世界卫生组织关于耐药结核病治疗的建议（2020年更新）中

世界卫生组织关于耐药结核病治疗的建议（2020年更新）中杨先森Mr. J TB
Mr. J TB | ISSUE 108
■ PICO问题：在MDR/RR-TB患者中，与贝达喹啉治疗6个月（作为长程治疗方案的一部分，但是否符合WHO指南）相比，含贝达喹啉治疗6个月以上的治疗方案能否安全改善结局？
对于该PICO问题，数据来自endTB观察性研究，总体数据集共包括来自13个国家的10094例患者。

在符合入选标准的515条记录中，有242例患者接受贝达喹啉治疗超过203天，这些患者组成了干预组。

将其与来自endTB观察性研究的273例患者进行比较，这些患者接受贝达喹啉治疗的总持续时间为168-203天。

分析得出的治疗成功vs.失败的aOR为1.5(95%CI 0.7-2.7)，治疗成功vs.死亡为0.8(95%CI 0.2-0.4)，治疗成功vs.失败/死亡为1.0(95%CI 0.5-1.7)，治疗成功vs.所有不利结局为0.8(95%CI 0.5-1.2)。

由于无法使用预先定义的分析方法，用于评估PICO关于贝达喹啉使用时间超过6个月的问题的数据中很可能存在混杂因素。

研究中患者人群的可用数据不允许外推至所有MDR/RR-TB患者的常规使用。

这就排除了关于贝达喹啉持续使用6个月以上的疗效或有效性的正式建议。

但是，证据支持贝达喹啉6个月以上安全用于接受适当基线和随访监测和药物不良反应管理计划的患者。

■ PICO问题：在MDR/RR-TB患者中，与其他符合WHO指南的治疗方案相比，同时使用贝达喹啉和德拉马尼是否可安全改善结局？
数据来源于endTB观察性研究中告知PICO贝达喹啉用药超过6个月问题的相同患者队列。

但是，在这个数据集中，只有92例患者在任何时间段内同时接受了两种药物，甚至更少的患者在治疗的同时和第一个月结束时开始贝达喹啉和德拉马尼治疗(N = 38)。

另一个数据源包括100例在印度孟买接受贝达喹啉治疗的患者队列（来自Medecins Sans Frontieres (MSF) 支持的项目）。

因此，总干预人群
包括84例患者，38例来自endTB观察性研究队列，46例来自孟买数据集。

主要比较组包括401例患者（N = 302，来自endTB观察性研究；99例，来自另外两个数据集；N = 82，来自白俄罗斯共和国提供的数据集；数据来自乌兹别克斯坦共和国共享的另外17例患者。

）分析得出的治疗成功vs.治疗失败的aOR为1.6(95%CI 0.5-5.4)，治疗成功vs.死亡为0.8(95%CI 0.3-2.1)，治疗成功vs.失败/死亡为1.2(95%CI 0.6-2.5)，治疗成功vs.所有不利结局为0.6(95%CI 0.3-1.1)。

关于不良事件，在endTB观察性研究治疗期间接受贝达喹啉联合德拉马尼治疗的92例患者中（总暴露量为10095人月），发生2起贝达喹啉相关不良事件和3起德拉马尼相关不良事件（合并发生率：0.46/100人月暴露量，其中2起事件被归类为严重事件）。

该发生率与贝达喹啉单药治疗和德拉马尼单药治疗患者的发生率相当（分别为0.41和0.68/100人月暴露量）。

在同时接受贝达喹啉和德拉马尼治疗的患者中未发生致死性药物相关不良事件，有1例患者发生3级QT cF 间期延长。

提供的其他数据包括德拉马尼和贝达喹啉治疗难治性肺结核(DELIBERATE)试验（AIDS临床试验组A5343）的安全性数据。

在这项随机对照试验中，随机分配至贝达喹啉(n = 28)、德拉马尼(n = 27)或两种药物(n = 27)治疗组的患者，治疗期间QTcF较基线的变化分别是11.9 ms、8.6 ms和20.7 ms（在接受两种药物治疗的27例患者中，10例(37.0%)发生1级QT不良事件，3例(7.4%)发生2级QT不良事件，与贝达喹啉组和德拉马尼组的患者相当（分别有32.0%和41.0%的患者发生1级QT不良事件，3.6%和7.4%的患者发生2级QT不良事件）。

（QTcF延长> 500 ms较为罕见，仅发生于1例患者，无患者发生3级或4级QT不良事件。

没有足够的证据评估贝达喹啉与德拉马尼合并用药的疗效或有效性。

由于人群差异太大，无法进行常规的匹配，因此这些数据不能为次要对照（仅扩展使用德拉马尼）提供有意义的分析。

这就排除了关于贝达喹啉与德拉马尼合并用药的疗效或有效性的正式建议。

但是，数据并未提示与贝达喹啉和德拉马尼同时使用有关的其他安全性问题。

因此，贝达喹啉和德拉马尼可同时用于其他治疗选择有限的患者，即治疗方案中包含的其他有效药物数量较少的患者，原因很可能是广泛的耐药特征或对其他二线TB药物不耐受。

应对这些患者制定适当的安全性监测计划（基线和整个治疗期间），包括ECG和电解质监测，临床医生应了解治疗方案中可能延长QT间期或引起其他潜在不良事件的其他药物。

■其他问题：妊娠期间使用贝达喹啉
审查了南非一项关于妊娠期间使用贝达喹啉的队列研究的其他数据。

本研究纳入了2013年1月至2017年12月从南非一家MDR/RR-TB转诊医院招募的108例RR-TB妊娠女性的信息。

58例女性接受贝达喹啉作为MDR/RR-TB治疗方案的一部分，并与50例方案中不含贝达喹啉的女性进行比较。

本研究中的女性分娩了109例活婴，其中49例在子宫内暴露于贝达喹啉，60例在子宫内未暴露于贝达喹啉。

关于妊娠期间贝达喹啉暴露量，队列研究的结果表明，将宫内暴露于贝达喹啉的婴儿与未暴露于贝达喹啉的婴儿进行比较，出生或妊娠结局的差异没有统计学意义（出生结局p = 0.741，妊娠结局p = 0.312）。

在评估的所有妊娠和婴儿结局中，只有低出生体重与子宫内贝达喹啉暴露量有关(45%vs. 26%，p = 0.034)。

然而，不可能最终将这种效应归因于贝达喹啉，需要更多的研究来探索这种关系。

出生后婴儿生长没有显著差异（在对86例前瞻性随访婴儿进行的亚组分析中（41例在子宫内暴露于贝达喹啉，45例未暴露））。

与未暴露相比，暴露于贝达喹啉的妊娠女性的治疗结局也有利（治疗成功率：分别为71%vs. 62%，p = 0.349）。

妊娠期间通常禁用阿米卡星、链霉素、丙硫异烟胺和乙硫异烟胺。

根据南非提供的新证据，胎儿在子宫内暴露于贝达喹啉与出生体重低有关。

然而，婴儿结局、妊娠结局或母体治疗结局（包括直至1岁时婴儿的体重增加）无其他显著差异。

在这种情况下，建议制定个体化的长期治疗方案，纳入已经明确安全性特征的药物。

应记录治疗和妊娠结局，包括产后先天性畸形监测数据，以便为今后妊娠期间MDR-TB治疗提供建议。

▎建议和备注
根据2018年GDG的讨论，之前对作为较长治疗方案一部分的MDR/RR-TB和XDR-TB治疗药物分组进行了修订，本次更新中，这组药物保持不变。

这些药物及其分组见（表2）。

WHO认为，在项目条件下，只有本表中的药物与MDR/RR-TB治疗方案相关。

下文提供了含贝达喹啉的短程全口服治疗方案治疗MDR/RR-TB和贝达喹啉、普瑞马尼和利奈唑胺联合其他氟喹诺酮类耐药的MDR-TB的新建议。

关于长期治疗方案中使用的药物、长期治疗方案的持续时间和监测、MDR/RR-TB治疗中的手术使用、HIV感染者在TB治疗期间使用抗逆转录病毒药物以及患者支持的其他建议保持不变，这些建议已在2020年WHO发布的更新指南中重现。

表2推荐用于长疗程MDR-TB方案的药物分组
1. 本表旨在指导个体化、长疗程MDR-TB治疗方案的设计（推荐的短疗程MDR-TB治疗方案组成基本标准化；见指南第2节）。

根据其他考虑，C组药物按通常使用偏好的降序排列。

2018年IPD-MA长期治疗方案中未纳入硫代乙酰唑胺治疗患者，加替沙星和高剂量异烟肼治疗患者太少，无法进行有意义的分析。

由于缺乏来自适当研究的
最终患者治疗结局数据，无法对perchlozone、干扰素γ或舒替唑胺提出建议（见指南附录5）。

2. 贝达喹啉通常在前两周每日一次口服400 mg，之后每周三次口服200 mg，持续用药22周（总持续时间为24周）。

2018年贝达喹啉用于6个月以上和6岁以下儿童的安全性和疗效证据不充分无法进行审查。

因此，按照“超说明书”使用的最佳实践使用贝达喹啉6个月以上(48)。

2019年，GDG获得了关于贝达喹啉使用超过6个月安全性特征的新证据。

根据这一证据，GDG无法评估长期使用贝达喹啉对疗效的影响，因为证据有限且数据中可能存在残余混杂因素。

但是，证据支持贝达喹啉6个月以上安全用于接受适当基线和随访监测计划的患者。

需要注意的是，贝达喹啉使用超过6个月仍然是超说明书使用，在这方面，超说明书使用的最佳实践仍然适用。

3. 2018年贝达喹啉与德拉马尼合并用药的证据不足。

2019年，向GDG提供了关于贝达喹啉与德拉马尼合并用药的新证据。

关于安全性，GDG得出结论，数据表明不存在与贝达喹啉和德拉马尼合并用药有关的其他安全性问题。

这两种药物可同时用于其他治疗选择有限的患者，如果实施了充分的监测（包括基线和随访ECG和电解质监测），也可同时使用。

GDG审查了同时使用贝达喹啉和德拉马尼的疗效数据，但由于证据有限和数据中可能存在的残余混杂因素，GDG无法继续提供疗效建议。

4. 使用利奈唑胺至少6个月显示有效性增加，尽管毒性可能限制使用。

分析表明，整个治疗期间使用利奈唑胺将优化其效果（约70%利奈唑胺治疗患者的数据接受超过6个月，30%接受18个月或整个持续时间）。

从IPD亚组分析中无法推断患者提前停用利奈唑胺的预测因素。

5. 关于德拉马尼6个月以上和3岁以下儿童的安全性和有效性的证据不充分，无法进行审查。

使用超过这些限度的德拉马尼应遵循“超说明书”使用的最佳实践(30)。

6. 只有当DST结果证实敏感性时，吡嗪酰胺才被视为有效药物。

7. 每剂亚胺培南-西司他丁和美罗培南均与克拉维酸联合给药，克
拉维酸仅与阿莫西林联合制剂可用。

阿莫西林-克拉维酸不计入额外的有效TB药物，不应与亚胺培南-西司他丁或美罗培南联合使用。

8. 只有当DST结果确认敏感时，才能考虑使用阿米卡星和链霉素，并确保高质量的听力监测，以监测听力损失。

仅当无法使用阿米卡星（不可用或记录的耐药性）且DST结果证实敏感（二线分子LPA无法检测到链霉素耐药性，需要表型DST）时，才考虑使用链霉素。

不再推荐卡那霉素和卷曲霉素用于MDR-TB治疗方案。

9. 这些药物仅在不含贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明或德拉马尼的治疗方案中显示出疗效，因此仅在无法选择其他药物组成治疗方案时才提出。

2019年审查的解决含短程全口服贝达喹啉方案和贝达喹啉、普瑞马尼和利奈唑胺方案的PICO问题的证据等级被评定为非常低，GDG 提出的两项新建议均被评定为条件性推荐（表3）。

没有关于贝达喹啉使用时间超过6个月、贝达喹啉和德拉马尼联合使用或妊娠期间使用贝达喹啉的正式建议，但是GDG能够对其安全使用做出一些声明。

表3 对建议的力度和条件采取的看法和说明
■短疗程全口服含贝达喹啉方案治疗耐多药/利福平耐药结核病
1. 对于确诊为MDR/RR-TB且接受该治疗方案中二线治疗不足1个月且排除氟喹诺酮类药物耐药的患者，建议采用疗程较短的、全口服、含贝达喹啉的治疗方案（有条件的建议，证据等级非常低），即9-12个月。

备注：这项建议的证据审查的重点是将注射剂替换为贝达喹啉
（使用6个月），与左氧氟沙星或莫西沙星、乙硫异烟胺、乙胺丁醇、异烟肼（高剂量）、吡嗪酰胺和氯法齐明联合治疗4个月（如果患者在4个月结束时痰涂片仍呈阳性，可能延长至6个月）；然后是左氧氟沙星或莫西沙星、氯法齐明、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治疗5个月。

在考虑了患者偏好和临床判断后，该方案可成为以下所有适用患者的首选：确诊MDR/RR-TB（至少证实利福平耐药），排除对氟喹诺酮类耐药，既往二线药物暴露不超过1个月，无广泛TB疾病且无重度肺外TB。

审查的证据支持在HIV感染者等患者亚组中使用该方案（参见WHO结核病统一指南，模块4：耐药结核病治疗中的亚组考虑。

实施该方案需要进行氟喹诺酮类药物的快速药敏试验(DST)。

■贝达喹啉、普瑞马尼和利奈唑胺方案治疗额外氟喹诺酮类耐药的耐多药TB
2. 由贝达喹啉、普瑞马尼和利奈唑胺(BPaL)组成的持续6-9个月的治疗方案可在对氟喹诺酮类耐药且既往未暴露于贝达喹啉和利奈唑胺超过2周的MDR-TB的患者在实施性研究条件下使用（有条件的建议，疗效估计的确定性非常低）。

BPaL方案在南非的XDR-TB患者中显示出较高的治疗成功率，并且与接受贝达喹啉和利奈唑胺更长治疗方案的患者相比，使用该方案后获得了显著更有利的治疗结局。

然而，关于不良事件的可能性和严重程度、可能的生殖毒性存在重要的残留问题，临床前数据中的毒性信号、研究设计的局限性和证据的总体确定性非常低。

在获得疗效和安全性的额外证据之前，BPaL方案（Nix-TB研究），不得考虑在全球范围内进行常规项目使用。

然而，在无法根据WHO 现有建议设计有效治疗方案的个体患者中，BPaL治疗方案可被视为现行伦理标准的最后选择。

审查的证据支持该方案用于某些患者亚组，如HIV感染者（参见WHO结核病统一指南，模块4：耐药结核病治疗中的亚组考虑）。

表4总结了WHO结核病统一指南模块4：耐药结核病治疗中的所有建议，与前一指南相比有显著变化。

表4 2019年与当WHO MDR/RR-TB治疗建议的变更总结（仅列
出变化的条目）
注：WHO耐药结核病治疗综合指南汇编了关于MDR/RR-TB治疗和管理的现有和新建议，因此包括2019年发布的新建议和之前发布的现有建议。

在当前更新（2020年）中，有两个新的建议（建议2.1和4.1）和对已有建议措辞的微小变更（建议3.1）。

建议2.1是对之前关于MDR/RR-TB短期治疗方案的建议的更新，而建议4.1是基于PICO提出的关于BPaL治疗方案的新问题。

将关于MDR/RR-TB长程治疗方案疗程的建议（建议3.15、3.16和3.17）合并到MDR/RR-TB 长程治疗方案组成章节中（建议3.1-3.14），但是疗程建议的措辞保持不变。

所有其他建议保持不变。

Reference：/10.1183/13993003.03300-2020 MED-INF-CN-0384 Approved Date 2020-12-28 END。