抗结核、真菌、病毒药正文内容ppt课件

第三节
抗结核病药
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结核病是由结核分枝杆菌引起的一种 常见的慢性传染性疾病，用于治疗结核病 并防止该病传播、传染的药物称为抗结核 病药（Antitaberculosis Drug）。抗结核 病药物按其来源可分为抗生素类抗结核病 药和合成抗结核病药。
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结核病及其药物治疗
结核病是由结核分枝杆菌引起的一种常见的慢性 传染性疾病，结核分枝杆菌为一种耐酸杆菌，它对酸、 碱和某些消毒剂等具有高度的稳定性。因此导致结核 杆菌可以通过呼吸道、血液和淋巴系统被带到机体的 各组织、器官，感染部位很广如肺、脑、骨、皮肤和 眼等，其中以肺结核最为常见。
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对氨基水杨酸钠
合成： 以间氨基酚为原料，在碳酸 氢钠的溶液中，于加热、加压下分次通入 二氧化碳气体进行羧化反应制备。反应过 程中高温和加压对羧化反应有利。本品精 制时采用加酸调pH值和再加入碳酸氢钠制 备钠盐的方法。
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对氨基水杨酸钠的合成
OH NH2
NaHCO3,CO2
,加压
COONa OH
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盐酸乙胺丁醇
稳定性：本品水溶液对热稳定。
鉴 别：本品水溶液加入氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反 应，生成深蓝色络合物（1:1）。本品水溶液与 苦味酸试液反应生成苦味酸盐沉淀。
作 用：本品的抗菌机制可能与二价金属离子的络合有 关，通过干扰多胺（Polyamine）及金属离子 的功能，干扰细菌RNA的合成。主要适用于对 异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各 型肺结核及肺外结核，多与异烟肼、链霉素合 用，单纯使用本品易产生耐药性。
利福霉素口服吸收好，抗结核活性强，对结核 杆菌、麻风杆菌和革兰氏阳性菌都有很强的抑制作 用，特别是对耐药性金黄色葡萄球菌也具有很强的 抗菌作用。
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典型药物
利福平 Rifampicin
别名甲哌利福霉素 性状：
本品为鲜红或暗红色结晶性粉末；无臭， 无味。在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在 水中几乎不溶。其1％水混悬液的pH为 4.0～6.5。
NH2
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对氨基水杨酸钠
鉴别：本品分子结构中含有酚羟基和芳伯氨基，可利 用其颜色反应与其他药物相互区别。
作用：本品可用于治疗各种结核病，对肠、骨结核及 渗出性肺结核有较好疗效，但易产生耐药性， 又因在体内吸收和排泄均较快，为保持有效浓 度，使用剂量较大。现多与链霉素、异烟肼合 用，既可增加疗效，又减少病菌的抗药性。
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课堂活动
结核病人服用利福平后，病人的尿液、粪便、 唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色，这是什么 原因？
利福平为鲜红或暗红色结晶性粉末，其代谢产物 具色素基团，亦带有颜色；病人的尿液、粪便、唾液、 泪液、痰液及汗液常呈橘红色，是由于利福平及其代 谢产物的排泄作用所致。
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合成抗结核药物
合成抗结核药物主要包括水杨酸类的对 氨基水杨酸钠，异烟肼及其与香草醛缩合 得到衍生物异烟腙（Isoniazone），盐酸 乙胺丁醇等。
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化学结构式
CH3 CH3 HO
H3C C OH3C
OH O
O H3C O
OH OH
H3C
NH
H3C
CH3
O O
CH3
OH O
CH N N
N CH3
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稳定性： 本品分子结构中含有1，4-萘二酚，遇光
水溶液易氧化损失效价，在碱性条件下易被 氧化成醌型化合物。强酸性条件下易分解, 即其醛缩氨基哌嗪易在C＝N处分解，成为缩 合前的醛和氨基哌嗪二个化合物。在弱酸性 下较稳定，故本品酸度应控制在pH=4.0～6.5 范围内。
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结核病及其药物治疗
自发现结核菌后，人们曾先后试用铜、锰、钙等 金属化合物和磺胺、砜类来治疗结核病，但均因效果 不佳或毒性太大而逐渐被淘汰。直到1944年后相继发 现链霉素、对氨基水杨酸钠和异烟肼及其衍生物后， 开始了结核病化学治疗的新时期。进入上世纪60年代， 又开发了利福平和盐酸乙胺丁醇等具有较强的抗结核 菌作用药，并且可以成为首选药物，治疗结核病的化 学药物得到了进一步发展。
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异烟肼
★ 鉴别：
本品具有很强的还原性，与氨制硝酸银试液作用， 即被氧化生成异烟酸，并生成氮气与金属银，在管壁有 银镜生成。此反应可作为异烟肼的鉴别反应。
CONHNH2 + 4AgNO3 + H2O
N
COOH + 4Ag + N2 + 4HNO3
N
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异烟肼
本品可与铜离子、铁离子、锌离子等多种 金属离子螯合，形成有色螯合物，使本品溶液 变色。如与铜离子在酸性条件下生成单分子螯 合物呈红色。本品精制过程使用活性炭脱色时， 也应注意铁盐杂质的含量。
33拓展Biblioteka 高盐酸小檗碱的理化性质和构效关系
别名氯化小檗碱、盐酸黄连素，本品为黄色针状结晶或结 晶性粉末，溶于热水。游离小檗碱以三种形式存在，即季铵碱 式、醇式和醛式，其中以季铵碱式最稳定。本品可被高锰酸钾 氧化，生成小檗酸、小檗醛和去氢小檗碱。本品属于生物碱类， 可与多种生物碱沉淀试剂反应，如与钒钼酸试液作用呈紫色； 与苦味酸试液作用，生成苦味酸小檗碱沉淀，与碘化钾溶液作 用生成碘化小檗碱黄色沉淀。
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盐酸乙胺丁醇 Ethambutol Hydrochloride
CH3CH2CHNHCH2CH2NHCHCH2CH3 . 2HCl
CH2OH
CH2OH
性 状：本品为白色结晶性粉末，无臭。略有引湿 性，水中极易溶解，乙醇中略溶，几乎不溶 于乙醚。
旋光性：本品含两个手性碳原子，有三个旋光异构体， 药用品为右旋体，右旋体的活性是内消旋体的 12倍，左旋体的200–500倍。人类对乙胺丁醇 结构优化过程中合成了大量的衍生物，但没 有发现活性更好的衍生物。
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第四节 其他类型抗菌药
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盐酸小檗碱
O O
N+ MeO
OMe
. Cl _ . 2H2O
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其他类型抗菌药主要包括异喹啉类抗菌药、 硝基呋喃类抗菌药和消毒防腐药。异喹啉类抗菌 药的典型药物盐酸小檗碱，它是黄连和三棵针等 植物的抗菌成分，小檗碱用于抗菌历史悠久，主 要适应证是肠道感染。具有抗菌活性强、毒性低、 副作用小、应用广的特点，但其抗菌机制至今仍 未阐明。近来还发现其具有阻断β-受体和抗心律 失常的作用。
醛作用可生成不溶性化合物，上述杂质均可通过加入过量的蒸
馏水除去。
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课堂活动
由于酰肼基的存在可导致本品水溶液易水解失效，水
解生成异异烟烟肼酸在和放游置离过肼程，中使其毒注性增射大液，常且析遇出光“渐小变白质点，”露， 有置日时光会下发或生遇变热色颜现色象变，深所，以可药显黄典或规红定棕异色烟，肼而的变注质射后液不要 制能供成药粉用针，剂所，以原药因典是规什定么异？烟如肼的果注制射备液其要制制剂成还粉应针采剂取。哪 些光、增重强金稳属定、性温的度措、施pH？等因素均可加速水解的进行。
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拓展提高
异烟肼的合成
本品合成是以4-甲基吡啶为原料，将其与水蒸气共 同在五氧化二矾的催化下，通入空气，经空气中的氧氧化 成异烟酸，再与肼缩合得到异烟肼粗品，经精制而得。
CH3
COOH
CONHNH2
O2 ,V2O5 H2O
NH2—NH2
N
N
N
在异烟肼的缩合反应中，常有一些不溶性的副产物生成，
影响其产品的质量；也会由于反应不完全产生游离肼，与水杨
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拓展提高
异烟肼的代谢与构效关系
异烟肼口服后迅速被吸收，食物和各种耐酸药物可能 会干扰其吸收，因此异烟肼应空腹服用。主要代谢物为N乙酰异烟肼，约占服用量的50％～90％，并由尿排除，但 N-乙酰异烟肼的抗结核作用仅为异烟肼的1％。
异烟肼的构效关系研究表明酰肼基与吡啶环的氮原子 必须处于对位，活性最强，处于间位或邻位活性减弱或消 失。酰肼基上的氢原子可以被烷基或芳基取代，但仅N2取 代的衍生物有抗菌活性，而N1取代的衍生物无抗菌活性。 目前在所有异烟肼衍生物中，仍以异烟肼的活性最强。
CONHNH2
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N
化学名：4-吡啶甲酰肼， 别名雷米封
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异烟肼 Isoniazid
性 状： 本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味
微甜后苦。易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于乙 醚。
稳定性： 本品含有酰肼基，水溶液露置日光下或遇热
颜色变深，可显黄或红棕色，必须避光保存。本品 水溶液还易水解失效。
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异烟肼与铜离子的螯合物
O Cu+ N
N NH2
H2N N N
O Cu O N
N NH2
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异烟肼
本品因含有吡啶环，与生物碱沉淀剂可以产生沉淀 反应，如与碘化铋钾（酸性）作用生成红棕色沉淀。
作用：本品可用于治疗各种结核病，高效、低毒。由 于单独使用易产生耐药性，常与链霉素、对氨 基水杨酸钠合用，既可有协同作用，又减少结 核病菌的抗药性。
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典型药物
对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate
NH2
OH . 2H2O
别名PAS-Na
COONa
性 状：本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味 甜带咸。易溶于水，乙醇中略溶。
稳定性：本品的原料药及钠盐水溶液露置日光下或遇热，其 颜色变深，可显淡黄、黄或红棕色。
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课堂活动
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课堂活动
对氨基水杨酸钠与其他药物相互区别时，可 以采用什么反应？反应现象是什么？
本品分子结构中含有酚羟基，可与三氯化铁试液反 应，产生紫红色；
本品分子结构中亦含有芳伯氨基，可与亚硝酸钠、 盐酸和碱性β-萘酚进行重氮化-偶合反应，生成橙红色 沉淀。上述反应均可用于本品与其他药物的相互区别。
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★ 异烟肼 Isoniazid
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抗生素类抗结核病药物
简介
抗生素类抗结核药主要有硫酸链霉素、利福霉素、 紫霉素、卷曲（卷须）霉素等。
硫酸链霉素临床用于治疗各种结核病，尤其对结核 性脑膜炎和急性浸润型肺结核有很好的疗效，缺点是容 易产生耐药性，详细内容见本书第十二章抗生素。
紫霉素对结核菌有效，但毒性比链霉素大。
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卷曲（卷须）霉素为活性多肽抗结核病药，包 括四种，但一般与合成抗结核病药如对氨基水杨酸 钠和异烟肼合用，不宜与硫酸链霉素或紫霉素合用。
针对本品的稳定性较差，制备制剂时应采取如下措施： ①配置其注射剂时可将其制成粉针剂或加盐酸调pH=5.5～ 6.0，制成酸性注射液；②灭菌时应严格控制温度和时间， 一般为100℃流通蒸汽灭菌30min；③由于微量金属离子的 存在可使异烟肼溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿 接触。④配制过程中应注意密闭、避光。
对氨基水杨酸钠注射液长时间放置或露置日光 下，其颜色变深，可显淡黄、黄或红棕色，是什么 原因？
原因是对氨基水杨酸钠结构中氨基及羟基与苯环 共轭，使与苯环上与羧基相连的碳原子上电子云密度 增加，有利于H+的进攻，因而易脱羧失去二氧化碳，生 成间氨基酚，再被氧化成有色的联苯醌类化合物，可 显淡黄、黄或红棕色。本品在酸性下较易脱羧，中性 或偏碱性时脱羧较慢，温度对脱羧也有显著的影响， 温度越高其脱羧越快。
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鉴 别： 本品与亚硝酸钠试液反应，显橙色-
暗红色。
作 用：本品临床上主要用于肺结核及 其他结核病，也可用于麻风病或厌氧菌 感染。与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同 作用，可延缓耐药性的产生。
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相关链接
利福霉素的来源与结构改造
利福霉素是由链丝菌发酵产生的抗生素，从发酵液中分离得到 利福霉素A、B、C、D、E，均为碱性物质，化学性质较不稳定。其 中仅利福霉素B分离得到纯品，其化学结构为27个碳原子的大环内 酰胺。天然的利福霉素稳定性差，已少在临床上使用。将利福霉素 B经氧化、水解、还原得到利福霉素SV，对革兰氏阴性菌和结核杆 菌的作用比利福霉素B强，但口服吸收较差。当利福霉素SV与1-甲 基-4-氨基哌嗪成腙时，产生了现在临床上使用的半合成衍生物利 福平，比利福霉素SV强32倍。以利福平为基础，进一步合成其新的 衍生物，作用较突出的有利福定和利福喷丁。两者的抗菌谱与利福 平相同，抑菌作用比利福平强3～10倍以上。利福定也是我国开发 的一种抗结核病药，血药浓度比较高。
由于水中溶解度低等问题导致本品的生物利用度低，于是 合成了一系列原小檗碱类化合物,考察抗菌活性并确定其构效关 系，指出原小檗碱盐具有的季铵结构(带正电荷的N 原子处于芳 环中) 是抗菌活性所必需的结构，进一步证实其取代基的亲脂 性能增强抗菌活性。
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1923年人们确定糠醛具有杀菌作用，由此引起 对呋喃类衍生物抗菌作用的研究，合成了许多类似 化合物并筛选其抗菌活性。如硝基呋喃类的呋喃唑 酮(Furazolidone)、呋喃妥因(Nitrofurantoin)和 呋喃西林(Nitrofural)等开始在临床上使用。