侵袭性真菌感染诊断与对策

伊曲康唑具有抗曲霉菌的适应症，但在肌酐清除率小于
30ml/min不能使用，同时还有其他方面的缺点。
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目前抗侵袭性真菌感染的治疗现状
• 现有抗真菌药物品种少，疗效不满意， 毒性大
• 临床缺乏一种疗效和安全性兼顾的抗真 菌药物
WangFu，Anti-fungal meeting，Sept. 2004，Shanghai，China
天；中性粒细胞减少症者：两性霉素 0.7-1.0 mg/kg/天
✓ 非劣效检验符合所有侵袭性念珠菌病患者以及念珠菌血症亚
组患者的效能要求
✓ 根据是否存在中性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对计数
<500mL)和Apache II评分(≤20或 >20)将患者分层
✓ 每日给予患者安慰剂输注(双盲模拟设计)以维持盲态
潜在的危险因素包括：
非中性粒细胞减少患者 ➢ 急性肾功能衰竭 ➢ 胃肠外营养 ➢ 抗厌氧菌药物 ➢ 之前使用万古霉素 ➢ 脂肪乳制剂 ➢ 之前接受手术
中性粒细胞减少患者 ➢ 白血病/癌症 ➢ 器官移植/BMT ➢ 使用广谱抗厌氧菌抗生素 ➢ 之前使用万古霉素 ➢ 免疫抑制状态 ➢ 外科手术 ➢ 留置导管
所选择的抗真菌药物应当对大多数可能的病原体具有广谱 的抗菌活性并具有良好的安全性。
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临床诊断患者的治疗
在临床诊断IFI的情况下,应足量、足疗 程应用抗真菌治疗,以免疾病复发。 推荐治疗药物: 应根据临床推断的致病 菌种,可选择伊曲康唑、两性霉素B和氟 康唑,也可考虑伏立康唑和卡泊芬净。
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侵袭真菌感染目前存在的问题
1. 临床医师诊断困难： • 临床上没有典型的症状或体征。 • 临床医师送标本时不注重真菌的监测。 • 没有良好的实验室检查方法或检查的价格昂贵。 • 实验室的检测阳性率不高。
2. 深部真菌感染发病率明显上升 念珠菌属中非白念株增多，少见的真菌感染增多 (曲霉菌、 足根霉菌属、镰刀菌属等)－治疗困难
......
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真菌感染导致的sepsis（美国1979-2000）
25000 20000 15000 10000 5000
**
***** *
*
**
**** ***** *
1980
1985 1990 1995 2000
Year
Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000 Source: Martin et al, New Engl J Med 2003; 348: 1546-54
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经验性治疗
IFI的临床表现无特殊性,病原体的检出需要一定的时间,难 以早期确诊,而延误治疗常导致患者死亡。为此,经验性抗真 菌治疗显得尤其重要。
经验性治疗指在免疫缺陷、长期应用激素治疗后出现不明 原因发热,广谱抗生素治疗7d无效者,或者起初有效但3~7d 后再现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治 疗。到目前为止，对恶性血液病患者进行经验性治疗是应 用抗真菌药物的最常见的指征。
Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM et al and the NEMIS Study Group Clin Infect Dis 2001;33:177-186; Garber G Drugs 2001;61(suppl 1):1-12.
国家霉菌病流行病学调查 (NEMIS)是于1993-1995年间在6个美国调查地点进行的前瞻性、多中心研究。研究对象是在外科和新生儿重症监护病房>48 小时的患者，目的是调查上述患者发生念珠菌血液感染(CBSIs)的危险因素等级。在4276位患者中，出现42例CBSIs。
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预防治疗
指在真菌感染高危的患者中,预先应用抗真菌治疗。 适合进行预防性治疗的患者群包括:接受高强度免疫
抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱 导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量皮质激素的患 者、淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗 出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等。 预防治疗的疗程以2~4周为宜。
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卡泊芬净用于曲菌病挽救治疗
▪ 多中心、开放、 非对照研究；共计90例患者，其中83例可进行评估
• 卡泊芬净 70 mg ,1次/日 X 1天, 随后以50 mg ,1次/日维持
▪ 诊断标准
• 有病例记录的侵袭性曲菌病(52例[62.7%]确诊，31例[37.3%]可疑), 以及 • 标准治疗方法难治(71例[81.5%])或不能耐受(12例[18.5%])
侵袭性真菌感染诊断与对策
真菌是院内感染常见微生物
•占院内感染的7.5% •肿瘤/白血病病人发病率为8% •严重创伤、烧伤病人高达16% •死亡率达55%-70%
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真菌感染：一种日益严重的疾病
➢ 近年来真菌感染病例显著增长 ➢ 诱因：
➢ 宿主疾病 ➢ 免疫抑制剂的应用 ➢ 广谱抗生素的使用 ➢ 导管留置 ➢ 长期住院（ICU等）
▪ 20例(24.1%)患者存在中性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对计数<500) ▪ 治疗反应定义：
▪ 满意的治疗反应: 获得完全或部分治疗反应 ▪ 欠满意的治疗反应: 治疗失败，病情无变化
▪ 由独立专家组进行病例审核
Maertens J et al. Clin Infect Dis 2004;39:1563-1571
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目前常用的抗真菌治疗药物比较
作用机制 / 敏感菌
不敏感菌 / 缺点
多烯类
与麦角固醇结合—细胞膜
Fungizone™ 两性霉素B
念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌
土曲霉菌、放线菌属 肾毒性、增加死亡率
两性霉素B 脂质体剂型
念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌
同上 肾毒性较低
唑类
抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶—细胞膜
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曲霉菌: 日益严重的问题
曲霉菌感染的发病率显著升高
➢ 免疫抑制患者的发病率显著升高 ➢ 侵袭方式增多
曲霉菌是继念珠菌之后的第二常见真菌病原体 虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率仍达90%
Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Groll AH et al. Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Denning DW. Clin Infect Dis 1998;26:781-805; Andriole VT. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19-36; Lin S-J et al. Clin Infect Dis 2001;32:358-366; Paterson DL, Singh N. Medicine (Baltimore) 1999;78:123-138.
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49家美国医院开展的为期3年的医院内血液感染的监测研究
患者比例
念珠菌属感染伴随高死亡率
45
40
35
30
40%
25
20
25%
15
10
5
0
念珠菌性血液感染患者 细菌性（非念珠菌）
血液感染患者
Edmond MB, Wallace SE, McClish DK, Pfaller MA, Jones RN, Wenzel RP Clin Infect Dis 1999;29:239-244.
抑制β(1-3)-D-葡聚糖—细胞壁(人类无）
念珠菌属、曲霉菌属 副作用少
隐球菌、镰刀霉菌、毛霉菌 严重肝损禁用
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卡泊芬净-作用机制(1)
β(1,3)-D-葡聚糖对于许多真菌，包括曲霉菌和念 珠菌属的细胞壁的完整性是至关重要的
卡泊芬净特异性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破坏 真菌细胞壁的完整性
41:331-336.
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Байду номын сангаас
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卡泊芬净-作用机制(2)
突破性的作用机制: 针对病原体，而不是患者
-(1,6)-葡聚糖
真菌细胞壁
真菌细胞膜 磷脂双分子层
细胞核
-(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂
-(1,3)-D-葡聚糖
麦角甾醇 多烯
氮唑类
核苷类似物
Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.
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专家组的疗效评估
主要疗效分析
(所有被诊断为侵袭性曲菌病而且接受至少1次剂量卡泊芬净的患者)
肺部曲菌病 播散性曲菌病 单一器官 曲菌病
总计
患者人数
获得满意治疗反应 的人数(CR/PR)
64 32 (50%)
13 3 (23%)
6 2 (33%)
83 37 (44.6%)
次要分析: 卡泊芬净疗程 >7天的患者 37/66 (56.1%) 难治性患者和对标准治疗方法不耐受的患者获得满意治疗反应的比例分别为28/71 (39.4%)和9/12 (75.0%)
Maertens J et al. Clin Infect Dis 2004;39:1563-1571
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侵袭性念珠菌病的对照研究
✓ 随机、双盲(赞助方也对研究处于盲态)、多中心研究，20
个国家、56个中心的成年患者参与研究
✓卡泊芬净 vs. 去氧胆酸两性霉素B
✓ 卡泊芬净50 mg/天 (首日给予70 mg负荷剂量) ✓ 无中性粒细胞减少症者：两性霉素 0.6-0.7 mg/kg/
正常细胞损害 麦角中毒 心律失常等
氟康唑
白念、隐球菌
曲霉菌属、非白念（光滑与克柔） 肝毒性、耐药率逐年上升
伊曲康唑
念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌
镰刀霉菌、毛霉菌 肌酐清除率小于30ml/min不能使用
伏立康唑
棘白菌素类
卡泊芬净
念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌 镰刀霉菌
接合菌 肌酐清除率小于50ml/min不能使用静脉注射
真菌细胞壁的通透性改变，渗透压消失，细胞溶解
人类细胞中无β(1-3)-D-葡聚糖合成
Groll AH, Walsh TJ. Curr Opin Infect Dis 1997;10:449-458; Tkacz JS. In: Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495-523; Franzot SP, Casadevall A. Antimicrob Agents Chemother 1997;
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侵袭性念珠菌病 (试验方案 014)
同两性霉素B的有效性比较 (可评价患者分析)
静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例 (关于治疗效果 的测试) 100
90
可评价患者(n=185)
80
70
80.7%
p=0.03
患者的百分比
60
64.9%
50
40
30
20
10
0
卡泊芬净
两性霉素B
71/88
3.对氟康唑、二性霉素B耐药菌株产生，并有增加的趋势。
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目前抗侵袭性真菌感染的治疗方法
两性霉素B是疗效的“金标准”，但是安全性和耐 受性不佳
肾毒性导致：
住院时间延长，费用增加 肾功能衰竭增加死亡率
三唑类耐受性相对较好，但仅极少数具备抗曲霉菌 的可靠的临床疗效
氟康唑耐受性良好，但不具备有临床意义的抗曲霉菌活 性，同时对部分念珠菌耐药
April 24-27, 2002. Milan, Italy.
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科赛斯－广谱抗真菌活性
超广谱体外抗真菌活性
Data on file, MSD; Bartizal K, Gill CJ, Abruzzo GK et al A精nti选mipcrpotb Agents Chemother 1997;41:2326-2332.
63/97
*可评价患者分析 是一项次级分析。 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):2020–2029.
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侵袭性念珠菌病 (试验方案 014)
死亡率评估
50
患者的百分比
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血液病/恶性肿瘤IFI（Invasive Fungal Infections）诊断标准
确诊
深部组织感染—病理支持 真菌血症—血培养阳性
1项宿主因素+1项主要（2项次要）临床标准 临床诊断
+1项微生物学标准
拟诊
1项宿主因素+1项微生物学标准 或1项主要（2项次要）临床标准
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侵袭性真菌感染的高危患者