EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗

TORCH研究显示，部分患者丧失后续TKI治疗机会
760位随机患者
380位患者进入对照组 15位患者非进展性死亡 82位患者非进展性删失 283位患者（74%）疾病进展
760位患者进入研究组 21位患者非进展性死亡 40位患者非进展性删失 319位患者（84%）疾病进展 133位患者未接受二线化疗
目的
明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种
已经得到确立的致癌驱动基因的发生率
评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体
患者选择治疗或参与临床研究的可能
评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个
体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)
Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.
确定组织学类型前优先考虑能否检测基因 应尽可能先检测EGFR与ALK基因
多重/新一代测序方法得到推荐
EGFR M+/ALK阴性应考虑ROS检测
晚期非小细胞肺癌进入个体化治疗时代
晚期NSCLC & PS 0-1
EGFR 基因突变 ELM4-ALK
阳性
阳性
EFGR 基因突变& ALK 阴性 & 非鳞癌
Traditional view
2012
Adenocarcinoma
Squamous
Unknown KRAS mutation EGFR mutation BRAF mutation ALK rearrangement MEK mutation PIK3CA mutation HER2 mutation ROS1 fusion RET translocation MET amplification
一线
推荐Crizotinib 一线或二线
推荐 紫杉醇/卡铂 + 贝伐单抗 或 培美曲塞/顺铂 +/- 贝伐单抗
*贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症
Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2009
八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变 阳性患者中一线治疗的地位
Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012
EGFR-TKI (%)
厄洛替尼 吉非替尼 阿法替尼 AZD9291 Dacomitinib 埃克替尼
44
33 15 1 1 -
75
42 42 7 1 1 -
26
11 10 6
56
20 36 3
联合EGFR-TKI 其他全身治疗* (%) 放疗 (%)
3 3 17
9 2 20
3 3 2
3 4 0
*包括研究性药物，单克隆抗体，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等
根据驱动基因选择合适的靶向治疗助力 晚期肺癌患者实现长期生存
不伴驱动基因 的患者 (n=361) 伴驱动基因没有接受靶 向治疗的患者(n=313) 伴某种驱动基因并接受 靶向治疗的患者(n=264)
2.1
P<0.0001
2.4
3.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
中位生存时间 (年)
Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.
对于EGFR基因突变阳性患者 研究
IPASS First-SIGNAL WJTOG 3405
缓解率
RR
71.2% vs 47.3% 84.6% vs 37.5% 62.1% vs 32.2%
中位PFS
9.8 vs 6.4 月 8.4 vs 6.7 月 9.6 vs 6.6月 10.8 vs 5.4 月 13.1 vs 4.6 月 9.7 vs 5.2 月 11.1 vs 6.9 月 11.0 vs5.6 月
临床研究
一线接受TKI的 比例 100% 100% 100%
后续双药化疗的 比例 61% 64.9% 52%
WJTOG 3405 NEJ002 OPTIMAL
一线TKI进展后二线接受化疗的比例似乎更低
Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521; Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519. Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.
EGFR敏感突变患者一线治疗的顺序分析
模式A
PD PD
死亡
患者X 模式B
PD
PFS ORR
症状改善
QOL PD
>
死亡
EGFR TKI
化疗
BSC
一线TKI，是否让患者错过了化疗的机会？
一线接受TKI 一线接受化疗 一线接受化 疗的比例 100% 100% 100% 后续TKI的比例 91% 98.2% 64%
没有EGFR基因突变检测的推荐
一线治疗没有EGFR-TKI 没有持续或换药维持治疗的推荐
近年来晚期NSCLC治疗模式的变化： 2011年
组织学类型取代体力状态
无论腺癌鳞癌均推荐先检测EGFR基因突变
EGFR基因突变患者优选EGFR-TKI
化疗期间检出突变应开始EGFR-TKI治疗
近年来晚期NSCLC治疗模式的变化： 2014年
clinlungcancer2009推荐西妥昔单抗贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得sfda批准用于nsclc治疗适应症八项随机研究奠定了八项随机研究奠定了tkitki在在egfregfr基因突变基因突变阳性患者中一线治疗的地位阳性患者中一线治疗的地位moketalnejm2009leeetalwclc2009mitsudomietallancetoncology2010maemondonejm2010zhouetalesmo2010rosselletallancetoncology2012yangjcetalasco2012研究rrpfsipass712vs47398vs64firstsignal846vs37584vs67wjtog3405621vs32296vs66nejgsg002737vs307108vs54optimal83vs36131vs46eurtac58vs1597vs5261vs22111vs6967vs23110vs56对于egfr突变阳性患者tki在缓解率及pfs上显著优于化疗对于egfr基因突变阳性患者tki化疗tki化疗缓解率无进展生存约70约301011个月56个月egfregfr敏感突变患者一线治疗的顺序分析敏感突变患者一线治疗的顺序分析pfsorr症状改善qolegfrtki化疗bsc患者xpdpdpdpd死亡死亡模式a模式b一线一线tkitki是否让患者错过了化疗的机会
5种最常见致癌驱动基因患者的生存期 (n=526)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0
ALK (n=73)：中位4.3年 双重突变 (n=32)：中位2.0年 EGFR其他突变 (n=50)：中位3.3年 EGFR敏感突变 (n=140)：中位4.0年 KRAS (n=231)：中位2.4年
EFGR基因突变 & ALK 阴性 & 鳞癌
Bevacizumab*
Bevacizumab*
适合
EGFR TKI
不适合 推荐 培美曲塞或多西他 赛或吉西他滨或紫 杉醇联合铂类（顺 铂或卡铂） 或 诺维本/顺铂 ± 西妥昔单抗* 推荐 多西他赛或吉西他 滨或紫杉醇联合铂 类（顺铂或卡铂） 或 诺维本/顺铂 ± 西妥昔单抗*
2011
~ 8 - 10
~6 1980
铂类单药化疗
中位生存 (月)
~2-4 1970
BSC
1990
2000
双药联合化疗
2011
靶向治疗 化疗+靶向治疗
*中国未批准
对NSCLC的认识
以前被认为是单一的实体肿瘤，目前认为其为一系列导致
致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤
2004
Unknown KRAS EGFR
KRAS 17.6%
PTENM+ 6%
EML4-ALK 7%
370例中国肺腺癌
140例日本肺腺癌
EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因
Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.
根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存 期：肺癌突变共同体(LCMC)结果
生存率
1
2
3
4
5
时间 (年)
Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.
今天的肺癌治疗已经不是20年的肺癌治疗
Reck M, et al. Lancet 2013; 382:709-719.
近年来晚期NSCLC治疗模式的变化： 2008年
优先考虑体力状态 不区分组织学类型
BRAF
HRAS ERBB2 AKT
4% 2%
2%
unknown
NRAS 其他
迄今晚期NSCLC患者中开展的 规模最大的生物标志物研究
首个评估生物标志物配对治 疗疗效的前瞻性临床研究
Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.
0.8
OS (ITT) 0.6 0.4 0.2 0 0 3 6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
时间 (月)
Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.
IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变 阳性患者显著延长生活质量维持时间
LCMC：733个样本，所有10种驱动基因的致 癌驱动基因发生率
NRAS 1% MEK 1 <1% 未检测到突变 37% KRAS 25%
MET 1%
PIK3CA 1% HER2 2%
BRAF 2% >1个基因突变 4% EGFR (其他) 6%
ALK 8%
EGFR (敏感型) 15%
Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.
Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.
LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6合并分析： OS
1.0
化疗 (n=212)：中位24.3个月 阿法替尼 (n=419)：中位27.3个月 HR=0.81; 95%CI:0.66-0.99
P=0.0374
EGFR突变的非小细胞肺癌
患者一线治疗
晚期NSCLC的治疗：我们走过的路
一线 二线 三线 未批准
泰索帝一线
2003
吉非替尼
2ห้องสมุดไป่ตู้03
泰索帝二线
1999
厄洛替尼 培美曲塞
2004
紫杉醇 吉西他滨
1998
贝伐单抗*
2006
埃克替尼
2011
长春瑞滨 1994 卡铂* 顺铂*
1978 1989
12+
克唑替尼*
NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群
法国生物标志物研究 (8000)
CUSTOM(7513)
KRAS
9%
EGFR 1% 27% HER2
36%
25% 8% 20%
EGFR ALK重排 HER2扩增 PI3KCA突变
KRAS
BRAF PI3KCA ALK融合
1% 0% 2% 3% 2% 2% 1%
55%
NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究
VHL1 SMAD4 1.4%PTPN11 GNAS 0.7% 0.7% CTNNB1 1.4% 5.6% STK11 6.3%
EGFR M+ 40%
未知
29%
MLH1 4.9% PIK3CA 14.1% EGFR 43%
BRAF M+ 2% PI3K M+ 4% C-MET Amp 5$ KRAS 7%
约70%
TKI
约30%
化疗
NEJGSG002
OPTIMAL EURTAC LUX-LUNG 3
73.7% vs 30.7%
83% vs 36% 58% vs 15% 61% vs 22%
10-11个月
无进展生存
TKI
5-6个月
化疗
LUX-LUNG 6
67% vs 23%
对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗
Large-cell
Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:1601–1611 Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175–80 and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2
EGFR 基因敏感突变的NSCLC患者
进展 进展
A
一线 EGFR-TKI 进展
二线化疗
(3线)
进展
死亡
B
C D
一线化疗 一线 EGFR TKI 进展
二线 EGFR TKI 进展
快速进展 死亡
(3线)
死亡
患者只接受了 一线的治疗
一线化疗 快速进展 死亡 理论生存期
Gridelli, et al. Lung Cancer 2011
1.0 0.8
无恶化率
吉非替尼 (n=131) 卡铂/紫杉醇 (n=128)
P<0.05
0.6 0.4 0.2 0.0 0
3.0
15.6
4
8
12
时间 (月)
16
20
24
Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.
首先应保证不错失最有效的治疗手段
72位患者未接受二线TKI治疗
211位患者（55%）接受二线TKI
186位患者（49%）接受二线化疗
C。Gridelli 2010 ASCO
Tumor response rates of second line EGFR TKI in pts with EGFR mutations
LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6后续治疗均衡
AF (n=203) 中止治疗, N (%) 后续全身治疗 (%) 化疗 (%) 184 (100) 78 71 PC (n=104) 104 (100) 85 47 AF (n=216) 194 (100) 63 59 GC (n=108) 108 (100) 65 27