APL诊疗常规及医嘱-2014.7(付丹晖组)

急性早幼粒细胞白血病（M3）诊疗规范（2014版）
福建医科大学附属协和医院血液科
福建省血液病研究所
急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓性白血病(AML)中的一个特殊亚型，约占成人AML的10％～15％。

APL具有特异性染色体易位t(15;17)(q22;q21),表达PML-RARα融合基因。

自1988年全反式维甲酸（ATRA）引入以来，化疗、ATRA、砷剂（ATO）已经成为APL治疗的最常见一线药物。

采用 ATRA和蒽环类化疗药物联合治疗初发 APL 的完全缓解率（CR）可达到 90%以上，长期生存率可达到70％，目前采用ATRA- ATO-化疗的联合方案初治 APL的CR 率达到95%，长期无病生存和总生存率达到 90%，使得APL成为一个能够被治愈的白血病，并成为应用转化医学治愈血液恶性肿瘤的典范。

1 病史与体检
1.1 年龄；此前有无血液病史(主要指MDS、MPN等)；是否为治疗相关性(包括放疗、化疗)；有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能)；有无髓外浸润（主要指中枢神经系统白血病CNSL）
1.2贫血：重点询问有无面色苍白、疲乏、无力、活动后心悸、气促等（问诊注意上述临床表现的发生时间，有无进行性加重。

活动后心悸，气促严重程度可用患者平地步行的距离及爬楼梯的层数来衡量），体检注意睑结膜、甲床、口唇粘膜的苍白程度。

1.3 发热：重点询问发热的程度，热型，伴随症状（有无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、尿频、尿急），体检重点在咽部（有无咽红、扁桃体肿大），肺部（有无干湿性啰音），腹部（压痛，反跳痛，肠鸣音），肛周等。

1.4出血：重点询问皮肤、口腔、鼻腔、消化道、泌尿道的出血情况，女性患者还需注意月经的量和天数，特别要注意患者有无头痛、恶心、呕吐等颅高压表现。

体检重点在皮肤、眼底、球结膜、口腔，如有颅高压表现要行神经系统检查。

1.5 白血病浸润表现：
1.5.1 皮肤浸润：外观呈斑丘疹、结节状或肿块，色泽紫红，可多发而布及全身或少数几个散布于体表。

1.5.2 口腔牙龈改变：注意牙龈增生，严重者牙龈肿胀如海绵状，表面破溃出血。

1.5.3 肝、脾、淋巴结肿大：注意描述肝，脾肿大的程度，质感，有无触压痛，淋巴结肿大的范围，质感，与周围组织的关系。

1.5.4骨关节痛骨关节痛易发生在肋骨、脊椎骨，或肢体长骨及肘、踝等大关节。

胸骨压痛是常见体征，有助于白血病诊断。

2．诊断急性早幼粒细胞白血病的实验室检测项目
2.1血细胞计数及分类:大部分患者均有贫血,多为中重度;白细胞计数可高可低,血涂片可见不同数量的白血病细胞;血小板计数大多数低于正常。

2.2 骨髓检查：常规细胞形态学和细胞化学，骨髓活检病理检查。

2.3 免疫分型：白血病免疫分型。

2.4 细胞遗传学：核型分析、FISH(必要时）。

2.5分子学检测： PML/RARa基因定量，白血病融合基因、AML预后基因检测。

2.6 凝血功能检查：凝血四项+3P+FDP+D-二聚体
2.7 血生化
3. APL的诊断标准
骨髓异常早幼粒细胞≥20%,可诊断为APL如果有t(15;17)(q22;q12)或PML- RAR α融合基因时,骨髓中早幼粒细胞可以<20%。

4. 危险度分组
初发 APL 患者按照治疗前外周血细胞计数进行预后分组
低危组： WBC< 10×109/L且PLT ≥40×109/L
中危组： WBC<10×109/L， PLT<40×109/L
高危组： WBC≥10×109/L
APL治疗（按以下方案治疗或参加临床试验）
一．诱导缓解治疗
1.单独使用全反式维甲酸（A TRA）：
ATRA 20mg/m2/d 口服至血液学完全缓解
2．ATRA联合三氧化二砷（ATO）
ATRA 20mg/m2/d 口服至血液学完全缓解
ATO 0.16mg/kg/d 28～35天（最大剂量10mg/d）
根据治疗过程中白细胞数变化，适量加用DNR、IDA、羟基脲等细胞毒药物
羟基脲：20-50mg/kg每天口服至白细胞<10×109/L，必要时可重复使用。

（仅适用于低危组）
IDA8-12mg/m2/d 或 DNR 45mg/m2/d iv qd 或 qod 3-4 次
加用化疗药物的时机：
1 中低危组同时满足以下两点可考虑化疗：
（1）白细胞数≥4×109/L：
（2）白细胞数在基线值基础上增加50%
2 白细胞数≥10×109/L，应尽早开始化疗。

二．巩固治疗
中低危：
缓解后行IA或DA方案2个疗程
DA或IA方案：
DNR 45-90mg/m2/d*3天或IDA 8-12mg/m2/d*3天, Ara-C 100～200mg/m2/d*7天。

高危：
缓解后行IA或DA方案2个疗程，再予中剂量Ara-C 1g/m2/q12h*3天1个疗程。

三．维持治疗
低中危：序贯应用ATO、ARTA二种方案，ATO方案每周期2次，ARTA方案每周期一次，每3个月一周期，共使用5个周期。

高危：序贯应用ATO、ARTA、6-巯基嘌呤或MTX三个方案，ATO方案每周期2次，ARTA方案和化疗方案每周期一次，每4个月一周期，共使用5个周期。

ATO： 0.16mg/kg/d ivgtt×14d；
ATRA： 20mg/m2/d po ×14d；
6-巯基嘌呤 50mg/m2/d,14～28天或 MTX 15mg/m2/d d1,8,15,22。

四．化疗中及化疗后治疗。

1.感染防治：发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）抗炎治疗；3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和/或糖肽类和/或抗真菌治疗；有明确脏器感染患者，应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。

2.防治脏器功能损伤：止吐、保肝、水化、碱化。

3.成分输血:适用于Hb﹤80g/L，PLT﹤30×109/L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞、单采或多采血小板。

有心功能不全者可放宽输血指征。

4.造血生长因子: 化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）≤1.0×109/L，可使用G-CSF 5μg·Kg-1 ·d-1。

五．凝血功能异常的处理
APL发生凝血功能异常时，可补充新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原、冷沉淀及血小板，维持纤维蛋白原≥1.5g/L，血小板≥30×109/L；发生DIC,可用肝素治疗。

六．诱导分化综合征的处理
诱导缓解过程中，患者出现以下症状、体征之一即应考虑诱导分化综合征的诊断：呼吸困难，不能解释的发热，体重增加，外周性水肿，不明原因的低血压，急性肾功能不全，急性充血性心功能不全，影像学证实的间质性肺浸润或胸腔、心包积液。

处理：地塞米松 10-20mg/d,直至上述症状、体征完全消失。

除非发生重症情况如肾衰、呼吸窘迫，并不建议停用ATRA或ATO。

七．中枢神经系统白血病的防治
患者达到血液学缓解后在每一巩固治疗阶段均给予预防性鞘注，鞘内注射Ara-C 50mg + DX 5mg ±MTX 10mg。

低危组患者应进行 3 次预防性鞘内治
疗，中高危患者应进行6次预防性鞘内治疗。

如确诊 CNSL，每周鞘内注射 Ara-C 50mg + DX 5mg ± MTX 10mg 1-2 次，直至CSF正常，脑脊液正常后再巩固 6次。

八．MRD 监测
PML-RARα基因监测：
初诊
获得血液学缓解后（4-6周左右）
巩固治疗结束后
维持治疗及治疗结束后第一年内每 3 月一次，之后每半年一次,直至停止治疗后两年。

九．APL变异体
APL变异体在临床上发生率较低，包括t(11;17)(q23;q21)、t(5;17)(q35;q21) 、t(11;17)(q13;q21)、 der(17)等，分别表达PLZF-RARα、NPM-RARα、NuMA-RARα及STAT5b—RARα融合基因。

这些变异体对ATRA具有不同的敏感性。

NuMA-RARA、NPM1-RARA和FIP1L1-RARA对ATRA敏感，可按标准的APL方案治疗；STAT5b-RARA和PLZF-RARA 对ATRA耐药，可按AML治疗原则处理。

十．造血干细胞移植
巩固治疗结束后PML-RARα持续阳性；
首次复发再诱导分子生物学缓解，可行自体或异体造血干细胞移植或亚砷酸巩固（未进行移植者）6个疗程；
再诱导未缓解或多次复发者建议异基因造血干细胞移植或临床试验。

十一.疗效标准
血液学缓解（CR）
-血象：中性粒细胞＞1.0×109/L, PLT≥100×109/L
-骨髓：早幼粒细胞<5%, 无典型APL细胞，无含有 Auer小体的早幼粒细胞。

-髓外白血病证据。

分子生物学缓解（Mol CR）
RT-PCR/RQ-PCR 连续2次检测不到PML-RARα转录本。

附件
急性早幼粒细胞白血病(M3)
长嘱：1)一般常规医嘱：
按血液内科一般护理常规
一级护理
留伴一人
普食(糖尿病病人：糖尿病饮食，高血压病人：低盐饮食，严重肾功能不全者：优质低蛋白饮食)
3%碳酸氢钠250ml漱口 qd
维生素Bco 2片tid
2)水化(2000ml/m2 )、利尿(速尿20mg iv bid ) 、碱化尿液(小苏打1.0 tid 口服或者 5％碳酸氢钠 125ml bid 静滴)
3)怀疑合并感染者处理：有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗(呼吸道感染可考虑使用二代或者三代头孢、消化道感染可考虑使用喹诺酮或者三代头孢)，因考虑抗生素使用权限，使用前请示上级医生。

4)确诊后予以：维甲酸、亚砷酸等治疗(具体方案请示上级)。

短嘱：1)常规检查：
血常规+手工分类（诱导缓解过程中建议qd检查）
凝血四项+3P+FDP（诱导缓解过程中建议qod检查，异常者qd检查）
生化全套
输血前普查
尿常规
粪常规+OB
ECG（诱导缓解过程中建议qw检查,注意QT间期延长情况）
胸片或肺部CT（怀疑分化综合征时及时复查）
全腹彩超
骨髓常规+急白待分型
白血病融合基因全套+AML预后基因全套
骨髓染色体（必要时PML-RARa FISH）
流式细胞免疫分型
书面病重通知
必要的书面文件签字。

心脏彩超(如果患者之前有心脏病史、蒽环类药物使用史、有心功能不全的表现或者准备行蒽环类药物治疗，需行此检查。

)
PICC置管
必要时予以输血，输血小板，行血型鉴定，血交叉。

可选医嘱
凝血因子活性
血栓弹力图（TEG）
心脏彩超
肿瘤药敏试验
2)合并发热或怀疑合并感染者：需完善病原学培养，如痰、中段尿、粪便、血液、局部分泌物等标本培养(细菌+药敏、真菌+分型)、病毒、寄生虫(流行性出血热抗体、恙虫病抗体、钩端螺旋体抗体送省CDC)、抗结核抗体、PPD试验、降钙素原检测。

3)如果患者有中枢系统症状和体征：可行颅脑CT:，需行颅脑CT，排除脑出血，颅脑MR:排除脑出血后，可行颅脑MR(必要时增强)检查排除有无中枢系统白血病。

腰穿(血小板大于30*109/L)：行颅脑CT排除脑出血后行腰穿。

查脑脊液常规，生化，找幼稚细胞，新型隐球菌墨汁染色。

如确诊中枢系统白血病，则给予地塞米松、阿糖胞苷、甲氨碟呤三联药物鞘注。

参考文献：
1.Miguel A. Sanz, David Grimwade, Martin S. Tallman,et al.Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet.blood,2009 113: 1875-1891.
2.中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014版）.
3.李军民等.全反式维甲酸+砷剂与联合化疗治疗初诊急性早幼粒细胞白血病的随机、开放、多中心临床研究方案。