重症患者左心室舒张功能不全的诊疗进展

重症患者左心室舒张功能不全的诊疗进展
王金荣;崔朝勃;杨晓亚;郭淑芬;邵立业;郭伟
【摘要】重症患者左心室舒张功能不全较常见,主要表现为左心室松弛功能恶化和顺应性下降.二维超声和多普勒超声心动图是其诊断的主要工具.其中,高血压危象相关的急性肺水肿是严重舒张功能不全的最常见表现.且心肌缺血、脓毒症和机械通气撤机失败也与舒张功能不全有关.左心室舒张功能不全的治疗原则主要为减少肺充血和降低左心室充盈压,同时治疗并发的心血管疾病和非心血管疾病.目前,对重症监护病房患者舒张功能不全预测价值的研究较少,未来需进一步进行流行病学研究,以明确其与预后的关系.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2018(024)013
【总页数】9页(P2613-2620,2626)
【关键词】舒张功能不全;超声心动图;重症患者
【作者】王金荣;崔朝勃;杨晓亚;郭淑芬;邵立业;郭伟
【作者单位】哈励逊国际和平医院重症医学科,河北衡水 053000;哈励逊国际和平医院重症医学科,河北衡水 053000;哈励逊国际和平医院重症医学科,河北衡水053000;哈励逊国际和平医院重症医学科,河北衡水 053000;哈励逊国际和平医院重症医学科,河北衡水 053000;哈励逊国际和平医院重症医学科,河北衡水 053000【正文语种】中文
【中图分类】R541.4
近年来，虽然心血管疾病流行病学、手术水平和病死率有所改善，但心力衰竭(heart failure，HF)仍是一个重要的公共卫生问题，严重增加了社会经济负担[1]。

HF是一种由心脏结构和(或)功能异常引起静息或负荷时心排血量减少和(或)心内压力升高的临床综合征。

随着研究的深入，临床医师对HF的血流动力学认识已发生改变。

传统观念认为，HF仅与收缩功能受损有关。

但目前研究认为，收缩和舒张功能在HF的病理生理学中均起重要作用[2]。

“舒张性HF”这个术语已被“射血分数保留的HF(HF with preserved ejection fraction，HFpEF)”所代替[3]。

在
所有HF病例中，HFpEF占35%～50%，与“射血分数降低的HF(HF with reduced ejection fraction，HFrEF)”再入院率和病死率相似[4]。

且与HFrEF相比，HFpEF患者的高龄、女性、高血压、贫血、肥胖和心房颤动更常见[5]。

此外，重症监护病房(intensive care unit，ICU)HF的发生率约为30%[6]。

ICU患者舒
张功能不全的影响因素较多，如病史(高龄、女性、高血压、肥胖)、疾病(心肌缺血、心律失常、脓毒症)或治疗措施(液体复苏、机械通气)[7-8]。

现就重症患者左
心室舒张功能不全的诊疗进展予以综述。

1 病理生理学机制
左心室舒张期从主动脉瓣关闭开始到二尖瓣关闭结束。

在静息状态下，它的持续时间约占整个心动周期的2/3。

而在舒张早期，主动脉瓣关闭后，二尖瓣开放前称为等容舒张期。

在此阶段，心室尚未充盈，心室内压迅速下降。

窦性心律心室充盈包括三个阶段：①充盈早期，由于心室内压下降，低于心房内压，二尖瓣开放；②平衡期，由于房-室压趋于相等，心室内容量保持恒定；③充盈末期，取决于心房收缩后，心房内压增加的程度。

多个生理指标可以影响心室舒张[9]，其中最基本的为心室松弛、顺应性和心房收
缩[10-11]。

心肌纤维松弛过程需要消耗腺苷三磷酸，将胞质内钙转运至肌质网，
激活肌球蛋白-肌钙蛋白复合体的抑制效应，使肌动蛋白和粗肌丝解离。

而松弛过
程不仅取决于能量是否可用，还依赖于胞质内钙是否丰富。

心肌纤维的松弛效应能使左心室压突然下降，且等容舒张期室压下降速率直接反映了心肌纤维松弛速率，该参数可以通过侵入性技术获得，常定义为最大减速时间或等容松弛时间常数[12]。

顺应性取决于肌纤维拉伸与压力之间的关系，这种关系受肌节的主动松弛、结缔组织中胶原纤维和弹性纤维相对水平的影响，这些纤维决定了左心室的大小和解剖结构及压力变化时肌纤维伸长与缩短之间的转换[13]。

肌纤维初始被拉长时，所需力量较小，但随着逐渐被拉长，所需力量呈几何倍数增加，表明即使是正常人，容量负荷过大也会导致HF[14]。

左心房功能取决于前负荷、后负荷和收缩力[15]。

左心室松弛异常者，左心房前负荷增加，从而导致心房射血量增加，这一机制能使心室松弛损伤者心排血量维持正常。

而心房颤动进展能使心排血量下降，出现充血症状。

心室顺应性下降后，心房会向无瓣膜的肺静脉逆向射血，导致无效收缩。

心肌主动松弛和被动放松两者联合维持每搏输出量和心排血量，舒张功能不全时，其中一个或两个因素会发生改变，因此为了维持足够的心排血量，左心房压会升高[16]。

2 超声诊断方法与标准
超声心动图具有无创、安全、简单的优势，其已成为临床诊断舒张功能不全的基石[17]。

因此，只有当多普勒超声心动图诊断有困难或需要其他信息指导治疗时才使用心导管[2]。

超声心动图诊断舒张功能不全的最重要标准如下[18]，见图1。

LA：左心房；RA：右心房；LV：左心室；RV：右心室；DT：减速时间；A：心
尖四腔切面，在此切面测量左心房容积和尺寸，及左心室和室间隔尺寸；B：心尖四腔切面，圆形标识表示脉冲多普勒测量二尖瓣流速时的放置位置，方形标识表示
组织多普勒测量心肌长度变化速率时的放置位置；C：二尖瓣瓣尖脉冲多普勒波形显示舒张期E波和A波，并测量E峰、A峰和减速时间；D：二尖瓣环侧壁组织多普勒测量显示舒张期e′和a′波，以及收缩期s′波
图1 超声心动图评估左心室舒张功能
2.1 二维超声二维超声主要观察的内容包括：①左心房大小和容积。

左心房最大容积指数>34 mL/m2，表示左心室充盈压升高。

但在舒张功能不全早期及左心室充盈压急剧增加时，左心房容积可以正常[18]。

②左心室和室间隔。

心室肥大并不总是存在，无心室肥大时，不能排除舒张功能不全[17]。

③左心室射血分数和左心室壁运动异常情况[19]。

2.2 脉冲多普勒(pulse Doppler，PW) 窦性心律、左心室充盈时，经二尖瓣瓣尖PW可以观察到两个波，第一个波(E波)表示左心室舒张早期的被动充盈过程，第二个波(A波)表示心房收缩。

舒张功能正常时，心室被动充盈较心房收缩更重要，所以超声心动图显示，E波最大速率高于A波的最大速率[18]。

但单纯的PW参数不推荐用于诊断舒张功能不全，因为E波最大速率高度依赖于容量状态，不仅反映了左心室舒张功能，还与心脏充盈状态有关[20]。

2.3 组织多普勒显像(tissue Doppler imaging，TDI) TDI检查通常在心尖四腔切面进行，取样容积放置在室间隔或二尖瓣环侧壁时能完整记录二尖瓣环收缩和舒张期的纵向运动。

因此，TDI能测量心肌长度变化的速率，常用cm/s表示。

正常情况下，TDI可以获得收缩期(S)、舒张早期(e′)和舒张晚期(a′)波形。

其中，e′波反映了左心室的松弛功能，因为在负荷状态下，其敏感性弱于PW[18]。

2.4 三尖瓣最大反流速率在舒张功能不全进展过程中，受损的左心室松弛会波及右心室，从而导致肺动脉高压[21]。

在排除肺部疾病的前提下，三尖瓣最大反流速率>2.8 m/s与舒张功能不全和左心房压升高有关[18]。

另外，还需根据下腔静脉的内径及对呼吸的反应来评估右心房压[21]。

2.5 新指南推荐意见新版指南对超声心动图评估左心室舒张功能提出了新的推荐
意见[18]。

对于经二维超声筛查无心肌疾病和左心室射血分数保留的患者，常利用多个特异性指标来诊断舒张功能不全，见图2。

在旧版指南中，对经二维超声诊断无心肌疾病的患者仅简单一个侧壁e′就足以诊断舒张功能不全[16]。

而新版指南，需要4个指标来评估左心室舒张功能是否正常[18]。

e′：组织多普勒二尖瓣环侧壁舒张早期运动速率；E：舒张早期E峰
图2 左心室射血分数正常患者舒张功能不全的诊断标准
对于二维超声无心肌疾病证据和左心室射血分数保留的患者，两个以上指标均未达到临界值，提示左心室舒张功能正常；如果两个以上指标均超过临界值，提示左心室舒张功能异常；如果恰好两个指标未达到临界值，则结论不可确定[18]。

E波和e′(E/e′)一起用来评估左心室充盈压，E/e′<8提示左心室充盈压正常[22]。

而自主
呼吸E/e′>15[22]和机械通气E/e′>12[23]与充盈压升高有关。

若8<E/e′<12，则需要其他参数来评估左心室充盈压，如左心房扩大或肺静脉回流情况。

近年来有研究对E/e′的准确性提出质疑，尤其是对左心室射血分数保留患者[24]。

此外，新指南改变了评估左心室充盈压的推荐方法，见图3，特别强调E/e′的测量。

2.6 严重程度分级虽然新指南未对舒张功能不全严重程度分级量表进行改变，但
改变了分级操作方法，见表1和图3。

此分级方法与全因病死率明显相关，与舒张功能正常的患者相比，即使是无症状舒张功能不全Ⅰ级患者，其死亡风险也增加5倍以上[16]。

因此，评估舒张功能障碍分级主要根据E/A、二尖瓣E峰速率、E/e′、ER峰值流速和左心房最大容积指数。

表1 左心室舒张功能不同分级的超声心动图表现项目正常Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级二尖瓣
E/A≥0.8≤0.80.8～2>2平均 E/e'<10<1010～14>14三尖瓣最大反流速率
(m/s)<2.8<2.8<2.8>2.8左心房容积指数正常正常或升高升高升高左心室松弛正
常受损受损受损左心房压正常降低或正常升高升高
E/A：舒张早期E峰与舒张晚期A峰的比值；E/e′：舒张早期E峰/组织多普勒二
尖瓣环侧壁舒张早期运动速率
舒张功能不全Ⅰ级，虽然左心室松弛功能受损，但左心室充盈压正常，左心室舒张期快速抽吸现象消失，左心房排空依赖于左心房收缩[18]。

舒张功能Ⅱ级表现为心肌肉松弛弛功能受损，伴左心室充盈压轻中度升高，E波增大，A波变小。

Valsalva动作能够升高胸腔内压，降低左心室前负荷和左心房压，人为改善松弛功能，使E/A比值发生变化，从E>A变成 E<A，见图3[18]。

E：舒张早期E峰；E/e′：舒张早期E峰/组织多普勒二尖瓣环侧壁舒张早期运动速率；LAP：左心房压
图3 多普勒超声心动图评估左心室充盈压和舒张功能不全分级
舒张功能Ⅲ级(重度舒张功能不全)表现为左心室充盈压升高。

由于左心房压升高，舒张早期二尖瓣被迫开放，而左心室静息期舒张压较高，可以很快与左心房压平衡，故导致E波减速时间缩短[19]。

部分患者(Ⅲa级)经过成功治疗后，左心室充盈模
式可能恢复到松弛受损状态，而其他患者(Ⅲb级)，左心室充盈仍然受限，这是一个预后不良的信号，心脏发病和死亡风险均增加[16]。

虽然舒张功能不全Ⅱ级和Ⅲ级左心房容积均增加，但增加程度限于Ⅰ级范围内。

心房颤动患者由于心率增加、R-R间期不规律及心房收缩功能丧失，所以对舒张功能的评估比较困难。

因此，至少监测5个心动周期，如果出现室间隔e′<8 cm/s，E波减速时间<150 ms，E/e′>11，TR 峰值流速>2.8 m/s及E波缺乏变异度(尽
管R-R间期不规律)，提示左心房压升高[18]。

3 辅助诊断生物标志物
脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N端脑钠肽前体(N-terminal pro-
brain natriuretic peptide，NT-proBNP)常用于HF患者的诊断，尤其是对非急
性患者或在超声心动图检查不能立即完成时。

容量负荷过重及心肌长度增加时，BNP和NT-proBNP分泌增加[25]。

与收缩性HF相比，HFpEF患者的BNP水平偏低或正常[2]。

对于临床诊断或疑似非重症HFpEF患者，如果BNP或NT-proBNP水平升高则可以确诊，且此类HF较HFrEF预后更差[26]。

BNP水平受
多种因素影响，故减弱了其对HF的诊断作用，其中年龄、心房颤动和肾衰竭是使BNP水平升高的重要因素[27]。

另外，肥胖患者BNP水平会不相称地降低[28]。

因此，BNP和NT-proBNP是筛查舒张功能不全的重要生物标志物，有助于判断
充盈压是否升高[29]。

近年来，新生物标志物逐渐被发现。

其中，半乳糖凝集素3由活化巨噬细胞分泌，其能促进成纤维细胞增殖、巨噬细胞游走、心肌纤维化、炎症反应、心脏重构和左心室功能障碍[30]。

HFpEF患者的半乳糖凝集素3水平升高，提示预后不良，且
与舒张功能不全超声心动图参数相关性较好，其价值不弱于NT-proBNP[31]。

和肽素作为抗利尿激素原的前体，在HF患者中明显升高[32]。

血浆和肽素增加与预后不良相关，如增加病死率、住院风险和HF严重程度[33]。

但与肽素水平与舒张功能不全超声心动图参数并不相关[34]。

目前，并无明确证据表明新生物标志物(半乳糖凝集素3、和肽素、肾上腺髓质素和ST2)可用于临床实践[35]。

4 左心室舒张功能评估在重症患者中的应用
重症患者舒张功能不全的发病率为40%～80%[29,36-41]。

与舒张功能正常患者
相比，舒张功能不全患者左心室压力-容积曲线出现偏离，其结局为在前负荷和后
负荷不变的情况下，左心室压力升高和降低更明显，见图4[42]。

这种现象发生在高血压危象和急性肺水肿，前或后负荷增加；或低血压和氮质血症，前或后负荷降低时。

舒张功能不全在ICU患者中产生重要影响，会加重原有病情，导致预后不良，如急性肺水肿、心肌缺血、严重脓毒症和机械通气撤机困难。

舒张功能不全患者左心室舒张末期容积增加时压力同步增加
图4 健康成人(A)和舒张功能不全患者(B)左心室压力-容积曲线
4.1 急性肺水肿早期舒张功能评估确诊HFpEF诱发的急性肺水肿需要依据HF相关症状和体征、正常收缩功能(左心室射血分数>50%和左心室舒张末期容积指数<97 mL/m2)及存在舒张功能不全的证据[43]。

舒张功能不全时，左心室压力-容量曲线出现偏离，若并发以下因素也许会突发肺水肿，如容量过负荷、心动过速(贫血、发热或血容量不足导致)、心律不齐(电解质紊乱导致)或高血压危象。

高血压性急性肺水肿在ICU并不罕见[44]。

Gandhi等[45]发现，严重高血压导致的急性肺水肿仅出现舒张功能不全，而收缩功能正常。

同时发现，舒张功能不全性HF是心功能失代偿的唯一表现，且50%的急性肺水肿患者射血分数正常。

4.2 心肌缺血早期舒张功能评估与高血压危象一样，心肌缺血也是舒张功能不全的主要原因之一。

心肌缺血及相关心律失常可以明显减弱心肌肉松弛弛功能，并进一步加重舒张功能不全[8]。

动物实验发现，缺血导致的舒张功能不全较收缩功能不全发生更早，若未发生严重心肌损伤，心肌再灌注后舒张功能会恢复正常[46]。

另外，动物心肌梗死后射血分数保留的，主要表现为松弛功能受损；而心肌梗死后射血分数下降的，因为继发的心肌顺应性下降，舒张末压升高，可表现为假性正常化[46]。

4.3 脓毒症相关舒张功能不全心肌功能障碍是脓毒症或脓毒症休克患者的一种常见并发症，表现为左右心室收缩和舒张功能减退。

因为疾病演变和复苏治疗，心血管系统呈现动态变化过程，所以脓毒症诱发的器官衰竭描述起来非常复杂，这一过程有全身的、细胞内和细胞外多因素参与，病理生理学机制复杂，如由于一氧化氮代谢异常导致冠状动脉血流分布不均匀，促炎因子增加，钙离子代谢异常和低氧。

这些变化最终导致左右心室收缩和舒张功能受损[47]。

脓毒症休克相关舒张功能不全的发病率为20%～56%[38,48]，被认为是早期死亡的独立预测因素[39]。

脓毒症或脓毒症休克左心室舒张功能不全患者对液体反应性差，使血流动力学管理更加困难[39,49]。

液体治疗是改善脓毒症休克血流动力学的最重要方法之一，对于存在舒张功能不全和左心室僵硬的患者，液体正平衡可能会加重肺充血和非心源性肺水肿，并导致肺动脉高压和低氧血症。

Mahjoub等[50]发现，脓毒症诱发的舒张功能不全对液体冲击无反应者，容量增加后E/e′也明显增加，并转变成明显上升的左心室充盈压；而对液体冲击有反应者，只是e′增加，而未见E/e′变化，表明前负荷依赖的患者左心室松弛功能可以改善。

脓毒症和脓毒症休克治疗时，虽然舒张功能不全并非早期液体复苏的禁忌证[51-53]，但复苏过程中需要精准监测，连续动态评估心脏前负荷和容量反应性[54]。

4.4 舒张功能不全与脱机失败许多门诊患者舒张功能不全早期无症状，但由于体育锻炼使病情加重出现了症状。

与之相似，低压力支持下的自主呼吸试验(spontaneous breathing trial，SBT)或T-管负荷试验，甚至在舒张功能不全早期就会引起HE表现。

因此，肺动脉导管仍是SBT期间确诊HF发生的金标准[55-56]。

因为在脱机试验过程中能发现肺动脉闭合压明显升高。

这与正压通气改为负压通气后静脉回流增加、交感神经兴奋有关，左心室顺应性下降，后负荷增加。

在临床工作中，由于超声技术的不断进步，SBT期间超声心动图检查已逐渐取代肺动脉导管。

Lamia等[57]首次将超声心动图与肺动脉导管进行比较，结果表明超声心动图有助于发现脱机失败的心源性问题。

一般认为，脱机诱发的肺水肿与收缩功能障碍有关。

而Lamia等[57]发现慢性阻塞性肺疾病这个特定人群脱机诱发肺水肿时心脏收缩功能是不变的，只有舒张功能相关参数发生变化，如E/A 和E/e′，能够预测SBT过程中肺动脉闭合压的升高。

SBT结束时，E/A>0.95和E/e′>8.5两指标联合能精确发现脱机诱发的肺水肿。

同时，也有研究发现心源性肺水肿导致的脱机失败，SBT过程中E/A和E/e′均明显增加，证明舒张功能不全在脱机失败
中有重要作用[58-60]。

事实上，SBT前已存在舒张功能不全，E/e′>7.8时能够预测脱机失败，准确率高达88%[40]。

Moschietto等[37]发现，与SBT成功者相比，失败者SBT前e′较低，E/e′轻度升高。

SBT开始10 min后，脱机成功者的E和e′成比例增加，E/e′保持不变。

而失败者E增加(由于静脉回流增加)和e′增加(由于舒张功能不全)不成比例，导致E/e′增加，表明左心室充盈压升高[37]。

一项荟萃分
析显示，舒张功能不全患者虽然SBT前E/e′增加，与脱机失败相关，但是预测脱
机结果的E/e′截断值并不确定[61]。

上述研究表明，超声心动图可视为指导撤机的另一工具，帮助完善治疗方案(液体
过负荷利尿治疗、硝酸酯类改善灌注、应用β受体阻滞剂)。

5 重症患者左心室舒张功能不全的治疗
目前，尚无特殊治疗能够降低HFpEF患者的发病率和病死率[35]，其常规治疗可
分为两步[12]。

①治疗目标是通过降低前负荷来缓解症状，如改变左心室容量(利
尿药、硝酸酯类)，同时降低后负荷(血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、醛固醇拮抗剂)、维持心房收缩和预防心动过速(β受体阻滞剂、钙拮抗剂)。

其中，β受体阻滞剂的应用存在争议。

Flather等[62]研究表明，非射血分数依赖、年龄>70岁的患者应用奈必洛尔能够改善预后。

血管紧张素受体阻断剂中只有坎
地沙坦能降低HFpEF患者的住院率[63]。

SUPPORT研究显示，由于存在增加病
死率和肾功能不全的风险，并不推荐联合应用血管紧张素受体阻断剂(奥美沙坦)、血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂[64]。

②治疗目标是减少心血管疾病并发症(高血压、冠心病、心房颤动)和非心血管疾病并发症(糖尿病、慢性肾脏疾病、
贫血、缺铁、慢性阻塞性肺疾病和肥胖)[65]，以及直接诱因(急性冠状动脉综合征、高血压急症、快速心律失常或严重心动过缓等)[35]。

当单独存在HFpEF时，一般不使用正性肌力药物，因此类药物可能会使舒张功能
不全的病理生理学过程进一步恶化[12]。

而应用洋地黄类药物是否有益尚不清楚。

研究显示，存在HF但射血分数正常的患者，窦性心律时应用洋地黄类药物，症状减轻，住院时间缩短[66]。

此外，在血流动力学不稳定或缺血的情况下，地高辛会导致收缩期耗能增加和舒张期钙超载，这些效应可能会加速舒张功能不全[67]。

目前，尚无专门针对ICU失代偿HFpEF治疗的研究，此类HF的治疗仍基于减少肺充血和纠正病因。

高血压危象可以应用大剂量硝酸酯类或钙拮抗药，其中血容量过多需要利尿或超滤，快速心房颤动或心动过速可以应用β受体阻滞剂、地高辛或地尔[20]。

6 左心室舒张功能不全的预测价值
对于普通人群，HFpEF预测价值的研究已有很多，而针对ICU患者其研究才刚起步。

一项荟萃分析显示，非ICU患者HFpEF的死亡风险较HFrEF低[68]。

但综合分析ICU患者舒张功能不全预测价值的研究较少。

Ikonomidi等[69]研究发现，左心室舒张功能不全是综合ICU患者死亡的独立危险因素。

且烧伤患者的左心室舒张功能不全与住院病死率明显相关，表明这类患者的炎性因子(白细胞介素6和肿瘤坏死因子α)也许与舒张功能不全有关[70]。

在重症患者中，对脓毒症和脓毒症休克相关舒张功能不全预测价值的研究较多，但结论并不一致。

部分研究认为，此类患者病死率明显增加[36,39,41]；而有研究认为，脓毒症与舒张功能不全之间并无关联[48,71]。

上述不同结论，可能是由于研究人群、诊断标准和患者年龄不同所致。

一项纳入636例脓毒症患者的荟萃分析确定了舒张功能不全与病死率之间的关联性，风险比为1.82；但同时也发现，收缩功能障碍与病死率并不相关(风险比0.93)[72]。

7 小结
舒张功能不全在ICU患者普遍存在，而超声心动图可以床旁操作、简单、重复和无创性，所以在诊断舒张功能不全方面具有重要作用。

但对于因急性肺水肿或其他原因(心肌缺血、脓毒症、机械通气脱机困难)导致病情恶化转入ICU的患者，应考
虑舒张功能不全这个问题。

虽然超声心动图有助于发现舒张功能不全的早期表现，反复检查有助于调整治疗、改善预后。

但ICU患者舒张功能不全严重程度与预后是否相关，未来需进一步研究。

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