内脂素与妊娠期糖尿病

内脂素与妊娠期糖尿病
刘素新
【摘要】妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期首次发现或出现的不同程度的糖耐量受损.其发生率为1％～10％,可增加剖宫产率,导致巨大儿及肩难产等并发症.GDM以胰岛素抵抗为主,其病因相当复杂.内脂素是一种主要由内脏脂肪组织表达和分泌的肽类物质,在葡萄糖代谢方面发挥一定的作用.而其在人体中的病理生理作用尚存在争议,且大部分仍未被完全认识.最近研究表明,内脂素是与GDM发病机制密切相关的一种脂肪细胞因子,具有胰岛素样活性和炎症因子作用.
【期刊名称】《国际生殖健康/计划生育杂志》
【年(卷),期】2012(031)006
【总页数】3页(P484-486)
【关键词】烟酰胺磷酸核糖转移酶;糖尿病,妊娠;胰岛素抗药性;肿瘤坏死因子α【作者】刘素新
【作者单位】050051 石家庄,河北省人民医院妇产科
【正文语种】中文
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期首次出现或发生的糖尿病[1]，其发病率逐年增高，除与胰岛素分泌及功能异常有关外，可能还与遗传因素、胰岛素敏感性、炎症因子、脂肪细胞因子等有关。

目前认为其主要病
理机制为胰岛素抵抗。

近年研究认为，脂肪细胞因子与胰岛素抵抗密切相关，内脂素（visfatin）是新近发现的脂肪细胞因子，具有免疫调节和代谢功能，其免疫调节作用主要在于对炎症反应的调节，代谢作用主要为模拟胰岛素活性，参与血糖稳定的调节。

近年发现，内脂素在GDM中还可作为炎症因子参与胰岛素抵抗，并在母儿营养运输中发挥作用。

1 内脂素与正常妊娠
1.1 正常妊娠时内脂素水平妊娠期机体处于一种特殊的生理状态，多数研究表明妊娠期内脂素水平显著升高，并与妊娠妇女肥胖程度显著相关[2]。

一项80例病例研究发现，妊娠期血浆内脂素水平随妊娠时间增加呈上升趋势，妊娠中、晚期其内脂素水平明显高于妊娠早期，并且妊娠早期内脂素水平可以预测妊娠中期妊娠妇女的胰岛素敏感指数，并呈正相关[3]。

随后的研究显示，体质量指数（BMI）正常的妊娠妇女在妊娠19～26周时，血浆内脂素水平高于妊娠11～14周及妊娠27～34周，与肥胖的妊娠妇女内脂素水平相似[4]，推测可能是由于肥胖妊娠妇女妊娠期BMI增加少而且增加缓慢所致。

1.2 妊娠期内脂素的来源有研究显示，正常足月分娩妇女大网膜内脂素mRNA的表达较体瘦的非妊娠妇女、肥胖妇女及肥胖的糖尿病妇女明显增加，与体瘦的非妊娠妇女相比增加了7倍[5]。

这说明内脂素来源于内脏脂肪组织，由于妊娠期脂肪组织的增加分泌增多；实时荧光定量核酸扩增检测系统（qPCR）分析显示胎盘表达大量的内脂素，且通过免疫组化法证实，内脂素蛋白主要在合体滋养细胞和胎儿毛细血管内皮细胞表达。

有学者发现，正常足月分娩妇女血浆内脂素与脐血内脂素水平相似，而出生第1天的新生儿血浆内脂素明显下降，其原因为产后失去了胎盘及胎膜分泌的内脂素，说明胎盘和胎膜是内脂素的另一来源[6]。

另外，内脂素水平随妊娠进展逐渐增高，提示胎盘分泌内脂素[4]。

1.3 内脂素的生理作用及机制体外研究证明，内脂素可以介导3T3-L1细胞中葡萄
糖转运蛋白4（GLUT4）从细胞质到细胞膜的传导及3T3-L1细胞摄取葡萄糖[7]。

小鼠实验中，对糖尿病小鼠注射内脂素可以降低血糖水平，增加胰岛素敏感性，进而降低胰岛素水平，这两种功能表明其具有胰岛素模拟活性。

内脂素通过结合胰岛素受体（IR）使脂肪组织和骨骼肌摄取葡萄糖，但其并不与胰岛素竞争受体，表明内脂素与细胞外结合域的另一个部位结合。

但也有不同观点，Revollo等[8]认为
内脂素无胰岛素模拟活性，并且无证据证明内脂素能与胰岛素受体直接结合。

目前认为内脂素在妊娠期主要是参与胰岛素抵抗和母胎间葡萄糖的转运。

大网膜中内脂素mRNA水平明显增高而血浆内脂素水平仅轻度升高，提示内脂素可能是以旁分泌或自分泌方式在局部起作用[5]。

2 内脂素与GDM
2.1 GDM患者内脂素水平大量研究表明，GDM患者血清内脂素水平显著升高，
且产后迅速降低，认为高内脂素是对2型糖尿病和GDM高血糖的适应性反应[9]。

Ma等[10]对20例GDM和22例正常妊娠妇女进行研究，测定其血浆中、皮下脂肪组织、内脏脂肪组织和胎盘中的内脂素，结果显示，GDM组与正常组相比血浆内脂素水平显著升高，与产前相比，产后3 d显著降低。

胎盘中内脂素水平GDM 组较正常组显著升高，但其在2组脂肪组织中无区别。

在一定程度上说明血浆内
脂素浓度与其在胎盘中的表达（而非脂肪组织）有一定的关系。

Ferreira等[11]通过对100例GDM妇女和300例正常妊娠妇女在妊娠11～13
周时的内脂素水平进行比较发现，GDM组内脂素水平比正常妊娠妇女升高，并为GDM的早期诊断提供依据。

但仍有部分学者观点与此相反，认为GDM患者妊娠期内脂素水平降低。

Akturk等[12]通过试验证明，妊娠晚期GDM患者较正常妊
娠妇女血清内脂素水平降低。

同样，Chan等[13]也证实，妊娠24～28周时正常
妊娠妇女内脂素水平比GDM妇女高。

这可能与不同种族、不同诊断标准和样本量有关。

2.2 内脂素与胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指妊娠期机体对胰岛素的反应性受损，进
而引起胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素增加[1]。

内脂素具有类胰岛素作用，表现为：增加脂肪细胞和肌细胞摄取葡萄糖，抑制肝糖原释放，促进三酰甘油聚集并增加其在前脂细胞中的合成[14]。

内脂素与胰岛素受体结合的亲和力与胰岛素相似。

在肥胖和2型糖尿病等胰岛素抵抗状态时，内脂素水平显著升高，激活胰岛素受体[6]。

并与胰岛素受体结合，进而启动一系列信号转导。

然而，内脂素是否激活胰岛素受体仍存在争议。

3 内脂素与胎儿体质量
GDM患者新生儿体质量明显增加，且未来发生2型糖尿病的概率显著增加[15]。

内脂素是与代谢和免疫调节有关的新型细胞因子。

有学者推测糖代谢受损影响新生儿生长，并认为大于胎龄儿（LGA）与母体内脂素浓度升高有关。

也有研究认为，胎儿宫内生长受限与母体内脂素浓度升高有关。

而后来的一些研究表明，小于胎龄儿（SGA）的脐带血内脂素浓度与适宜胎龄儿（AGA）差别无统计学意义[16]。

但也有相反结果，即在正常妊娠妇女，大于胎龄儿脐带血内脂素水平明显高于适龄儿。

Mazaki-Tovi等[17]研究了正常妊娠和GDM患者内脂素水平及胎儿出生体质量的关系，结果表明母体GDM和大于胎龄儿是母体血内脂素水平升高的独立危险因素。

母体循环内脂素水平升高与GDM或LGA的关系证实细胞因子平衡变化在GDM病理过程或胎儿过度增长中起到一定作用[18]。

有关研究认为正常妊娠适于胎龄儿平均脐带血内脂素水平相似，且与母体平均内脂素水平相关；更重要的是，脐带血内脂素水平与出生体质量相关[17]。

4 内脂素的调节
4.1 炎症因子对内脂素的调节越来越多的证据表明内脂素可作为炎性细胞因子发
挥作用，肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种多效性的炎性细胞因子，是GDM胰岛素抵抗的重要而独立的预测因子[19]，与内脂素关系密切。

TNF在肥胖及胰岛素抵抗状态时水平升高[20]。

体外实验表明，在应用TNF-α后24，48和72 h以剂量依赖方式测定内脂素表达，发现24，72 h时细胞内、外内脂素表达无改变；而48 h时，与未受刺激的对照组相比，BeWo细胞以剂量依赖方式增加内脂素分泌，而细胞内的内脂素mRNA和蛋白水平降低[21]。

血浆中内脂素浓度增加是由于GDM患者TNF-α过多介导的胎盘中内脂素过度分泌。

这些发现为阐明GDM机制提供帮助。

除内脂素外，妊娠期胎盘还可作为TNF-α的主要来源，其在GDM血浆中升高，且在妊娠晚期达到最大产率。

有研究表明，TNF-α和白细胞介素6（IL-6）降调节3T3-L1细胞内脂素的基因表达，且具有剂量和时间依赖性[22-23]，而对于成熟脂肪细胞则具有升调节作用[24]，这种不同的作用结果提示，TNF-α和IL-6对于内脂素的调节具有组织特异性[25]。

4.2 性激素对内脂素调节雌二醇（E2）、雌三醇（E3）和孕酮这3种性激素水平在妊娠期均升高。

体外实验表明，应用E3后，内脂素基因表达水平增加2.5倍，E3和孕酮对内脂素基因表达影响较小，而这3种激素联合应用可致内脂素基因表达水平增加13倍[7]。

表明这3种激素对内脂素基因表达具有协调效应。

综上所述，GDM是病因相当复杂的妊娠期并发症之一。

目前关于内脂素在GDM 中的表达水平仍存在争议，内脂素和前炎症因子间的关系、其在GDM发病的病理机制及潜在临床价值还需进一步研究。

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