从KDIGO指南看霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎
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Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156
骁悉在增殖性狼疮肾炎序贯治疗的疗效
Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156 Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156
对重症狼疮肾炎多靶点治疗的研究正在进 一步深入，近期效果已经取得了可喜的成 果。
人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。
与POCY-AZA相比，在诱导和维持阶段持续应用骁悉的 长期研究
Chan TM et al. J Am Soc Nephrol. 2005, 16(4):1076 Chan TM et al. J Am Soc Nephrol. 2005, 16(4):1076
诱导期治疗骁悉与IVC多中心对照研究
重型狼疮性肾炎的多靶点疗法
多靶点治疗的优越性
❖ 应用骁悉或传统方法对V+IV ，V+III和V型的
效果不理想 ❖ 每种药物的剂量减少，副作用降低 ❖ 多靶点作用，效果提高 ❖ 有协同作用（MMF+FK FK浓度提高）
重型狼疮性肾炎的种类
*IV型狼疮性肾炎 *V+IV型狼疮性肾炎 *V+III型狼疮性肾炎 *部份III型狼疮性肾炎
KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)
推荐完成初始治疗后应使用硫唑嘌呤或霉酚 酸酯，同时合并小剂量口服糖皮质激素(相 当于小于10mg/天的泼尼松)进行维持缓解治 疗。（1B）
指南解读
指南总结了十余年治疗增殖性狼疮肾炎的 研究结果，对新型免疫制剂－－霉酚酸酯 (MMF)给予充分肯定，并正式推荐临床使用。
Distribution of renal histological type
Ⅴ 14.4%
Ⅴ +Ⅳ 11.7%
Ⅴ +Ⅲ 5.0%
Ⅱ 14.2%
Ⅲ 5.6%
Ⅳ 49.0%
Ⅴ+Ⅲ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅴ+Ⅳ
n=1352, Nanjing, 2006
治疗方案
FK506+MMF 组
FK506: 4mg/d (血药浓度: 5-7ng/ml) MMF: 1.0g/d (AUC: 20-40mg.hr/L) Steroid: IV. MP. 0.5g/d×3;
0.7(p=0.005); 两者导致死亡或终末期肾病的相对危险度： MMF vs Cyt .44 (p=0.02). 除了白细胞减少，闭经更多发生在CTX患者外，两组 的不良事件类似 结论: 与CTX相比，骁悉在诱导期减少治疗失败，并减 少死亡和终末期肾病的发生。 对于伴有或不伴有严重肾功能损害的狼疮肾炎患者， 推荐骁悉作为第一线治疗。
指南解读
为什么推荐MMF做初始治疗？
迅速有效抑制重症狼疮肾炎免疫介导的炎 症过程，通过与糖皮质激素联合应用，就 可实现这一目的。
有证据表明，MMF治疗Ⅳ型狼疮肾炎6个月， 重复肾活检显示肾小球细胞浸润，免疫复 合物沉积，血管袢坏死，袢内血栓消失， 细胞性及纤维细胞性新月体病变显著减少。
指南解读
完全缓解(CR) 评价治疗效果的主要指标
CR定义为：肾功能正常、无蛋白尿、且尿检验正常； PR定义为：尿蛋白减少50%以及肾功能保持稳定； 近期的临床对照试验显示：仅有5%-20%的LN患者在治疗6
个月后达到了严格意义上的CR 。
治疗时间
那些获得缓解且停止治疗后未出现复发的患者，比出现复发 的患者接受免疫抑制治疗的时间更长；
为什么推荐MMF做维持治疗？
由于MMF只对淋巴细胞选择性抑制作用的 特点，其与CTX相比，副作用发生率更低， 从而可以较长时期应用（用于维持治疗）
2004年NEJM发表了美国长达72个月随访研 究显示，MMF维持治疗无复发率明显高于 IVC.
狼疮性肾炎的诊治中的一些问题
发病与种族、年龄和地域有关：华人最高 尽早确立诊断，取得完全缓解非常重要 狼疮肾炎是中国肾活检中最常见的继发性GN 多中心，大样本，随机、长程临床对照研究少 LN早期诊断、风险预测、结局预警指标缺乏
对V+ III狼疮肾炎 的治疗效果
70%
60%
57.1%
64.3%
Multi-target therapy
CTX
50%
完全缓解率
40%
30%
23.1%
20%
30.8%
10%
0%
6mo
9mo
两组治疗6和增殖性狼疮肾炎的治疗已经取得 了明显的效果，得到了KDIGO的肯定。
骁悉vsIVC:缓解率ITT分析
Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219 GEiMnzleetraEl.MNetEanlg. JNMEendg.2J0M05e,d3.25030:252, 13953:2219
副作用
主要感染 其他感染 上消化道不适 腹泻（持续性） 淋巴细胞减少 月经不调 闭经 脱发
他们的治疗时间为5年
狼疮性肾炎的传统方案NIH方案
第1～6个月,CTX为0.7～1.0g/m2 /月 然后每3月一次,直至LN缓解12个月 同时服用标准疗程的Prednisone 10年CRF发生率<10%
*骁悉治疗狼疮肾炎的进展
骁悉治疗狼疮肾炎的一些临床研 究
骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的疗效
对严重活动性狼疮肾炎诱导期的多中心，随机 对照，非盲法研究
试验设计为等效性试验 计算的样本量：每治疗组64个患者 试验假设：与静脉注射环磷酰氨相比，骁悉有
相似的疗效，但安全性更好。
Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219 Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219
J Am Soc Nephrol. 2008 Jul 2
V+IV的完全缓解率 (6m and 9m）
70%
60% 50.0%
50%
65.0%
MMF+FK506 IVCY
40%
30%
20%
*
10%
5.0%
*
15.0%
0%
*,
6mo
P<0.05
vs
多靶点治疗9mo
J Am Soc Nephrol. 2008 Jul 2
肾脏结局不良的影响因素：
非美国裔患者； 社会- 经济状态较差； 依从性差； 初始肾活检中发现慢性病灶； 对初始治疗反应差
狼疮性肾炎的治疗原则
LN目前治疗模式：
①对患者给予中-大剂量的激素+细胞毒类药物进行治疗（诱导 期3-12个月）；
②获得治疗效果； ③较长时间（维持期5-10年）的维持期治疗
狼疮性肾炎的治疗策略
诱导治疗 治疗 尽快控制炎症 目标 争取完全缓解
维持治疗
保护肾功能 减少复发
减少副作用
背景
目前的治疗现状：LN仍然影响着狼疮患者的生存
随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，狼疮性肾炎（LN）患 者的生存率得到了显著改善； 治疗相关毒性仍是主要问题
不是所有的LN患者都能获得满意的疗效，治疗应答率待提高 10年中，35%患者复发，5～20%患者发展为ESRD
Pred. 0.6mg/kg/d ×4wks; 逐渐减量到 10mg/d
J Am Soc Nephrol. 2008 Jul 2
治疗方案
IVCY 组 (对照) IVCY: 0.75g/m2/mo×6-9
Steroid: IV. MP. 0.5g/d×3; Pred. 0.6mg/kg/d ×4wks; 逐渐减量到 10mg/d
Walsh M et al. CJASN. 2007,2(5):968
MMF用于治疗对CTX不敏感的狼疮肾炎
我院2005－2011年期间，有12例型IV狼疮肾 炎使用NIH 方案（大剂量CTX诱导治疗）6 个月，未能取得缓解。改用骁悉治疗6个月 （2g/天），5例完全缓解（41.8%），部分 缓解3例（25%），总缓解率66.8%。
从KDIGO指南看霉酚 酸酯治疗狼疮性肾炎
主要内容
《KIDGO指南》狼疮 肾炎治疗建议的解读
骁悉治疗狼疮肾炎的进 展
重型狼疮性肾炎的多靶 点疗法
KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)
KDIGO最近公布指南：
Ⅲ型狼疮肾炎，Ⅳ型狼疮肾炎－－初始 治疗推荐应使用糖皮质激素（1A）联合环 磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）
增殖性狼疮肾炎的随机对照研究 21 患者 Pred+MMF×12 months
21 患者 Pred+PO Cyt×6 mo 然后 AZA×6 mo
研究疗效和安全性
Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156 Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156
MMF(83)
1 3 23 15(3) 18 8 0 0
IVC(75) 6 5 25 2(0) 28 11 2 8
Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219
骁悉在狼疮肾炎诱导期治疗：系统回顾和荟 萃分析
4个随机对照研究包含比较MMF和CTX的268患者 两者诱导缓解失败的相对风险是： MMF vs Cyt
骁悉在增殖性狼疮肾炎序贯治疗的疗效
Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156 Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156
对重症狼疮肾炎多靶点治疗的研究正在进 一步深入，近期效果已经取得了可喜的成 果。
人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。
与POCY-AZA相比，在诱导和维持阶段持续应用骁悉的 长期研究
Chan TM et al. J Am Soc Nephrol. 2005, 16(4):1076 Chan TM et al. J Am Soc Nephrol. 2005, 16(4):1076
诱导期治疗骁悉与IVC多中心对照研究
重型狼疮性肾炎的多靶点疗法
多靶点治疗的优越性
❖ 应用骁悉或传统方法对V+IV ，V+III和V型的
效果不理想 ❖ 每种药物的剂量减少，副作用降低 ❖ 多靶点作用，效果提高 ❖ 有协同作用（MMF+FK FK浓度提高）
重型狼疮性肾炎的种类
*IV型狼疮性肾炎 *V+IV型狼疮性肾炎 *V+III型狼疮性肾炎 *部份III型狼疮性肾炎
KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)
推荐完成初始治疗后应使用硫唑嘌呤或霉酚 酸酯，同时合并小剂量口服糖皮质激素(相 当于小于10mg/天的泼尼松)进行维持缓解治 疗。（1B）
指南解读
指南总结了十余年治疗增殖性狼疮肾炎的 研究结果，对新型免疫制剂－－霉酚酸酯 (MMF)给予充分肯定，并正式推荐临床使用。
Distribution of renal histological type
Ⅴ 14.4%
Ⅴ +Ⅳ 11.7%
Ⅴ +Ⅲ 5.0%
Ⅱ 14.2%
Ⅲ 5.6%
Ⅳ 49.0%
Ⅴ+Ⅲ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅴ+Ⅳ
n=1352, Nanjing, 2006
治疗方案
FK506+MMF 组
FK506: 4mg/d (血药浓度: 5-7ng/ml) MMF: 1.0g/d (AUC: 20-40mg.hr/L) Steroid: IV. MP. 0.5g/d×3;
0.7(p=0.005); 两者导致死亡或终末期肾病的相对危险度： MMF vs Cyt .44 (p=0.02). 除了白细胞减少，闭经更多发生在CTX患者外，两组 的不良事件类似 结论: 与CTX相比，骁悉在诱导期减少治疗失败，并减 少死亡和终末期肾病的发生。 对于伴有或不伴有严重肾功能损害的狼疮肾炎患者， 推荐骁悉作为第一线治疗。
指南解读
为什么推荐MMF做初始治疗？
迅速有效抑制重症狼疮肾炎免疫介导的炎 症过程，通过与糖皮质激素联合应用，就 可实现这一目的。
有证据表明，MMF治疗Ⅳ型狼疮肾炎6个月， 重复肾活检显示肾小球细胞浸润，免疫复 合物沉积，血管袢坏死，袢内血栓消失， 细胞性及纤维细胞性新月体病变显著减少。
指南解读
完全缓解(CR) 评价治疗效果的主要指标
CR定义为：肾功能正常、无蛋白尿、且尿检验正常； PR定义为：尿蛋白减少50%以及肾功能保持稳定； 近期的临床对照试验显示：仅有5%-20%的LN患者在治疗6
个月后达到了严格意义上的CR 。
治疗时间
那些获得缓解且停止治疗后未出现复发的患者，比出现复发 的患者接受免疫抑制治疗的时间更长；
为什么推荐MMF做维持治疗？
由于MMF只对淋巴细胞选择性抑制作用的 特点，其与CTX相比，副作用发生率更低， 从而可以较长时期应用（用于维持治疗）
2004年NEJM发表了美国长达72个月随访研 究显示，MMF维持治疗无复发率明显高于 IVC.
狼疮性肾炎的诊治中的一些问题
发病与种族、年龄和地域有关：华人最高 尽早确立诊断，取得完全缓解非常重要 狼疮肾炎是中国肾活检中最常见的继发性GN 多中心，大样本，随机、长程临床对照研究少 LN早期诊断、风险预测、结局预警指标缺乏
对V+ III狼疮肾炎 的治疗效果
70%
60%
57.1%
64.3%
Multi-target therapy
CTX
50%
完全缓解率
40%
30%
23.1%
20%
30.8%
10%
0%
6mo
9mo
两组治疗6和增殖性狼疮肾炎的治疗已经取得 了明显的效果，得到了KDIGO的肯定。
骁悉vsIVC:缓解率ITT分析
Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219 GEiMnzleetraEl.MNetEanlg. JNMEendg.2J0M05e,d3.25030:252, 13953:2219
副作用
主要感染 其他感染 上消化道不适 腹泻（持续性） 淋巴细胞减少 月经不调 闭经 脱发
他们的治疗时间为5年
狼疮性肾炎的传统方案NIH方案
第1～6个月,CTX为0.7～1.0g/m2 /月 然后每3月一次,直至LN缓解12个月 同时服用标准疗程的Prednisone 10年CRF发生率<10%
*骁悉治疗狼疮肾炎的进展
骁悉治疗狼疮肾炎的一些临床研 究
骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的疗效
对严重活动性狼疮肾炎诱导期的多中心，随机 对照，非盲法研究
试验设计为等效性试验 计算的样本量：每治疗组64个患者 试验假设：与静脉注射环磷酰氨相比，骁悉有
相似的疗效，但安全性更好。
Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219 Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219
J Am Soc Nephrol. 2008 Jul 2
V+IV的完全缓解率 (6m and 9m）
70%
60% 50.0%
50%
65.0%
MMF+FK506 IVCY
40%
30%
20%
*
10%
5.0%
*
15.0%
0%
*,
6mo
P<0.05
vs
多靶点治疗9mo
J Am Soc Nephrol. 2008 Jul 2
肾脏结局不良的影响因素：
非美国裔患者； 社会- 经济状态较差； 依从性差； 初始肾活检中发现慢性病灶； 对初始治疗反应差
狼疮性肾炎的治疗原则
LN目前治疗模式：
①对患者给予中-大剂量的激素+细胞毒类药物进行治疗（诱导 期3-12个月）；
②获得治疗效果； ③较长时间（维持期5-10年）的维持期治疗
狼疮性肾炎的治疗策略
诱导治疗 治疗 尽快控制炎症 目标 争取完全缓解
维持治疗
保护肾功能 减少复发
减少副作用
背景
目前的治疗现状：LN仍然影响着狼疮患者的生存
随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，狼疮性肾炎（LN）患 者的生存率得到了显著改善； 治疗相关毒性仍是主要问题
不是所有的LN患者都能获得满意的疗效，治疗应答率待提高 10年中，35%患者复发，5～20%患者发展为ESRD
Pred. 0.6mg/kg/d ×4wks; 逐渐减量到 10mg/d
J Am Soc Nephrol. 2008 Jul 2
治疗方案
IVCY 组 (对照) IVCY: 0.75g/m2/mo×6-9
Steroid: IV. MP. 0.5g/d×3; Pred. 0.6mg/kg/d ×4wks; 逐渐减量到 10mg/d
Walsh M et al. CJASN. 2007,2(5):968
MMF用于治疗对CTX不敏感的狼疮肾炎
我院2005－2011年期间，有12例型IV狼疮肾 炎使用NIH 方案（大剂量CTX诱导治疗）6 个月，未能取得缓解。改用骁悉治疗6个月 （2g/天），5例完全缓解（41.8%），部分 缓解3例（25%），总缓解率66.8%。
从KDIGO指南看霉酚 酸酯治疗狼疮性肾炎
主要内容
《KIDGO指南》狼疮 肾炎治疗建议的解读
骁悉治疗狼疮肾炎的进 展
重型狼疮性肾炎的多靶 点疗法
KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)
KDIGO最近公布指南：
Ⅲ型狼疮肾炎，Ⅳ型狼疮肾炎－－初始 治疗推荐应使用糖皮质激素（1A）联合环 磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）
增殖性狼疮肾炎的随机对照研究 21 患者 Pred+MMF×12 months
21 患者 Pred+PO Cyt×6 mo 然后 AZA×6 mo
研究疗效和安全性
Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156 Chan TM et al. N Eng J Med.2000,343(16):1156
MMF(83)
1 3 23 15(3) 18 8 0 0
IVC(75) 6 5 25 2(0) 28 11 2 8
Ginzler EM et al. N Eng J Med.2005, 353:2219
骁悉在狼疮肾炎诱导期治疗：系统回顾和荟 萃分析
4个随机对照研究包含比较MMF和CTX的268患者 两者诱导缓解失败的相对风险是： MMF vs Cyt