长期口服叶酸、B族维生素的慢性心力衰竭患者心功能及血浆同型半胱氨酸水平观察

长期口服叶酸、B族维生素的慢性心力衰竭患者心功能及血浆
同型半胱氨酸水平观察
杨红英;高燕;曹树军;韩兰唐;胡硕强
【摘要】目的观察长期口服叶酸、B族维生素慢性心力衰竭(CHF)患者心功能和
血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平.方法 132例CHF患者,随机分为试验组57例、对照
组75例,对照组给予心力衰竭基础治疗,试验组在此基础上口服叶酸5 mg、维生素B120.5 mg、维生素B640 mg,每日1次.治疗持续9个月.比较两组治疗前后血浆Hcy、前型尿钠肽(BNP)水平及左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期容积(LVEDV)、每搏输出量(SV).采用明尼苏达心力衰竭生活质量问卷量表(MLHF)评估患者生活质量(QoL).结果试验组出现终点事件5例、对照组18例,两组比较,P＜0.05.与对照
组治疗后及试验组治疗前相比,试验组治疗后血浆Hcy、BNP水平低,LVEF、SV高(P均＜0.05).结论 CHF患者长期口服叶酸和维生素B6、B12能有效改善患者心脏功能,降低血浆Hcy水平.
【期刊名称】《山东医药》
【年(卷),期】2016(056)011
【总页数】3页(P55-57)
【关键词】心力衰竭;同型半胱氨酸;叶酸;维生素B12;维生素B6
【作者】杨红英;高燕;曹树军;韩兰唐;胡硕强
【作者单位】北京大兴区人民医院,北京102600;济南军区总医院;北京大兴区人民医院,北京102600;北京大兴区人民医院,北京102600;北京大兴区人民医院,北京102600
【正文语种】中文
【中图分类】R541
同型半胱氨酸(Hcy)是血管疾病的重要病理因素[1]。

随着慢性心力衰竭(CHF)[2～4]的不断加重，血浆Hcy水平逐渐增加[5]，且CHF与Hcy异常升高有密切的联系[6,7]。

成年人叶酸、维生素B12(VitB12)及维生素B6(VitB6)缺乏是引起Hcy升高的最常见的原因[8,9]。

改善心肌的代谢过程是CHF的治疗热点，而通过改善血浆Hcy水平治疗CHF的临床研究较少。

因此，本研究CHF患者长期口服叶酸、VitB12、VitB6，观察患者治疗前后血浆Hcy水平及心功能情况。

1.1 临床资料选择2014～2015年北京大兴区人民医院就诊的132例CHF患者。

CHF定义为超声心动图显示左室射血分数(LVEF)低于45%且患者出现无其他明显因素导致的疲乏或呼吸困难。

主要标准：阵发性夜间呼吸困难；颈静脉怒张；肺啰音；心脏扩大；急性肺水肿；第三心音奔马律；静脉压增高(>16 cmH2O)。

次要标准：踝部水肿；夜间咳嗽；活动后呼吸困难；肝肿大；胸腔积液，肺活量降低至最大肺活量的1/3；心动过速(>120次/min)。

符合二项主要标准，或符合一项主要标准及二项次要标准者可确立诊断。

患者在纳入该研究前都已经完成至少3个月时间的基础治疗，病情稳定。

CHF严重程度分级依据NYHA标准[10]。

所有患者排除肝脏疾病、肿瘤、血液系统疾病、风湿、外周动脉闭塞性疾病、病态窦房结综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、支气管哮喘、收缩压小于90 mmHg、急性肺水肿等疾病。

132例患者中口服叶酸、VitB12、VitB6者(试验组)57例、未口服者(对照组)75例。

试验组男33例、女24例，年龄(64.1±4.57)岁，心率
(73.7±16.7)次，收缩压平均123 mmHg、舒张压平均78 mmHg，血肌酐(79.3±7.8)mmol/L，冠心病34例、糖尿病46例、高血压45例，NYHA Ⅱ级
13例、Ⅲ级28例、Ⅳ级16例。

对照组男45例、女30例，年龄(63.4±6.56)岁，心率(77.4±14.8)次，收缩压平均119 mmHg、舒张压平均74 mmHg，血肌酐(78.6±9.2)mmol/L，冠心病42例、糖尿病50例、高血压44例，NYHA Ⅱ级
18例、Ⅲ级39例、Ⅳ级18例。

两组一般资料具有可比性。

1.2 叶酸、VitB12、VitB6用法对照组给予心力衰竭基础治疗，试验组在此基
础上口服叶酸5 mg、VitB12 0.5 mg、VitB6 40 mg，每日1次。

基础治疗包括ACEI/ARB、β受体阻滞剂、螺内酯、利尿剂等常规治疗，必要时可使用洋地黄等
强心类药物。

两组治疗疗程均为9个月。

1.3 血浆Hcy水平、心脏功能观察比较两组治疗前后血浆Hcy、前型尿钠肽(BNP)水平及LVEF、左室舒张末期容积(LVEDV)、每搏输出量(SV)。

采用明尼苏
达心力衰竭生活质量问卷量表(MLHF)评估患者QoL，每个问题患者依据自身感受打分，共6个等级，总分为105分，分数越高代表生活质量越差[11]。

患者每3
个月进行一次随访，随访终点定为死亡、心力衰竭再入院、LVEF较之前下降
≥20%、严重心脑血管事件。

随访期间若试验组患者出现终点事件，立即终止叶酸和B族维生素的口服治疗，心力衰竭基础治疗不变。

1.4 统计学方法采用SPSS13.0统计软件。

计量资料以±s表示，组间比较用t
检验；计数资料比较用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，Hcy与主要心功能指标的相关性检验采用直线相关性分析法。

P<0.05为差异有统计学意义。

试验组出现终点事件5例、对照组18例。

两组患者均未出现死亡，试验组出现LVEF值下降、心力衰竭再入院、严重心脑血管事件的患者分别为3、2、0例，对照组分别为4、9、5例，两组比较，P=0.019(图1)。

治疗前后两组血浆Hcy、BNP水平及LVEF、LVEDV、SV、基础QoL评分比较见表1。

试验组患者血浆
Hcy水平与lnBNP呈正相关(r=0.609，P<0.001)，与LVEF呈负相关(r=-0.554，P<0.05)，与SV无相关性(r=0.025，P>0.05)。

目前通过改善患者的代谢网络(合成代谢衰竭、胰岛素抵抗、促蛋白合成类固醇的
代谢缺陷等)来纠正心力衰竭的研究越来越多，成为新的热点，Hcy可能是早期改
善甚至逆转心力衰竭的一个潜在的重要治疗靶点。

Hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物，80%由体内蛋白质合成,20%为氧化型；新陈代谢异常能导致Hcy自动氧化，转变成有毒的游离氨基酸。

心力衰竭患者的代谢异常可以直接导致Hcy的升高。

国人因部分基因缺陷和饮食结构的影响导致叶酸缺乏显著，使得本研究有重要的临床意义。

Herrmann等[5]研究发现，长期服用微量元素，包括叶酸、VitB6和
VitB12能够降低患者体内Hcy浓度，改善患者心功能。

目前Hcy积累造成心力衰竭的机制尚不明确，可能与心肌细胞的损伤、肥大、凋
亡或者纤维化有关。

Hcy通过诱导血管内皮细胞基因表达改变从而促进血管内皮
细胞凋亡[11]。

由于心脏血管内皮减少，心脏收缩舒张功能减弱从而导致心力衰竭恶化。

Hcy在患者体内通过释放炎症介质增加氧自由基的产生，同时减少一氧化
氮的生成，从而导致心肌细胞的凋亡[12]。

Hcy能够使体内基质金属蛋白酶比例失调，从而抑制胶原降解，最终由于胶质的积累导致心肌的重构[13～15]。

还有研
究[16]发现，心肌梗死患者Hcy浓度可独立预测患者心力衰竭的发生和严重程度。

有研究[17，18]证明，通过降低心力衰竭患者体内Hcy浓度能够改善冠脉疾病患
者的预后。

本研究显示，经过9个月的治疗窗，叶酸和B族维生素补充治疗能够安全有效地
改善CHF患者Hcy水平，明显减少患者的临床事件，改善左心功能。

这与国内外研究[10]结果相同。

生活质量未得到改善可能与患者填写生活质量表时准确度低等有关。

长期CHF的患者存在不同程度的恶病质和贫血，我们推测CHF患者服用叶酸带来的获益不仅是因为改善了Hcy水平。

本研究中，患者临床事件减少的意义
更为重要。

但是，改善Hcy的治疗只是针对心力衰竭代谢紊乱中的一个环节。

本研究样本量小，两组在复合终点出现的明显差异不能完全归因于Hcy的下降或者是药物治疗，存在患者治疗依从性、生活方式管理、生存环境等各种因素的干扰。

【相关文献】
[1] McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis[J]. Am J Pathol, 1969,56(1):111-128.
[2] Braunwald E. Shattuck lecture--cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities[J]. N Engl J Med, 1997,337(19):1360-1369.
[3] Cleland JG, Swedberg K, Poole-Wilson PA. Successes and failures of current treatment of heart failure[J]. Lancet, 1998,352(Suppl 1):SI19-28.
[4] Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, et al. The epidemiology of heart failure[J]. Eur Heart J, 1997,18(2):208-225.
[5] Herrmann M, Müller S, Kindermann I, et al. Plasma B vitamins and their relation to the severity of chronic heart failure[J]. Am J Clin Nutr, 2007,85(1):117-123.
[6] Herrador Z, Sordo L, Gadisa E, et al. Micronutrient deficiencies and related factors in school-aged children in Ethiopia: a cross-sectional study in Libo Kemkem and Fogera districts, Amhara Regional State[J]. PLoS One, 2014,9(12):e112858.
[7] Lim HS, Heo YR. Plasma total homocysteine, folate, and vitamin B12 status in Korean adults[J]. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2002,48(4):290-297.
[8] Leal AA, Palmeira AC, Castro GM, et al. Homocysteine: cardiovascular risk factor in children and adolescents[J]. Rev Assoc Med Bras, 2013,59(6):622-628.
[9] Papandreou D, Mavromichalis I, Makedou A, et al. Total serum homocysteine, folate and vitamin B12 in a Greek school age population[J]. Clin Nutr, 2006,25(5):797-802. [10] Witte KK, Nikitin NP, Parker AC, et al. The effect of micronutrient supplementation on quality-of-life and left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure[J]. Eur Heart J, 2005,26(21):2238-2244.
[11] Suhara T, Fukuo K, Yasuda O, et al. Homocysteine enhances endothelial apoptosis via upregulation of Fas-mediated pathways[J]. Hypertension, 2004,43(6):1208-1213.
[12] Ji C, Kaplowitz N. Hyperhomocysteinemia, endoplasmic reticulum stress, and alcoholic liver injury[J]. World J Gastroenterol, 2004,10(12):1699-1708.
[13] Mishra PK, Tyagi N, Kundu S, et al. MicroRNAs are involved in homocysteine-induced cardiac remodeling[J]. Cell Biochem Biophys, 2009,55(3):153-162.
[14] Moshal KS, Metreveli N, Frank I, et al. Mitochondrial MMP activation, dysfunction and arrhythmogenesis in hyperhomocysteinemia[J]. Curr Vasc Pharmacol, 2008,6(2):84-92. [15] Tyagi SC, Hayden MR. Role of nitric oxide in matrix remodeling in diabetes and heart failure[J]. Heart Fail Rev, 2003,8(1):23-28.
[16] Agoston-Coldea L, Mocan T, Gatfosse M, et al. Plasma homocysteine and the severity of heart failure in patients with previous myocardial infarction[J]. Cardiol J， 2011，
18(1):55-62.
[17] Bostom AG, Jacques PF, Liaugaudas G， et al. Total homocysteine lowering treatment among coronary artery disease patients in the era of folic acid-fortified cereal grain
flour[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002,22(3):488-491.
[18] Yi X, Zhou Y, Jiang D, et al. Efficacy of folic acid supplementation on endothelial function and plasma homocysteine concentration in coronary artery disease: A meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Exp Ther Med, 2014,7(5):1100-1110.。