第02章 食品毒理学基础 PPT课件

毒性作用
定义：也叫毒性反应，外源化学物引起机体发生生理生化 机能异常或组织结构病理变化的反应。
是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又 可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢 产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大 分子成分互相作用的结果。
有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用；苯可抑制造血功能， 导致贫血；强酸、强碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等。
接种乙肝疫苗。
(2) 特异体质反应(idiosyncratic reaction) 由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常。
如ediate versus delayed toxicity)
速发作用指某些化学物与机体接触后在短时间内所 引起的毒效应。
非损害作用：所致机体发生的一切生物学变化都是暂 时和可逆的，应在机体代偿能力范围之内。
不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变 不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿
的能力 不影响机体的功能容量的各项指标改变，也不引起
机体对其他环境有害因素的易感性增高。
损害与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生 物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往会引起质的变 化，所以，非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有 时难以判断外源化学物在机体内引起的生物这作用是非损害 作用还是损害作用。
16世纪瑞士医师Paracelsus 指出：所有物质都是毒 物，没有不是毒物的物质，只是剂量决定了它是毒 物还是药物。
基本特征： 对机体不同水平的有害性
但具备有害性特征的并不都是毒物，如单纯性粉尘； 最高容许浓度10mg·m-3，迄今未见急性中毒，无慢性中毒影响，但有慢 性影响，脱离接触后，自行恢复，无不良后果。根据卫生标准可称为一 般性/单纯性粉尘（相对应的称为有毒害性粉尘）。
可逆作用指机体接触外源化学物的浓度较低、时间 较短、造成的损伤较轻，则停止接触化学物后，造 成的损伤可以逐渐恢复。
如：较短时间的一氧化碳中毒。
不可逆作用是指停止接触化学物后，损伤不能恢复， 甚至进一步发展加重。
如：外源化学物损伤引起的肝硬化、肿瘤等。
(6)对形态或功能的损伤作用 外源化学物对形态的作用（morphologic effect）
效应生物学标志物
定义：指在一定的暴露物作用下，机体产生的可测出的生理、 生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变。
分类：早期效应生物学标志、结构或功能改变效应生物学标 志和疾病效应生物学标志。
早期效应生物学标志物主要反映化学物与机体作用后在分子 水平产生的改变。如某些酶的活性改变、特殊蛋白质的形成、 代谢酶的诱导、基因的损伤、癌基因的激活等。
胺等； 食品在体内代谢过程中产生的有害中间体或终产物：
自由基、酮体、胆固醇、脂质沉淀
2.1.2 毒性(toxicity) 定义：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部
位后，能引起损害作用的相对能力。可简述为外源 化学物在一定条件下损伤生物体的能力。
影响因素：剂量、接触时间、接触途径、频率等。 接触途径：经口、经皮、经呼吸道、经静脉等。 接触时间和频率：在毒理学研究中，通常按给动物染毒的
是指机体组织形态发生的肉眼或显微镜下可见的病 理变化。
如：微生物农药苏云金芽孢杆菌内、外毒素混合物大剂量经 口给予大鼠后，可引起肝细胞颗粒性变性或水泡性变性、肾 小管上皮细胞坏死、小肠黏膜上皮细胞肿胀和脱落。 外源性化合物引起的形态学改变多是不可逆的。
外源化学物对功能性的作用（functional effect） 通常是对靶器官功能的可逆性改变。
表1 急性毒性分级标准
靶器官(target organ) 定义：外源化学物进入机体后，对体内各器官的
毒作用并不一样，往往有选择毒性(selective toxicity)，外源化学物可以直接发挥毒作用的器 官或组织就称为该物质的靶器官。
甲基汞、碘化物、镉的靶器官分别是脑、甲状腺、肾脏。
靶器官的组织细胞内可能存在着该毒物分子的特异作用部 位——受体。
分类：体内剂量标志物和生物效应剂量标志物。
体内剂量标志物可反映机体中特定化学物质及其代谢产物的 含量。检测人体中某毒物的含量可以准确判断其机体暴露水 平。
生物效应剂量标志物可反映化学物质及其代谢产物与某些细 胞或靶分子相互作用所形成的结合物含量。这种结合物的形 成往往预示着毒性效应的开始，是外源物质的生物有效剂量， 其含量则决定了毒性效应的强度。如：某些致癌物与DNA形 成的结合物。
靶器官也不同于蓄积器官。蓄积器官是毒物在体内的蓄积 部位。毒物在蓄积器官内的浓度高于其他器官，但对蓄积器官 并不一定显示毒作用。如 DDT等氯化烃类农药的靶器官虽是中 枢神经系统和肝脏，但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。
机体的选择毒性
选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生 物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某 一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。
靶器官不一定是效应器官。毒物作用于靶器官后，其毒作 用直接由靶器官表现出来，则此靶器官是效应器官。但这种毒 作用也可以通过某种病理生理机制，由另一个效应器官表现出 来。
例如，有机磷酸酯农药作用于神经系统，会抑制胆碱酯酶 活，造成胆碱能神经突触处乙酰胆碱蓄积，结果表现为瞳孔缩 小、流涎、肌肉颤动等。因此，有机磷酸酯农药的靶器官是神 经系统，而效应器官则是瞳孔、唾液腺和横纹肌等。
011242联合作用类型癿评价联合作用系数k预期ld50实测ld50等效应线图法联合作用系数法25毒性参数呾安全限值毒性癿描述方法比较相同剂量外源化学物引起癿毒作用强度比较引起相同癿毒作用癿外源化学物剂量毒性上限参数在急性毒性试验中以死亜为终点癿各项毒性参数毒性下限参数有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量可从急性亚急性亚慢性呾慢性毒性试验中得到251毒性参数2511致死剂量lethaldose某种外源化学物能引起机体死亜癿剂量
种群差异 不同生物或组织有器研官究对报外道源，化4学6种物有或机其磷毒农性药代对谢欧产惊物的
蓄积能力不同；鸟48m和g/大kg鼠和的110平mg均/k半g。数 致 死 量 分 别 是 不同生物或组织表器明官这对种外鸟源对化有学机物磷在农体药内显生然物比转大化鼠过程
的差异； 更加敏感。
不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能 力存在差异。
第二章 食品毒理学基础
毒性和毒性作用 剂量与剂量-反应关系 化学结构与毒性效应 联合作用 毒性参数和安全限值
学习目的与要求
理解食品毒理学的基本概念和常用术语， 如毒性、剂量、效应与反应、联合作用、毒 性参数和安全限值等。 掌握食品毒理学的基础知识。
2.1 毒性和毒性作用
2.1.1 毒物（toxicants/poison）
定义：一般认为，一定条件下，较小剂量进 入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能， 引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生 命的化学物质。
有毒物质主要通过化学损伤使生物体遭受损害。 毒物与非毒物之间无明显的界限。
All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison.
机体易感性的差异与多种因素有关，其中主要为遗传因素。 易感性生物标志物主要用于某些疾病易感个体或易感人群的
筛选与监测，保护高危群。 如血清α-1-抗胰蛋白酶缺乏者，接触呼吸道刺激剂，易引起
肺气肿。
生物学标志物的可测量变化，具有一定的标识作用， 代表着外源化学物从暴露到疾病连续过程中各阶段 中的一个个不可分割的信号，是阐明毒物接触与健 康损害关系的一种重要工具。
经过毒理学研究之后确定的
必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用
具备以上3点才能称为毒物。
分类（来源）：
人为添加的：食用色素、香精、甜味剂、防腐剂、 乳化剂等；
食品原料自身或有害微生物产生的：动物毒素、植 物毒素、微生物毒素；
无意加入到食品的：农药、兽药、消毒剂残留等 食品加工过程中产生的：氯丙醇、丙烯酰胺、亚硝
关键是此种物质与机体接触的量。
我国对化学品毒性判定界限的确定，主要有国标GB／ T15098--1994、GBl5258--1999和部标GA57--1993等标准性 文件，三个标准的判定界限不尽相同。将各种物质按其对大 鼠经口LD50的大小，把毒物为为极毒、剧毒、中毒、低毒、 实际无毒和无毒6级。
分为：
接触（暴露）生物学标志物 (biomarker of exposure） 效应生物学标志物 (biomarker of effect) 易感性生物学标志物 (biomarker of susceptibility)
接触（暴露）生物学标志物
定义：机体内某个组织、体液或排泄物中测定到的外源化学 物或其代谢产物（内剂量）、或它们与体内靶分子或细胞相 互作用的产物（生物有效量）。
如：接触强酸造成的皮肤灼伤；吸入刺激性气体引起的呼
吸道损伤。
最初表现为直接接触部位的细胞死亡。
全身作用是指化学物吸收入血后，经血液循环到达 体内其他组织器官所引起的毒效应。
如：一氧化碳引起的机体全身性缺氧。 全身毒性的表 现是一定组织或器官的损伤。食品中的危害物一般引起的是 全身效应。
(5) 可逆与不可逆作用(reversible versus irreversible toxic effect)
2.2 剂量与剂量-反应关系
结构或功能改变效应生物学标志物反映的是化学物质造成的 组织器官功能失调或形态学改变。
疾病效应生物标志物是机体表现出的亚临床或临床症状。
易感性生物学标志物
定义：反映机体对外源化学物毒作用敏感程度的指标。即反 映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能 力的指标。
如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性， 属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、 内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。
时间长短分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。
有机溶剂苯的急性中毒表现是中枢神经系统抑制，而重复 接触则导致再生障碍贫血和白血病。
一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是 相对的。
毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机 体造成一定的损害；而毒性较低的物质，需要较大 的剂量，才呈现毒性。
如：氰化钾、硫化钾、一氧化碳与煤气引起的急性中毒。
迟发作用指机体接触化学物后，经过一定的时间间 隔才表现出来的毒效应。
如：一些致癌性外源化学物，人类一般要在初次接触后 10~20年才能出现肿瘤。
(4) 局部与全身作用(local versus systemic toxicity)
局部作用指发生在化学物与机体直接接触部位处的 损伤作用。
毒性作用分类：
(1) 过敏反应(hypersensitivity)或变态反应(allergic reaction)
是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应 （抗原抗体反应）。
大多数人只有在抵御寄生虫感染时，IgE才会显著增加。当 个体感染寄生虫时，免疫球蛋白IgE浓度会上升并且维持在 高浓度，直到寄生虫体内完全清除为止。
随着生物科学的发展，将不断出现新的概念和方法，有 可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损 害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判 断的相对性和发展性。
2.1.4 毒作用生物学标志物
生物学标志物(biomarker, biological marker)是指针 对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其 代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检 测指标。
如：轻度脂肪肝
2.1.3 损害作用与非损害作用
外源化学物在机体内可引起一定的生物学效应，其中包括损 害作用和非损害作用。损害作用是外来化合物毒性的具体 表现。
损害作用具有以下特点： 机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响， 寿命可能缩短。 机体功能容量降低。 机体维持稳态的能力和对额外应激的代偿能力下降。 机体对某些环境不利因素的易感性增强。