～10分钟神经元就发生不可逆损害。

1.缺血的血流量阈值：急性脑血管闭塞的局部脑缺血的早期，血流并未完全中断，还有残余灌流，而缺血脑组织的突触传递、离子泵和能量代谢衰竭程度、缺血灶的大小都严格取决于残存血流量的多少。

在人局部脑缺血实验中，当血流量在大约20ml （100g /min ）时，氧摄取分数（OEF ）达最大，氧代谢率（CMRO 2）开始下降，脑皮质的正常神经元功能受影响，皮质细胞电活动停止，从局部缺血区得到诱发电位波幅减少，此程度的缺血表示为丧失神经电功能的阈值（即电衰竭）。

当血流降至15ml （100g /min ），缺氧抑制线粒体代谢，启动糖的不完全的无氧代谢，使局部乳酸产生增加，pH 下降及引
起细胞内酸中毒，维持细胞膜功能的能量更加不足，细胞内K +流至细胞外间隙，Na +和水进入胞内（细胞毒性水肿），Ca 2+也进入胞内（引起线粒体功能衰竭和细胞膜控制离子移动的功能受损），迅速的K +外流和Ca 2+内流意味着膜功能完全衰竭，诱发电位丧失，脑电变平。

这种程度的缺血意味着达到细胞离子平衡能力丧失的阈值（膜衰竭）。

细胞不可逆损害的血流临界阈值大约为10ml （100mg /min ）。

电衰竭和膜衰竭这两个阈值构成缺血半暗带（ischaemic penumbra ）血流的上下限。

一般梗死灶中心区血流处于膜衰竭阈值以下，不可逆损害已发生，但中心区周围还存在一个缺血边缘区，血流量处于两阈值之间，它可以向两个方向发展：若血流马上恢复，功能可恢复正常；若血流再降至膜衰竭阈值以下或持续超过一定时间，则可能成为梗死灶扩大部分。

2.缺血半暗带概念：电机能衰竭与膜机能衰竭两个阈值的发现，导致半暗带概念的产生，即在严重缺血脑组织中心周围还存在无电兴奋性但仍存活的脑细胞。

在这区域脑灌流处于“临界”水平，组织代谢不能满足需要而使神经元功能降低，但细胞仍能维持离子平衡而存活。

由于局部灌流储备利用达到最大程度，灌流压任何进一步下降，都可使仍存活的缺血半暗带神经元死亡，但也可因再灌流或脑保护治疗而免于死亡。

因此半暗带可定义为有潜在可救活脑细胞的缺血边缘区，但半暗带并不完全是一个解剖学区域，更主要的是一个血流动力学过程。

3.溶栓治疗缺血半暗带的判断：对每一个急性脑梗死患者，仅据病史、临床症状和体征尚不能准确判断缺血半暗带的存在、大小和存在持续时间。

近年来DWI 、PWI 、PET 及灌注CT 等对缺血半暗带的动态变化进行了一系列的研究。

PET 证明，在脑梗死后有相当容积的、潜在存活的脑组织，相对持久地存在。

目前还不清楚缺血多长时间的再灌流可以救活脑细胞或者可以从梗死区中挽救神经元。

故无缺血半暗带功能影像证据（如DWI 、PWI 等）的溶栓治疗，在一定程度上是盲目的。

二、溶栓治疗的临床依据
早在40年前就有小规模溶栓对照研究，但因缺乏规范化的设计和足够的病例数，不能作出科学的评价，并由于继发脑出血率和死亡率较高而停止。

20世纪80年代早期，结合动脉造影进行动脉溶栓，再通率达70%，但出血率也达10%～20%。

当时CT还未常规应用，溶栓治疗还是个别进行。

静脉溶栓始于90年代早期，一方面是CT的普及，能早期除外脑出血；另一方面是心肌梗死静脉溶栓取得重大突破的影响，使人们对急性脑梗死是否也能应用溶栓治疗给予极大的关注。

近10年来，有关急性脑梗死溶栓治疗的临床报道逐渐增多，1996年美国心脏学会（AHA）的卒中委员会制定了“急性脑卒中溶栓治疗的指导原则”，使以后的临床研究逐渐走向规范化。

已有确切的证据表明，缺血性脑卒中发病3h内应用重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）的静脉溶栓疗法，不仅显著减少了患者死亡及严重残疾的危险性，而且还大大改善了生存者的生活质量。

现在美国FDA及欧洲国家均已批准了其临床应用。

2003年美国心脏学会（AHA）的卒中委员会又发表了“急性缺血性脑卒中早期管理指导原则”。

我国“九五”攻关的随机双盲研究结果表明，对脑CT无明显早期脑梗死低密度改变、意识清楚的患者，在发病6h之内，采用尿激酶静脉溶栓治疗是安全、有效的。

国外3个链激酶（SK）静脉溶栓治疗的随机对照研究，均因死亡率增加或结果不好而提前终止试验，因此，现有的资料不支持临床采用链激酶。

动脉溶栓与静脉溶栓治疗相比有较高的血管再通率，但其优点被耽误的时间所抵消。

一个随机对照研究显示，对发病6h内大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者采用重组尿激酶原（r-proUK）动脉内溶栓是安全、有效的，但这一结论尚需进一步证实。

病例研究提示，对基底动脉闭塞时间较长的患者采用溶栓治疗也可能有益。

由于基底动脉血栓形成的死亡率非常高，而溶栓治疗可能是惟一的救命方法，而且考虑脑干及小脑的耐受缺血较强，因而溶栓治疗的时间窗和适应证可以适当放宽。

经颈动脉注射给予溶栓药物的安全性和有效性目前还不清楚。

三、常用溶栓药的作用原理和种类
1.溶栓药作用原理：溶栓药并非直接溶解血栓，而是通过激活纤溶酶原（plasminogen，PLG）形成纤溶酶（plasmin，PL），PL再降解血栓中的纤维蛋白，
形成可溶性的纤维蛋白降解产物（FDP），从而使血栓溶解，所以溶栓药又称纤溶酶原激活剂。

尚有研究表明多数溶栓药有激活血小板和凝血的作用，须考虑与抗血小板药等联合用药。

2.目前临床最常用的2种溶栓药：（1）尿激酶（UK）是指活性型双链结构尿激酶，为最早发现的纤溶酶原激活物，又称双链尿激酶，系尿激酶二级结构。

UK是一种由肾脏分泌的胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶，由两条多肽链组成，无抗原性。

尿激酶原（单链尿激酶，尿激酶一级结构）由肾小管上皮细胞产生分泌到循环系统和尿中，在凝血酶、PL等作用下，水解而形成UK。

高分子量UK比低分子量有更高溶栓特异性。

UK的半衰期较短，约14min±6min，能直接作用于PLG。

由于UK不是只特异作用于血栓中的纤维蛋白，也溶解血中纤维蛋白原，有引起出血的可能。

药用UK一般从人尿或人胚肾上皮细胞培养液中提取制备，也可通过重组DNA技术生产。

国产品从尿中提取，价格便宜，在我国应用广泛；国外有从人胚胎肾细胞培养中提取的产品，价格昂贵。

（2）组织型纤溶酶原激活物（t-PA）属第二代溶栓药物，为高度选择性溶栓药，溶栓效果优于SK 和UK，也较少出血副作用。

t-PA是由血管内皮细胞等组织合成的一种丝氨酸蛋白酶，是纤溶系统的主要生理性激活剂，自然情况的t-PA是单链形式的，经纤溶酶作用后，裂解成双链t-PA。

早期PA产品主要来自黑色素瘤细胞培养液，现在均用基因重组技术，从黑色素瘤细胞株的cDNA重组生产rt-PA。

现时临床所用的rt-PA都是单链的rt-PA，半衰期为8min。

rt-PA最大的优点是具有纤维蛋白特异性：对纤维蛋白有高亲和力，即仅与血栓中的纤维蛋白结合；对血液中的纤维蛋白原无明显纤溶作用，对全身纤溶系统影响不大，不产生全身纤溶状态，故有选择性局部溶栓作用。

其纤溶活性可增加400倍，溶栓作用强。

用药后也不会发生过敏反应。

由于半衰期较短，通常采用静脉滴注给药。

四、静脉溶栓治疗
静脉溶栓治疗最大的优点是易于执行和推广，已有的临床试验也证实在超早期对有适应证者采取积极、规范的静脉溶栓治疗是确切有效的。

现将我国脑血管防治指南（试行）的实施意见介绍如下：
1.适应证：（1）年龄18～75岁。

（2）发病在3～6h以内。

（3）脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重［国立卫生研究院脑卒中评分（NIHSS）7～22分。

（4）脑CT已排除颅内出血，且
无早期脑梗死低密度改变及其他明显早期脑梗死改变。

（5）患者或家属签署知情同意书。

2.禁忌证：（1）既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月内的头颅外伤、脑梗死或心肌梗死；近3周内胃肠或泌尿系统出血；近2周内大的外科手术；近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺。

（2）严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病。

（3）体检发现有活动出血或外伤（如骨折）的证据。

（4）血压的收缩压≥180mm Hg（1mm Hg=0.133kPa），或舒张压≥110mm Hg。

（5）已口服抗凝药，且INR> 1.5；48h内接受过肝素治疗（aPTT超出正常值范围）。

（6）血小板计数<100×109/L；血糖浓度<
2.7mmol/L。

（7）妊娠。

（8）不合作。

3.方法：（1）尿激酶：100万～150万IU，溶于生理盐水100～200ml中，持续静脉滴注30min。

（2）rtPA：剂量为0.9mg/kg（最大剂量90mg），先静脉推注10%，1min，其余剂量连续静滴，共60min。

4.注意事项：（1）最好将患者收到ICU或者卒中单元进行监测。

（2）定期进行神经功能评分，在静脉滴注过程中1次/15min；随后6h内，1次/30min。

此后1次/60min，直至24h。

（3）血压的监测，溶栓的最初2h内1次/15min，随后6h内为1次/30min，此后，1次/60min，直至24h。

如果收缩压≥185mm Hg或者舒张压≥105mm Hg，检查血压应更密切。

可酌情选用β-受体阻滞剂，如拉贝洛尔、压宁定等。

如果收缩压>230mm Hg或舒张压>140mm Hg，可静滴硝普钠。

（4）患者出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐，应立即停用，紧急进行头部CT检查。

（5）静滴溶栓药后，继续综合治疗，据病情选择个体化方案。

（6）溶栓24h内不用抗凝、抗血小板药，24h后无禁忌证可开始口服或鼻饲阿司匹林300mg/d，共10d，以后改为维持量75～100mg/d。

（7）不要太早放置鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管。

5.规范化溶栓治疗建议：（1）对经过严格选择的发病3h内的急性缺血性脑卒中患者应积极采用静脉溶栓治疗。

首选rtPA，无条件采用rtPA时，可用尿激酶替代。

（2）发病3～6h内的急性缺血性脑卒中患者可应用静脉尿激酶溶栓治疗，但选择患者应该更严格。

（3）对发病3～6h的急性缺血性脑卒中患者，在有经验和有条件的单位，可以考虑进行动脉内溶栓治疗研究。

（4）基底动脉血栓形成的溶栓治疗时间窗和适应证可以适当放宽。

（5）超过时间窗会增加再灌注损伤和出血并发症，不宜溶栓，恢复期患者应禁忌溶栓治疗。

五、溶栓治疗常见的并发症
1.脑出血：根据有无脑出血的临床症状可分为症状性脑出血和无症状性脑出血。

2.再灌注损伤：再灌注可损害内皮细胞，血管壁通透性增加，血脑屏障开放，重新供血可能导致血液或水渗出，引起梗死后出血（出血性梗死）或加重脑水肿。

恢复供氧可导致自由基损伤。

半暗带本身也可变为局部充血带，可能与局部自动调节受损、CO
2和乳酸等代谢物堆积、侧枝循环开放血流再通等有关。

充血带内血流量虽然增加，但平均耗氧量减少，脑损害继续，称为“过度灌流”。

此时增加血流量会加重充血、脑水肿甚至成为出血性梗死。

3.再闭塞：通常发生率为10%～20%，抗凝药对预防再闭塞尚不明确。

4.身体其他各部位的出血并发症
六、溶栓的影响因素和提高疗效的策略
溶栓治疗是至今最合理有效的治疗，然而有许多因素可影响疗效。

深入认识和克服这些不利因素有助于我们制定和完善溶栓治疗的策略，进一步提高疗效。

1.保证时间窗：院前及院内治疗时间延误是影响溶栓疗效的最重要的因素：（1）加强社区脑梗死知识的宣教和普及。

（2）完善和统筹社会急救体系。

（3）协调各科室职能，加强医务人员规范化培训。

（4）建立绿色通道等。

2.有效检出、量化半暗带的存在。

3.规范溶栓治疗措施：如严格适应证等。

4.积极建立卒中单元：尤要保证卒中单元确切、有效的运作，不能限于形式。

5.科学有效的整体支持的综合治疗。

6.贯彻脑梗死的规范化治疗方案。

思考题：
1.溶栓为何是脑梗死最有效的治疗？
2.溶栓药物的作用机制和常用溶栓药物的药理特性是什么？
3.溶栓治疗的适应证和禁忌证分别有哪些？
4.常见溶栓治疗的并发症有哪些？
5.试述提高溶栓疗效的策略。

（收稿日期：2004-03-24）
（供稿编辑：李群）。