药理学血液系统药物

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低分子量肝素 （Low molacular weight heparin, LMWH）
分子量： < 6.5 kD 来源：普通肝素分离或降解后分离得到
特点（与普通肝素相比）： 1、出血危险减少：选择性抗Xa/IIa活性 2、不易引起血小板减少：对PF4的抑制作用
减少
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常用制剂有依诺肝素（enoxaparin）、 替地肝素（tedelparin）、弗希肝素 （fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin） 及洛莫肝素（lomoparin）等，用于预防 骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌 梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外 循环等。
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一、抑制血小板代谢的药物 1、环氧酶抑制剂：阿司匹林 (Aspirin)
作用：
小剂量(50 -100 mg/日): 抑制血小板的COX→TXA2↓ →抑制血小板聚集，防止血栓形成。 注意：大剂量(300 mg/日) 或长期应用 →抑制血管内 皮细胞中COX→ PGI2 生成↓ →促进血小板聚集 。
血小板 粘附
颗粒释放
ATP AC
凝血
ADP
cAMP
过程启动 IIa
血小板聚集 +
PLA2
抑制
纤维蛋白原 纤溶酶原
纤维蛋白
花生四烯酸
溶解
纤溶酶
COX
TXA2
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血小板内
PGG2 PGH2
PGI2
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血管壁内
主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换 术后，防止血小板血栓形成。
单用作用弱，与阿司匹林合用效果好。
Magnification bar ：10μm ）
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血管壁损伤 胶原暴露
血小板 粘附
颗粒释放
ATP AIa
血小板聚集 +
PLA2
抑制
纤维蛋白原 纤溶酶原
纤维蛋白
花生四烯酸
溶解
纤溶酶
COX
TXA2
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血小板内
PGG2 PGH2
PGI2
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血管壁内
影响血栓形成药物的作用环节
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肝素抗凝作用特点
• 体内外均有作用 • 体内给药方式为静脉注射给药 • 作用强大（增强ATIII活性1000倍） • 作用迅速
10min内即见明显作用，维持3-4h。
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【药理作用】 抗凝作用外，肝素还具有：
①使血管内皮释放脂蛋白酯酶和三酰甘油酶，水解 血中乳糜微粒和VLDL，发挥降血脂作用。
╳ Aspirin
Procoagulant Activity
TXA2
ADP
Thrombin
Ticlopidine
╳
Thrombin Inhibitors
╳
Conformational Activation of GPIIb/IIIa
GPIIb/IIIa ╳ Antagonists
Platelet Aggregation
血管壁损伤、内皮细胞的损伤，抗栓能力减弱
动脉粥样硬化、动脉炎、静脉内膜炎、高脂血、 高血压、免疫反应
血液成分改变，血小板活化、凝血因子激活、 纤维蛋白形成
血流状态的改变：缓慢、停滞、局部形成涡流
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3
血栓形成过程
血小板黏附---活化聚集---血液凝固、纤维蛋白形成
1 血管内皮细胞损伤，暴露内皮下胶原
O OH
O
O
C 2 - O OH
C 2 O O H 3 -S O
C 2 - O O
C 2 O O H 3 -S O
O OH
OH O
O OH O
N S 3 - H O
O O 3 -S
N S 3 - H O
OH
N S 3 - H O
OH
N A -H c
GlcN
IdUA
GlcN
IdUA
GlcN
GlcUA
GlcNAc
• 影响凝血因子的激活（抗凝血药） • 影响血小板的活化（抗血小板药） • 影响纤维蛋白的生成（纤维蛋白溶解药）
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第一节、抗凝血药
❖ 肝素 ❖ 香豆素类
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一、肝素 (Heparin)
注射用抗凝血药
C 2 O O H 3 -S O
OH O
O
C 2 O O H 3 -S
O
O
C 2 - O OH
用于防治血小板功能亢进引起的血栓栓塞性疾病。
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2、TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药
利多格雷（ridogrel） 强大的TXA2合酶抑制药，兼具中度的TXA2
受体拮抗作用。 对新形成的血栓疗效好。 对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率
与阿司匹林相当。 不良反应较轻。
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组织型纤溶酶原激活剂
（human tissue-type plasminogen activator，t-pA）
【作用机制】
选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原。 出血并发症少见。
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第四节 促凝血药 一、维生素K（vitamin K）
【药理作用】
维生素K是γ-羧化酶的辅酶，在肝脏中，参与
Ca2+
Ⅷa Ca2+ Ⅷ
交联纤维蛋白凝块（难溶）
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凝血过程及抗凝血药作用靶点
第二节 抗血小板药
血管受损
暴露胶原
血管性血友病因子
血小板粘附、活化
COX TXA2
ADP
促凝血作用 凝血酶
血小板GPIIb/IIIa活化
血小医板学聚ppt集
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抗血小板药根据作用机制可分为：
① 抑制血小板代谢的药物， ② 阻碍ADP介导的血小板活化的药物； ③ 凝血酶抑制药； ④ GPⅡb/Ⅲa受体阻断药。
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内源性凝血系统
Ka
Pre-K
Ⅻ HMWK Ⅻa HMWK
Ⅺ HMWK Ⅺa
外源性凝血系统
Ⅶ
Ⅸ Ca2+ Ⅸa
Ⅱa
Ca2+ 血小板磷脂
Ⅷa
Ⅷ
Ca2+ 组织损伤
Ⅸa-Ⅷa复合物
Ⅶa Ⅲ、PL
Ca2+
Ⅹ
Ⅹa
Ca2+
Ⅱa
磷脂 Ⅴa Ⅴ
肝素作用靶点
Ⅱ
Ⅱa
香豆素类作用靶点 枸盐酸钠作用靶点
纤维蛋白原 纤维蛋白 Ⅱa
Ⅸ Ca2+ Ⅸa
Ⅱa
Ca2+ 血小板磷脂
Ⅷa
Ⅷ
Ca2+ 组织损伤
Ⅸa-Ⅷa复合物
Ⅶa Ⅲ、PL
Ca2+
Ⅹ
Ⅹa
Ca2+
Ⅱa
磷脂 Ⅴa Ⅴ
Ⅱ
Ⅱa
纤维蛋白原 纤维蛋白 Ⅱa
Ca2+
Ⅷa Ca2+ Ⅷ
医学pp交t 联纤维蛋白凝块（难溶）
5
血栓形成过程
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血栓的电镜照片
A：凝血酶+纯化的纤维蛋白原（ Magnification bar ：5μm） B：血凝块（ erythrocytes and leukocytes are trapped.
sulfate
sulfate
sulfate
sulfate
硫酸化的糖胺聚糖的混合物，带大量的 负电荷（抗凝作用基础） ，呈强酸性。平 均分子量为15kD（5kD-40kD）。
体内、体外均有抗凝作用。
特效解毒剂：鱼精蛋白（碱性，强正电荷）。
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【体内过程】
1、给药途径：静脉给药(胃肠道给药无效) 2、血浆蛋白结合率：80％ 3、代谢：肝脏，经肝素酶分解 4、t1/2：个体差异大，因剂量而异 5、排泄：肾
2、血小板减少症(5-6%；与免疫反应有关) 3、其他
骨质疏松、脱发、可逆性秃头、早产及死 胎（孕妇）；过敏反应（皮疹、发热、哮 喘等） 4.禁忌症
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【药物相互作用】
肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司 匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等 合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他 尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲 类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和 硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化 酶抑制剂合用可引起高血钾。
②抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用。
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【临床应用】 1、血栓栓塞性疾病 2、弥散性血管内凝血 3．防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及 外周静脉术后血栓形成。
4、体外抗凝 心血管手术、心导管检查、血液透析及体 外循环等抗凝
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【不良反应】
1、自发性出血 轻度：停药即可 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白
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【药理作用】 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，
产生抗凝作用（1000倍）。
ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等。
产生以下作用： 1、抑制凝血酶原激活物的形成 2、抑制凝血酶，阻碍纤维蛋白的形成 3、抑制凝血酶，阻止血小板凝集与黏附
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化过程，使凝血因
3、增加血小板内cAMP的药物 双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）
① 抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量。
② 激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性， 使cAMP 增多。
③ 增强PGI2活性，促进血管内皮细胞PGI2的生成等 发挥抗血小板作用。
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血管壁损伤 胶原暴露
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第三节 纤维蛋白溶解药
纤维蛋白的交联
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纤维蛋白溶解系统及纤维蛋白溶解药的作用机制
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链激酶（Streptokinase，SK） 【作用及机制】
激活纤溶酶原激活因子→ 激活纤溶酶原 → 降解已形成 的不溶性纤维蛋白→血栓溶解。
【应用】治疗血栓栓塞性疾病。
【禁忌症】
阿昔单抗 非肽类的拉米非班、替罗非班及可供口服的 珍米罗非班 、夫雷非班、及西拉非班等
【作用】 封闭GP IIb/IIIa受体 → 抑制纤维蛋白等 与此受体结合→ 抑制血小板的聚集。
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Plaque Disruption
Collagen
vWF
Platelet Adhision and Activation
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三、凝血酶抑制药
水蛭素（hirudin） 重组水蛭素（lepirudin）
水蛭素以1：1分子比直接与凝血酶结合，
抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功
能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血
酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓
形成。
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四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药
第二十七章 作用于血液及造血系统的药物
凝血与抗凝系统
• 生理情况 机体内血液凝固、抗凝血物质的作用和纤 维蛋白溶解过程，经常保持在动态平衡状 态，从而保证循环重血液不断流动，实现 血液的各项功能。
• 一旦这种平衡遭破坏就会出现血栓性或出 血性疾病。
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2
血栓形成 (Thrombosis)
持续数天。
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【临床应用】 口服，用于防治血栓栓塞性疾病，如心房纤颤 和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。
【不良反应】
应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出 血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓 慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。
胎儿畸形。
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三、体外抗凝血药 枸盐酸钠
【作用机理】 通过络合Ca2+，降低血钙浓度，抗凝血。 仅在体外起作用。
不良反应有胃肠道刺激，由于血管扩张引起的 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。
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二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 噻氯匹定（ticlopidine）
抑制各种活化因子介导的血小板聚集粘附， 防止血栓形成和发展
主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉 血栓性疾病，疗效优于阿司匹林。
不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少 等。
尿激酶 (urokinase) 【作用及机制】
类似于链激酶。对新鲜血栓效果好。
不同点： 没有抗原性，不引起链激酶样的过敏反应； 可直接激活纤溶酶原。
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葡激酶（Staphylokinase,SAK）
• 分子量小（1.5kD） • 通过形成纤溶酶原-葡激酶复合物，进而激活 血栓部位纤溶酶原，溶解纤维蛋白 • 对富含血小板的血栓具有较强的溶解作用。 • 极少发生出血和过敏反应。
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二、体内抗凝药
香豆素类（维生素K拮抗药） 华法林(warfarin)、双香豆素（dicoumarol）
【药理作用】
体内有抗凝作用，无体外抗凝作用。
机制：
竞争性拮抗维生素K，从而使依赖于维生
素K的凝血因子II, VII, IX, X的合成受阻。
对已合成的凝血因子无阻断作用。经过8-
12h发挥作用，1-3天达高峰。停药后作用
出血性疾病，新近创伤，消化道溃疡，正在愈合 的伤口，严重高血压者禁用。
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阿尼普酶（anistreplase） 链激酶经改良后的第二代溶栓药。
溶栓作用强，维持时间长。 很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。
用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病 死率，亦可用于其他血栓性疾病。
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凝血酶原 (II) +2
2 血小板粘附、脱颗粒
凝血酶 (IIa) 3
纤维蛋白原(I) 纤维蛋白
血小板释放 化学介质
4 1 血浆中凝血因子被激活
血小板粘附在受损 内皮表面
3
血小板聚集，纤维蛋白 凝块形成
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4
内源性凝血系统
凝血过程
外源性凝血系统
Ka
Pre-K
Ⅻ HMWK Ⅻa HMWK
Ⅶ
Ⅺ HMWK Ⅺa