一种孟鲁司特钠的制备方法[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.10.29
C N 104119270
A (21)申请号 201410394089.4
(22)申请日 2014.08.12
C07D 215/18(2006.01)
(71)申请人牡丹江恒远药业有限公司
地址157009 黑龙江省牡丹江市爱民区大庆
路332号
(72)发明人张永文 彭士军
(74)专利代理机构牡丹江市丹江专利商标事务
所(特殊普通合伙) 23205
代理人张雨红
(54)发明名称
一种孟鲁司特钠的制备方法
(57)摘要
本发明提供了一种孟鲁司特钠的制备及纯化
方法，内容包括：A.2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙
酸的双钠盐制备；B.孟鲁司特游离酸制备；C.孟
鲁司特二正丙胺盐制备；D.孟鲁司特二环己胺盐
制备；E.孟鲁司特二环己胺盐转化为孟鲁司特钠
盐。

工艺条件简单、除杂效果好、危险系数小、污染
小的合成方法，可以制得亚砜杂质小于0.1%，其
余杂质小于0.05%，甚至个别杂质检测不出，孟鲁
司特钠纯度大于99.8%。

可以有效的控制孟鲁司
特钠的所有杂质达到小于0.05%。

(51)Int.Cl.
权利要求书2页 说明书5页 附图5页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书5页 附图5页(10)申请公布号CN 104119270 A
1.一种下式I的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
Ⅰ
A、2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐制备：将式Ⅱ的化合物中的羧基和巯基变成活性的双钠盐，得到式Ⅲ的化合物；
ⅡⅢ
B、孟鲁司特游离酸制备：式Ⅳ的化合物2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)- 乙烯基-苯基)-3-羟基丙基) 苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯与式Ⅲ的化合物反应得到低纯度的孟鲁司特钠盐，与弱酸反应得到孟鲁司特游离酸；
Ⅳ
C、孟鲁司特二正丙胺盐制备：将孟鲁司特游离酸与二正丙胺反应，经浓缩、结晶、离心、干燥得到孟鲁司特二正丙胺盐；
D、孟鲁司特二环己胺盐制备：将孟鲁司特二正丙胺盐酸化，洗涤后与二环己胺反应，经结晶、离心、干燥得到孟鲁司特二环己胺盐；
E、孟鲁司特钠盐制备：将孟鲁司特二环己胺盐酸化，洗涤，与碱成钠盐，经浓缩、结晶、干燥得到孟鲁司特钠盐。

2.如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤A是将式Ⅱ的化合物溶解于四氢呋喃或甲苯或C3-C5溶剂中，降温至-40～0℃，加入碱性钠，-40～0℃反应0.5～10小时，得到式Ⅱ的化合物的双钠盐。

3.如权利要求2所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述碱性钠为氢氧化钠乙醇溶液或者甲醇钠溶液。

4.如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤B是将式Ⅳ的化合物加到式Ⅲ的化合物的溶液中，-40～0℃反应1～20小时，再用酒石酸处理后得到孟鲁司特游离酸，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取后氮气保护备用。

5.如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤C是将孟鲁司特游离酸的乙酸乙酯或二氯甲烷溶液中加入二正丙胺，0～40℃反应10分钟至6小时，加入孟鲁司特二正丙胺盐晶种，析晶、离心、干燥得到高纯度的孟鲁司特二正丙胺盐。

6.如权利要求5所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述孟鲁司特游离酸与
二正丙胺的摩尔比为1:2.0～2.5。

7.如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤D是将孟鲁司特二正丙胺盐用甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷溶解后，酸化、分液得到孟鲁司特游离酸，加入二环己胺，0～40℃反应10分钟至6小时，加入孟鲁司特二环己胺盐晶种，析晶、离心、干燥得到高纯度的孟鲁司特二环己胺盐。

8.如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤E是将孟鲁司特二环己胺盐用甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷溶解，酸化、水洗、分液后加入碱性钠成钠盐，浓缩后加入到石油醚、正己烷或正庚烷中结晶、离心、干燥得到高纯度的孟鲁司特钠盐。

一种孟鲁司特钠的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种孟鲁司特钠的制备方法，以对其更进一步纯化。

背景技术
[0002] 孟鲁司特钠（Montelukast sodium）是美国默克公司历时多年研发的新一代选择性白三烯受体拮抗剂，是目前世界上治疗哮喘以及过敏性鼻炎的最佳药物，自上市至今保持每年10%以上的销售增幅。

[0003] 孟鲁司特钠（Montelukast sodium）化学名是（+）-1-［［［（1R）-1-［3-［（1E）-2-（7-氯-2-喹啉基）-乙烯基］苯基］-3-［2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基］丙基］硫］甲基］环丙烷乙酸钠，其结构式如下：
Ⅰ
美国默克公司在公开号为1139429的专利中公开了孟鲁司特钠的完整产业化合成方法，但其工艺在控制孟鲁司特钠的几个杂质方面存在缺陷，其中亚砜杂质（美国药典杂质a）、双硫杂质（美国药典杂质c和d）、苯乙烯杂质（美国药典杂质f）都不能很好的去除，而随着近年来孟鲁司特钠的国际市场逐渐扩大，产品质量的提升已经成了必须要解决的问题。

发明内容
[0004] 本发明所要解决的技术问题是：提供一种高质、高效、低成本、易产业化的孟鲁司特钠制备方法。

[0005] 本发明的技术解决方案是：一种下式I的孟鲁司特钠的制备方法，包括：
Ⅰ
A、2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐制备：将式Ⅱ的化合物中的羧基和巯基变成活性的双钠盐，得到式Ⅲ的化合物；
ⅡⅢ
B、孟鲁司特游离酸制备：式Ⅳ的化合物2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)- 乙烯基-苯基)-3-羟基丙基) 苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯与式Ⅲ的化合物反应得到低纯度的孟鲁司特钠盐，与弱酸反应得到孟鲁司特游离酸；
Ⅳ
C、孟鲁司特二正丙胺盐制备：将孟鲁司特游离酸与二正丙胺反应，经浓缩、结晶、离心、干燥得到孟鲁司特二正丙胺盐；
D、孟鲁司特二环己胺盐制备：将孟鲁司特二正丙胺盐酸化，洗涤后与二环己胺反应，经结晶、离心、干燥得到孟鲁司特二环己胺盐；
E、孟鲁司特钠盐制备：将孟鲁司特二环己胺盐酸化，洗涤，与碱成钠盐，经浓缩、结晶、干燥得到孟鲁司特钠盐。

[0006] 本发明的技术效果是：工艺条件简单、易行，去除了默克专利中的诸如“交叉极化显微技术”等较难操控；除杂效果好，得到的孟鲁司特钠产品质量远超原研药品质量，可以制得亚砜杂质小于0.1%，其余杂质小于0.05%，甚至个别杂质检测不出，孟鲁司特钠纯度大于99.8%。

；危险系数小，去除了如正丁基锂等易燃易爆物料的使用；污染小，减少了水的用量，用低毒溶剂代替了毒性较强的乙腈、四氢呋喃等溶剂。

附图说明
[0007] 图1为孟鲁司特二正丙胺盐有关物质检测图谱；
图2为孟鲁司特二环己胺盐有关物质检测图谱；
图3为孟鲁司特二环己胺盐有关物质检测图谱；
图4为孟鲁司特钠盐有关物质检测图谱；
图5为孟鲁司特钠盐有关物质检测图谱。

具体实施方式
[0008] 下面通过实施例进一步说明本发明。

应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的改进都属于本发明要求保护的范围。

[0009] 一种下式I的孟鲁司特钠的制备方法，包括：
Ⅰ
A、2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐制备：将式Ⅱ的化合物中的羧基和巯基变成活性的双钠盐，得到式Ⅲ的化合物。

[0010]
ⅡⅢ
所述步骤A是将式Ⅱ的化合物溶解于四氢呋喃或甲苯或C3-C5溶剂中，降温至-40～0℃，加入碱性钠，-40～0℃反应0.5～10小时，得到式Ⅱ的化合物的双钠盐。

[0011] 所述碱性钠为氢氧化钠乙醇溶液或者甲醇钠溶液。

[0012] 式Ⅱ的化合物优先选择四氢呋喃溶解，反应温度优先选择-10～0℃，碱性钠优先选择甲醇钠溶液，反应时间优先选择0.5～3小时。

[0013] B、孟鲁司特游离酸制备：式Ⅳ的化合物2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯与式Ⅲ的化合物反应得到低纯度的孟鲁司特钠盐，与弱酸反应得到孟鲁司特游离酸。

[0014]
Ⅳ
所述步骤B是将式Ⅳ的化合物加到式Ⅲ的化合物的溶液中，-40～0℃反应1～20小时，再用酒石酸处理后得到孟鲁司特游离酸，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取后氮气保护备用。

[0015] 2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)- 乙烯基-苯基)-3-羟基丙基) 苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯的制备可参照专利1139429制备，反应温度优先选择-10～0℃，反应时间优先选择1～10小时，萃取溶剂选择乙酸乙酯或二氯甲烷。

[0016] C、孟鲁司特二正丙胺盐制备：将孟鲁司特游离酸与二正丙胺反应，经浓缩、结晶、离心、干燥得到孟鲁司特二正丙胺盐。

[0017] 所述步骤C是将孟鲁司特游离酸的乙酸乙酯或二氯甲烷溶液中加入二正丙胺，0～40℃反应10分钟至6小时，加入孟鲁司特二正丙胺盐晶种，析晶、离心、干燥得到高纯度的孟鲁司特二正丙胺盐。

[0018] 所述孟鲁司特游离酸与二正丙胺的摩尔比为1:2.0～2.5。

[0019] 反应温度优先选择10～30℃，反应时间优先选择10分钟～2小时，孟鲁司特游离酸与二正丙胺的摩尔比优先选择1:2.1。

[0020] D、孟鲁司特二环己胺盐制备：将孟鲁司特二正丙胺盐酸化，洗涤后与二环己胺反应，经结晶、离心、干燥得到孟鲁司特二环己胺盐。

[0021] 所述步骤D是将孟鲁司特二正丙胺盐用甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷溶解后，酸化、分液得到孟鲁司特游离酸，加入二环己胺，0～40℃反应10分钟至6小时，加入孟鲁司特二环己胺盐晶种，析晶、离心、干燥得到高纯度的孟鲁司特二环己胺盐。

[0022] 孟鲁司特二正丙胺盐优先选择乙酸乙酯溶解，加入二环己胺后反应温度优先选择10～30℃，反应时间优先选择10分钟～2小时。

[0023] E、孟鲁司特钠盐制备：将孟鲁司特二环己胺盐酸化，洗涤，与碱成钠盐，经浓缩、结晶、干燥得到孟鲁司特钠盐。

[0024] 所述步骤E是将孟鲁司特二环己胺盐用甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷溶解，酸化、水洗、分液后加入碱性钠成钠盐，浓缩后加入到石油醚、正己烷或正庚烷中结晶、离心、干燥得到高纯度的孟鲁司特钠盐。

[0025] 孟鲁司特二环己胺盐优先选择甲苯溶解，浓缩后优先选择正庚烷中结晶。

[0026] 2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐制备：
实施例1：向500ml三口瓶中加入2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸20g(0.137mol)，四氢呋喃200ml，搅拌溶解后降温至-10℃，加入甲醇钠30g，-10～0℃保温反应3小时，备用。

[0027] 实施例2：向500ml三口瓶中加入2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸20g(0.137mol)，甲苯200ml，搅拌溶解后降温至-10℃，加入甲醇钠30g，-10～0℃保温反应3小时，备用。

[0028] 实施例3：向500ml三口瓶中加入2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸20g(0.137mol)，甲苯200ml，搅拌溶解后降温至-10℃，加入氢氧化钠乙醇溶液（11g氢氧化钠，200ml乙醇制备而成），-10～0℃保温反应3小时，备用。

[0029] 孟鲁司特游离酸制备：
实施例4：向1000ml三口瓶中加入实施例1中制备好的2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐溶液，再加入2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)- 乙烯基-苯基)-3-羟基丙基) 苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯54g（0.1mol），-10～0℃保温反应10小时，加入酒石酸40g，水400ml，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯500ml，搅拌30分钟，静置分液，得到孟鲁司特游离酸，备用。

[0030] 实施例5：向1000ml三口瓶中加入实施例1中制备好的2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐溶液，再加入2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)- 乙烯基-苯基)-3-羟基丙基) 苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯54g（0.1mol），-10～0℃保温反应10小时，加入酒石酸40g，水400ml，搅拌30分钟，加入二氯甲烷500ml，搅拌30分钟，静置分液，得到孟鲁司特游离酸，备用。

[0031] 孟鲁司特二正丙胺盐制备：
实施例6：向1000ml三口瓶中加入实施例2制备的孟鲁司特游离酸溶液，加入二正丙胺24g，10～30℃反应2小时，加入孟鲁司特二正丙胺盐晶种0.2g，10～30℃保温析晶24小时，过滤，滤饼50℃干燥6小时得到单杂质小于0.1%的孟鲁司特二正丙胺盐62g，收率86%，HPLC图谱见附图1。

[0032] 孟鲁司特二环己胺盐制备：
实施例7：向500ml三口瓶中加入孟鲁司特二正丙胺盐20g，加入乙酸乙酯150ml，搅拌溶解，加入水100ml，冰乙酸2.5g，搅拌30分钟，静置分液。

加入二环己胺11g，10～30℃反应2小时，加入0.2g孟鲁司特二环己胺盐晶种，10～30℃保温析晶10小时，过滤，60℃干燥12小时，得到单杂质小于0.1%的孟鲁司特二环己胺盐21g，收率94%，HPLC图谱见附图2。

[0033] 实施例8：向500ml三口瓶中加入孟鲁司特二正丙胺盐20g，加入甲苯150ml，搅拌溶解，加入水100ml，冰乙酸2.5g，搅拌30分钟，静置分液。

加入二环己胺11g，10～30℃反
应2小时，加入0.2g孟鲁司特二环己胺盐晶种，10～30℃保温析晶10小时，过滤，60℃干燥12小时，得到单杂质小于0.1%的孟鲁司特二环己胺盐20.2g，收率90%，HPLC图谱见附图3。

[0034] 孟鲁司特钠制备：
实施例9：向250ml三口瓶中加入10g孟鲁司特二环己胺盐，60ml甲苯，搅拌溶解后加入100ml水，2g冰乙酸，搅拌30分钟，静置分液。

加入氢氧化钠/乙醇溶液（0.5g氢氧化钠加15g乙醇制备而成），室温反应30分钟，加入活性炭1g，室温脱色30分钟，过滤，滤液50℃蒸馏出20g溶剂后加入到100ml正庚烷中析晶2小时，过滤，60℃干燥24小时，得到亚砜杂质小于0.1%，其余杂质小于0.05%的孟鲁司特钠7.5g，收率95%，HPLC图谱见附图4。

[0035] 实施例10：向250ml三口瓶中加入10g孟鲁司特二环己胺盐，60ml甲苯，搅拌溶解后加入100ml水，2g冰乙酸，搅拌30分钟，静置分液。

加入氢氧化钠/乙醇溶液（0.5g氢氧化钠加15g乙醇制备而成），室温反应30分钟，加入活性炭1g，室温脱色30分钟，过滤，滤液50℃蒸馏出20g溶剂后加入到100ml正己烷中析晶2小时，过滤，60℃干燥24小时，得到亚砜杂质小于0.1%，其余杂质小于0.05%的孟鲁司特钠7.6g，收率96%，HPLC图谱见附图5。

图1
图2
图3
图4
图5。