利伐沙班治疗肺栓塞的疗效与安全性Meta分析

2018年7月
利伐沙班治疗肺栓塞的疗效与安全性Meta 分析
范亚莉
1,2
，李娜苗
1,2
，张莹莹
1,2
，董娅
1,2
，赵钰玲
1,2，鱼军3，李建英1*
（1.西安市中心医院呼吸内科，陕西西安，710003；2.延安大学医学院，陕西延安，716000；3.西安市中心医院急诊科，
陕西西安，710003）
摘要：目的探讨利伐沙班治疗肺栓塞的临床疗效与安全性。

方法计算机检索Pubmed 、FMRS 、CNKI 、万方医学网等数据库，收
集纳入利伐沙班与肝素联合华法林治疗肺栓塞的随机对照实验，用Revman5.3软件进行Meta 分析。

结果本文共纳入8个研究，
在疗效方面，利伐沙班与肝素联合华法林治疗肺栓塞的有效率比较，差异有统计学意义（P =0.008）,即口服利伐沙班治疗肺栓塞的有效率高于肝素联合华法林；在安全性方面，利伐沙班与肝素联合华法林治疗肺栓塞出血反应比较，差异有统计学意义（P <0.00001），即口服利伐沙班出血发生率显著低于肝素联合华法林。

结论口服利伐沙班治疗肺栓塞疗效好，且出血发生率低。

关键词：肺栓塞；利伐沙班；华法林；肝素；Meta 分析中图分类号：R563.5文献标志码：A
文章编号：2096-1413(2018)19-0001-03
Meta-analysis on clinical efficacy and safety of rivaroxaban in the treatment of
pulmonary embolism
FAN Ya-li 1,2,LI Na-miao 1,2,ZHANG Ying-ying 1,2,DONG Ya 1,2,ZHAO Yu-ling 1,2,YU Jun 3,LI Jian-ying 1*
(1.Respiratory Medicine Department,Xi'an Central Hospital,Xi'an 710003;2.Medical College of Yan'an University,
Yan'an 716000;3.Emergency Department,Xi'an Central Hospital,Xi'an 710003,China)ABSTRACT:Objective To explore the clinical efficacy and safety of rivaroxaban in the treatment of pulmonary embolism.Methods Databases such as Pubmed,FMRS,CNKI and Wanfang Medical Network were searched on computer to collect randomized controlled trials (RCT)of rivaroxaban,heparin combined with warfarin in the treatment of pulmonary embolism.Meta-analysis was performed by Revman5.3software.Results This paper included 8studies,in terms of efficacy,there was significant difference in the effective rate of rivaroxaban and heparin combined with warfarin in the treatment of pulmonary embolism (P =0.008),i.e.,the effective rate of oral rivaroxaban in the treatment of pulmonary embolism was higher than that of heparin combined with warfarin.In terms of safety,there was significant difference in the bleeding rate of rivaroxaban and heparin combined with warfarin in the treatment of pulmonary embolism (P <0.00001),i.e.,the bleeding rate of oral rivaroxaban in the treatment of pulmonary embolism was lower than that of heparin combined with warfarin.Conclusion Oral rivaroxaban in pulmonary embolism was more effective and less risky of bleeding.
KEYWORDS:pulmonary embolism;rivaroxaban;warfarin;heparin;Meta-analysis
研究原著
DOI :10.19347/ki.2096-1413.201819001
基金项目：陕西省中医药管理局面上项目（No.JCMS062）；西安市科技攻关项目[No.2016047SF/YX03（3）]。

作者简介：范亚莉（1991-），女，汉族，陕西延安人，医师，硕士在读。

研究方向：肺部疾病。

*通讯作者：李建英，E-mail :128129130@.
肺栓塞是一种常见的临床疾病，具有发病率高、死亡率高等特点。

导致肺栓塞的病因大多是体循环中的各种栓子，如：血栓栓塞、羊水栓塞等，这些栓子随血流阻塞肺动脉及其分支，从而导致患者出现胸痛、呼吸困难、咯血的临床症状。

其发病率仅次于冠心病和高血压，且未经治疗的肺栓塞病死率为25%~30%[1]。

利伐沙班是高选择性作用于Xa 因子（FXa ）的活性位点的选择性FXa 抑制剂，其通过抑制FXa ，以剂量依赖方式抑制内源性及外源性凝血途径而发挥抑制血栓形成的作用[2]。

近年来，越来越多的研究通过随机对照实验（RCT ）对比了利伐沙班与肝素联合华法林“桥接”治疗肺栓塞的有效率和出血等
不良反应，研究结果各有差异。

为此，我们收集了8个RCT 的研究结果进行分析，以便得出一个客观的评价。

1资料搜集与方法
1.1检索策略
搜集2010年1月至2017年10月与利伐沙班、华法林、肝素等研究相关的关键词及医学主题词汇，通过在CNKI 、万方
数据库中搜索相关临床随机对照研究，浏览摘要，筛选符合纳入条件的研究；同时应用Pubmed 、FMRS 等数据库检索Pulmonary
embolism 、rivaroxaban 、warfarin 、heparin 、Meta-analysis 等检索词，
筛选有效研究，整理数据。

1.2文献纳入标准
①以确诊为肺栓塞的患者为研究对象，均未合并其他严重合并
症；②纳入研究均以利伐沙班与肝素联合华法林治疗肺栓塞的对照研究，无论分配隐藏或采用盲法，其余基础治疗相同；③最终比较的结局指标：有效率、出血反应、D-二聚体。

1.3文献剔除标准
①非临床RCT 的研究文献；②研究方法不严谨，研究结果
模棱两可的文献；③研究对象伴有严重肝肾功能疾病，心肌梗死，精神失常等；④具有高危出血因素而禁止使用抗凝药物治疗的患者。

1.4资料提取和质量评价
筛选符合入选标准且干预措施均一致的研究，通过通读全文，记录所需资料，具体包括：发表年份、研究国家、病例数、
1--
2018年7月
发表年份研究者研究国家平均年龄
（岁）样本量
（例）研究对象性别既往病史
观察指标
利伐沙班vs.肝素联合华法林
2017许坤等[3]中国53.5026vs.21男性占61%无严重肝肾损伤及肺心病史C 2017王光权等[4]中国59.7525vs.21男性占43%无严重肝肾损伤及肺心病史A 、B 、C 2016张春来等
[5]
中国53.0520vs.20男性占57%无严重肝肾损伤及肺心病史A 、B 、C 2016解彦斌[6]
中国51.0024vs.32男性占58%无严重肝肾损伤及肺心病史A 、B 、C 2016刘素霞等
[7]
中国53.0050vs.50男性占53%无严重肝肾损伤及肺心病史A 、B 、C 2016DUAN 等[8]
中国54.3030vs.32男性占51%无严重肝肾损伤及肺心病史A 、C 2014汤丽萍等[9]
中国50.5019vs.27男性占56%无严重肝肾损伤及肺心病史A 、B 、C 2013
白建军等[10]
中国
59.20
20vs.20
未报道
无严重肝肾损伤及肺心病史
A
表1
纳入文献基本特征
注：观察指标中A 为有效率；B 为D-二聚体；C 为出血反应。

年龄、性别比例、第一作者、有效率、出血反应、D-二聚体。

质量评价：所有纳入的8篇文章均采用了随机分组方法进行分组。

按照cochrane RCT 文献评价标准对纳入研究的分组方法是否采用随机对照、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告结果及其他数据来源等6个方面进行质量评估。

其中有1篇文献详细描述了具体的分组方法：随机数字表法，其余均未描述，见表2。

1.5统计学方法
统计学方法采用Revman5.3软件，根据不同的研究，通过
卡方检验对资料结果进行异质性检验，当存在异质性时，选用
随机效应模型；当各研究之间无统计学异质性时采用固定效应模型进行分析；计数资料、计量资料分别以优势比（OR ），加权均数差（WMD ）为效应量，以95%置信区间（95%CI ）来表示各个观察结局的效应量。

2结果
采用医学主题词检索数据库后共检索出239篇相关文献，通过阅读题目和摘要，剔除不符合纳入标准的文献，最终纳入8篇文献，其中中文文献7篇[3-7,9-10]，1篇[8]英文文献，共计437例肺栓塞患者。

纳入文献的基本特征见表1。

纳入文献质量评价见表2。

2.1有效率
纳入的研究中，有7篇文献[4-10]报道了有效率，分析结果显示，各项研究结果间不存在统计学异质性(P =0.67，I 2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta 分析，以WMD 作为效应量合并分析指标。

即利伐沙班组抗凝治疗的有效率优于肝素联合华法
林组（WMD=2.12，
95%CI 1.21~3.68，P =0.008），见图1。

2.2出血反应
纳入的研究中，有7篇文献[3-9]报道了出血反应，
各项研究结果间不存在统计学异质性(P =0.76，I 2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta 分析，效应量合并分析指标选用WMD 。

结果显示，利伐沙班组抗凝治疗的出血反应较肝素联合华法林组少见，差异有统计学意义（WMD=0.22，95%CI 0.11~0.43，P <0.00001），见图2。

bai 2013duan 2016liu 2016tang 2014wang 2017xie 2016zhang 2016Study or Subgroup Rivaroxaban Warfarin Odds Ratio
M-H,Fixed,95%CI Odds Ratio
M-H,Fixed,95%CI
［Warfarin ］
1182545172220192030501925242014233724182715203250272132207.8%20.8%20.7%11.7%13.2%21.6%4.2%
3.86[0.67，22.11]1.96[0.57，6.70]3.16[1.03，9.69]1.06[0.16，7.06]1.22[0.22，6.81]0.93[0.22，3.89]6.33[0.67，60.16]158
166
Test for overall effect:Z=2.65(P =0.008)
Heterogeneity:Chi 2=4.05,df=6(P =0.67);I 2=0%10100
0.01
0.1图1利伐沙班vs.肝素联合华法林抗凝治疗肺栓塞后有效率比较森林图
Total Events Total Events Weight
2.3D-二聚体
纳入的研究中，有5篇文献[4-7,9]报道了D-二聚体变化，Meta
分析研究结果显示，利伐沙班与肝素联合华法林抗凝治疗后，两组患者D-二聚体水平差异无统计学意义（OR =0.13，95%CI0.39~0.13，
P =0.34），见图3。

2.4发表偏倚
通过漏斗图可以看出，纳入的文献左右基本对称，集中于
漏斗图中上部分，提示发表偏倚可能性小，见图4。

纳入研究随机方法
分配
隐藏
盲法
结果数据完整性选择性报告结果其他数据来源许坤等[3]不清楚不清楚不清楚完整无不清楚王光权等[4]不清楚不清楚不清楚完整无不清楚张春来等[5]不清楚不清楚不清楚完整无不清楚解彦斌[6]不清楚不清楚不清楚完整无不清楚刘素霞等[7]随机数字
表法
不清楚不清楚
完整无不清楚DUAN 等[8]
不清楚不清楚不清楚完整无不清楚汤丽萍等[9]不清楚不清楚不清楚完整无不清楚白建军等[10]
不清楚不清楚不清楚
完整
无
不清楚
表2
纳入文献质量评价
100.0%
202
188
2.12[1.21，
3.68]
Total (95%CI)Total events
［Riv aroxaban ］2--
2018年7月
3讨论
肺栓塞是脱落的血栓或其他物质阻塞肺动脉或其分支的病理过程，具有高死亡率和发病率，急性肺栓塞患者多表现为呼吸困难、胸痛、咯血等症状。

抗凝是临床治疗肺栓塞患者重要方法，临床以低分子肝素联合华法林序贯治疗最为常见。

低分子肝素可通过抑制凝血酶Ⅲ介导的凝血因子Xa 从而抑制血栓形成；华法林则是通过调节机体的纤溶系统起到清除血栓的作用，但其不良反应较多，血栓再发的风险高，可能会出现抗凝不足的缺点，从而限制了临床应用。

与肝素联合华法林相比，利伐沙班由于其高效的抗凝效应、口服后迅速吸收、无需常规凝血功能监测、且其疗效性、安全性与传统治疗相当等优点广泛应用于临床[2]。

通过此次Meta 分析得出利伐沙班治疗肺栓塞患者的有效率高于肝素联合华法林。

但在不良反应方面，如出血，虽然在本研究中利伐沙班抗凝治疗过程中出血率低于肝素联合华法林，但因利伐沙班半衰期长，当患者在治疗过程中发现有出血倾向或已经出血的情况，提示利伐沙班浓度相对过高时，没有有效的拮抗剂对抗其不良反应。

综上所述，在治疗效果方面，利伐沙班治疗肺栓塞的有效
率高于肝素联合华法林，且不增加血栓再发的风险；在安全性方面，利伐沙班在治疗过程中的出血率也显著低于肝素联合华法林，而在D-二聚体等方面，两组无差异。

考虑到在刘素霞[7]等的研究中D 二聚体等指标中纳入研究例数或者权重较大，会出现一定的异质性，但在一般信息中，并未找到明确异质性来源。

为此，接下来可进一步收集更全面的资料，进行亚组分析致其产生异质性的原因。

本研究存在所纳入研究较少的可能，其确切的疗效与安全性还需进一步扩大样本量、多中心、多方面的研究。

参考文献：
[1]李英艳,吴楠.25例肺栓塞的临床特征和防治措施[J].中国中西医结合外科杂志,2016,22(4):371-373.
[2]徐武,王在义.利伐沙班治疗急性肺栓塞应用进展[J].新疆医学,2018,48(2)：204-207.
[3]许坤,赵弘卿,冯金萍,等.低分子肝素钙和利伐沙班联合阿托伐他汀对急性肺栓塞患者相关指标的影响[J].中国药房,2017,28(21):2940-2943.[4]王光权,李翠.利伐沙班用于肺栓塞抗凝治疗的临床疗效及其对血管内皮功能的影响[J].安徽医药,2017,21(2):349-352.
[5]张春来,黄炎明,梁丽萍.利伐沙班治疗肺栓塞20例临床疗效观察[J].中国实用医药,2016,11(29):22-24.
[6]解彦斌.利伐沙班治疗高出血风险急性肺栓塞临床观察[J].中国药物与临床,2016,16(5):723-724.
[7]刘素霞,许亚平,蔡静,等.利伐沙班治疗肺栓塞患者的临床观察及相关护理干预[J].中国药房,2016,27(8):1115-1117.
[8]DUAN L,ZHANG N,YAN H,et parison of rivaroxaban mono-therapy and standard -therapy adjusted by CYP2C9and VKORC1genotypes in symptomatic pulmonary embolism[J].Clin Chim Acta,2016,459:25-29.
[9]汤丽萍,赵卫国.利伐沙班治疗急性肺栓塞疗效分析[J].临床肺科杂志,2014,19(10):1780-1782.
[10]白建军,渠述秋,王玉锴,等.利伐沙班治疗肺栓塞20例临床疗效
观察[J].新疆医学,2013,43(11):60-62.
duan 2016liu 2016tang 2014wang 2017xie 2016xu 2017zhang 2016
Study or Subgroup Experimental Control Odds Ratio
M-H,Fixed,95%CI Test for overall effect:Z=4.42(P <0.00001)
Heterogeneity:Chi 2
=3.38,df=6(P =0.76);I 2
=0%Total Events Total Events Weight 5400020
30501925242620
18855654
325027221322120
34.2%17.3%10.5%2.7%12.9%12.0%10.3%
0.16[0.05，0.51]0.46[0.13，1.63]0.10[0.01，2.02]0.77[0.04，14.37]0.08[0.00，1.56]0.27[0.05，1.55]0.09[0.00，1.78]11
51
Total events
Odds Ratio M-H,Fixed,95%CI
［Riv aroxaban ］1
10100
0.01
0.1
图2利伐沙班vs.肝素联合华法林抗凝治疗肺栓塞后出血率比较森林图
Study or Subgroup Mean Total SD Mean SD Total Control
Weight M ean Difference Ⅳ,Random,95%CI
E x perimental liu 2016tang 2014wang 2017xie 2016zhang 2016
0.581.021.2510.67
0.670.680.540.60.42
5019252420
1.020.951.0811.03
0.530.720.430.70.54
5027213220
22.8%16.6%21.2%18.9%20.5%
-0.44[-0.68,-0.20]0.07[-0.34，0.48]0.17[-0.11，0.45]0.00[-0.34，0.34]-0.36[-0.66，-0.06]Heterogeneity:Tau 2=0.06;Chi 2=14.46,df=4(P =0.006)；I 2=72%Test for overall effect:Z=0.95(P =0.34)
050100
-100
-50
图3
利伐沙班vs.肝素联合华法林抗凝治疗肺栓塞后D-二聚体比较森林图
00.511.520.01
1
10
100
OR
SE (log[OR ])
0.1
图4发表偏倚漏斗图
Total (95%CI )194
403100.0%
0.22[0.11，0.43]
138100.0%
150Total (95%CI)
-0.13[-0.39，0.13]
Mean Difference Ⅳ,Random,95%CI ［Warfarin ］
［Riv aroxaban ］［Warfarin ］
3--。