T790M突变与EGFR_TKI耐药后治疗策略_王迪

tical Diagnosis and Therapy．2013，27（6），602－603．［徐扬，王
玉，王文义．Lauren分型对胃癌术后患者预后的影响［J］．中
国实用诊断与治疗，2013，27（6），602－603］
［19］Lordick F，Bang YJ，Kang YK，et al．HEＲ－2/neu－positive ad-vanced gastric cancer：Similar HEＲ－2/neu－positive－positivi-
ty levels to breast cancer［J］．Eur J Cancer，2007，5（4）：27．［20］Zhang XL，Yang YS，Dong P，et al．Comparative study on over ex-pression of HEＲ－2/neu and HEＲ3in gastric cancer［J］．World J
Surg，2009，33：2112－2118．［21］Jiang Hui，Song Chun，Zhang Guirong，et al．Clinicopathological characteristics of HEＲ－2－positive gastric cancer［J］．China
Cancer，2014，23（5）：421－425．［江慧，宋纯，张桂荣，等．HEＲ
－2阳性胃癌临床病理特征分析［J］．中国肿瘤，2014，23
（5）：421－425．］
［22］Ｒuihua Xu，Miaozhen Qiu．Lauren classification combined with HEＲ－2status is a better prognostic factor in chinese gastric
cancer patients［J］．BMC Cancer，2014，823（14）：1471－2407．
（编校：贺鲁宁）
T790M突变与EGFＲ－TKI耐药后治疗策略
王迪1，甄春英2，刘宝刚1
T790M mutation and therapeutic strategy after E G FＲ－T KI resistance
Wang Di1，Zhen Chunying2，Liu Baogang1
1The Third Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Heilongjiang Harbin150001，China；2Harbin Thoracia Hospital，Heilongjiang Harbin150001，China．
【Abstract】Tyrosine kinase inhibitors（EGFＲ－TKI）have shown favorable efficacy in non－small cell lung cancer，
the patient＇s quality of life improved significantly．However，resistance to EGFＲ－TKI has become a problem of the
targeted therapy．The resistance to EGFＲ－TKI have identified several mechanisms，which including T790M muta-
tion，K－ras gene mutation，C－Met gene amplification，BＲAF mutations，BIM deletion polymorphism，EML4－ALK
fusion gene mutation and epithelial－mesenchy－mal transition of small－cell lung cancer etc，of which the most com-
mon is the T790M mutation．The present study indicates that，T790M mutation may play a important role in predicting
the efficacy and prognosis．This review will introduce the discovery，origin，mechanism and prognosis of T790M，and
mainly discusses the therapeutic strategy after EGFＲ－TKI resistance．
【Key words】T790M，non－small－cell lung cancer，epidermal growth factor receptor－tyrosine kinase inhibitors，
drug resistance．
Modern Oncology2015，23（19）：2871－2874
【指示性摘要】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor－tyrosine kinase inhibitor，
EGFＲ－TKI）治疗非小细胞肺癌已获得较好的疗效，患者生活质量明显改善。

但EGFＲ－TKI耐药似乎成为
了靶向治疗的瓶颈，耐药的产生可能存在多种机制，包括T790M突变、K－ras基因突变、C－Met基因扩增、
BＲAF基因突变、BIM多态性缺失、EML4－ALK融合基因突变及上皮间充质转化等，其中最常见的是T790M
基因突变。

目前研究表明，T790M基因还可能具有一定预测疗效和预后的作用。

本文将简要介绍T790M基
因的发现、起源、作用机制及预后，并主要针对EGFＲ－TKIs耐药后的治疗策略进行综述。

【关键词】T790M；非小细胞肺癌；EGFＲ－TKI；耐药
【中图分类号】Ｒ734．2【文献标识码】A DOI：10．3969/j．issn．1672－4992．2015．19．50
【文章编号】1672－4992－（2015）19－2871－04
【收稿日期】2015－01－16
【作者单位】1哈尔滨医科大学附属第三医院，黑龙江哈尔滨
150001
2哈尔滨市胸科医院，黑龙江哈尔滨150001
【作者简介】王迪（1988－），女，黑龙江人，硕士研究生，主要从事肿瘤内科工作。

E－mail：wangdidioo@sina．com
【通讯作者】甄春英（1984－），女，黑龙江人，医师，主要从事肿瘤内科研究。

E－mail：zcymmo411@163．com
表皮生长因子受体基因突变阳性的非小细胞肺癌患者采用EGFＲ－TKI治疗目前已经取得令人瞩目的成果。

然而正如我们所看到，治疗获益的患者大多数在8 10个月左右就会产生耐药的问题，从而导致治疗失败。

从起初的一些研究［1－2］中可以看到，接受EGFＲ－TKI治疗后病情进展的肺癌患者中出现T790M突变的约有50%。

之后越来越多的研究［3］结果也验证了T790M基因突变是致使EGFＲ－TKI耐药众多机制中最主要的一个。

但目前对T790M基因突变起
源、与靶向治疗疗效和预后相关性的研究结果并不一致，治疗策略也不尽相同，下面就对相关问题进行综述。

1T790M基因的发现、起源及作用机制
T790M基因突变最早由Kobayashi等［1］发现，研究者对1例使用Gefitinib治疗达到完全缓解，数月后疾病进展的患者进行了二次活检，且该患者在使用EGFＲ－TKI之前即存在del L747－S752位点的突变。

活检发现除了原有的19外显子缺失外又发生了20外显子第790位点上的密码子的错义突变（T790M），致使蛋氨酸（M）取代了原本处于相应位置的苏氨酸（T），这种改变使得已有L858Ｒ突变的激酶结构域对ATP亲和力相比于EGFＲ－TKI更强，导致EGFＲ－TKI无法继续阻断相应的信号传导通路，这就意味着患者将出现耐药或者疾病进展。

体外试验也显示发生T790M突变的细胞对Gefitinib耐药，从而验证了该突变在EGFＲ－TKI耐药中所起的作用。

Metro G等［4］对6例使用EGFＲ－TKI疾病进展后患者的组织标本进行了检测，发现其中半数存在T790M 突变，虽然样本数量少，但也一定程度上证实了这一观点。

此外，也有文献证实携带该突变的小鼠肺癌模型对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药［5］。

这些研究都指向使用靶向药物治疗后会逐渐出现T790M突变，即获取模型。

目前，关于T790M的起源依然存在着争议。

达纳法伯哈佛癌症中心的研究人员通过获取患者外周血中循环肿瘤细胞的同时增加扩增循环数，检测到其中约38%在治疗前即存在着该突变，这说明该突变可能存在于少数原始肿瘤细胞中，这些突变细胞的存在可能代表着EGFＲ－TKI有效的时间较短［6］。

在未经过EGFＲ－TKI治疗的肺癌患者中检测到该突变，说明其可能是随着药物治疗时间的延长而发生的选择性克隆，即选择模型［7－8］。

2T790M的预后
Oxnard GＲ等［9］为观察不同T790M基因突变状态患者的预后情况，进行了一项单中心、临床病例对照研究。

入组的93例患者接受过EGFＲ－TKI治疗，且均治疗有效或者病情稳定超过6个月。

其中携带T790M突变者为58例，其余为35例。

研究结果显示，疾病进展的患者中突变阴性组出现新转移灶的比例为31%，高于突变阳性组的10%。

此外，突变阳性患者从疾病进展到出现新转移灶的中位时间为14个月，进展后的中位生存时间为19个月，相比与突变阴性患者的4个月和12个月更长，说明突变阳性的患者可能获得更好的预后。

之后对此进行了多因素分析，结果却不支持T790M突变是预后的独立因素。

Uramoto H等［10］对EGFＲ－TKI耐药患者的观察随访发现，存在T790M突变者及突变阴性者的5年生存率分别为86．7%和13．3%。

韩国的一回顾性研究［11］共观察了26例经EGFＲ－TKI治疗获益后出现耐药的非小细胞肺癌患者，发现耐药后的中位无进展生存期（median progression－free survival，mPFS）为11个月，中位生存期（median over survival，mOS）为32．3个月。

然而出现T790M突变11例患者的PFS为15．8个月，明显长于无T790M突变患者的6．6个月，但二者的OS无显著差异（38．9个月vs38．9个月，P=0．617）。

Kuiper JL等［12］分析了66例EGFＲ基因突变阳性患者的临床数据，结果显示EG-FＲ－TKI治疗后出现T790M突变的患者获得了相对更长的PFS和OS。

Li W等［13］的研究也得到了类似的结果。

这些实验结果似乎提示携带此突变的患者生存期更长，预后相对更好。

而肿瘤组织中不存在此突变的耐药或许代表着具有更为恶性的分子特征及生物学行为。

Su KY等［14］为研究EGFＲT790M状态与EGFＲ－TKI临床疗效的相关性，进行了一项多中心回顾性研究。

在研究所针对的非小细胞肺癌患者中，107例进行了外科手术切除治疗，但未接受EGFＲ－TKI治疗；88例为接受EGFＲ－TKI治疗的Ⅲ Ⅳ期患者。

评价指标为无进展生存期。

结果显示，EGFＲ－TKI治疗前存在T790M突变的患者PFS相对较短，该突变的存在可能是接受TKI治疗后PFS较短的独立因素。

Sun JM等［15］观察了70例EGFＲ－TKI继发耐药的患者，然而其中36例T790M突变患者的疾病进展后生存期和总生存期与突变阴性者相比无统计学差异。

另有Mata分析［16］结果显现，与T790M野生型患者相比，突变阳性患者EGFＲ－TKI治疗的PFS较短。

这里需要指出的是，Su KY等［14］在检测EGFＲ基因突变状态时分别使用了测序法、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法、新一代测序法这三种不同的方法。

而三者所检测出的T790M突变状态并不完全一致，存在一定差异。

对此进行了相关性分析，发现用不同方法检测到的T790M突变状态结果之间的相关性统计学意义也不相同，这代表着使用不同的检测方法会干扰对治疗效果和预后判断的准确性。

目前的研究似乎显示出了两种截然相反的预后结果，除了可能与上述检测手段不同相关，也可能与试验或研究设计的严密性、样本数量的限制相关，同时也可能存在着T790M基因突变与其他已知或未知耐药机制之间的相互影响，这些潜在的因素都影响着我们对其与预后之间相关性的判断。

3EGFＲ－TKI耐药的治疗策略
进一步了解靶向药物耐药的机制，在此基础上寻找更具有针对性及个体化的治疗策略是目前我们所面临的的重要任务。

目前克服耐药的治疗仍处于研究探索阶段，2013年4月中国抗癌协会肺癌专业委员会于《循证医学》上发表了非小细胞肺癌靶向药物耐药处理共识，为临床工作提供了科学性的指导意见。

建议继发耐药的无症状缓慢进展NSCLC患者继续使用EGFＲ－TKI。

该项共识基于多个临床研究。

日本进行了一项回顾性研究［17］，共观察了134例患者，结果显示其中进展后继续使用Gefitinib的mPFS为3．2个月，mOS 为14．3个月。

另有研究观察到26例缓慢进展继续使用TKI 的患者OS为39．4个月，而另一组进展后接受化疗的患者OS为17．8个月［18］。

另外一项回顾性研究结果也与上述相似，39例耐药后继续使用TKI，其mOS为32．2个月；25例转而接受化疗的患者mOS为23．0个月，两组间结果有统计学意义［19］。

对于EGFＲTKI继发耐药表现为孤立进展的患者，共识建议接受EGFＲTKI用药的同时进行局部治疗，尽量使创伤达到最小化。

耐药后靶向治疗方案的选择仍有多种，包括更换为新一代TKI、TKI与EGFＲ抗体联合等。

3．1新一代TKI
新的EGFＲ－TKI研究较多的有阿法替尼、XL647、AZD9291、CO－1868等。

阿法替尼是第二代不可逆性TKI，作用于EGFＲ和ErbB2靶点。

一项针对Gefitinib或Erlotinib 和一、二线化疗治疗后疾病进展的IIb/III期非小细胞肺癌患者的临床试验［20］，对比了阿法替尼与安慰剂的治疗，结果阿法替尼组无进展生存时间为3．3个月，客观反应率为7%；安慰剂组无进展生存时间为1．1个月，客观反应率为1%。

两
组间的无进展生存时间和客观反应率均有统计学差异，但中位生存期没有显著的差异，这个结果似乎并不尽如人意。

XL647属于多靶点不可逆性抑制剂，作用于EGFＲ、HEＲ－2、VEGFＲ－2和EphB4［21］。

一项II期临床试验［22］显示，Ge-fitinib或Erlotinib治疗后疾病进展的33例NSCLC患者中，有12例携带T790M突变，只有1例存在EGFＲ19号外显子缺失的患者在接受XL647治疗后得到部分缓解，但该名患者在基因检测中没有发现T790M突变；而该基因突变阳性的患者均未得到缓解且多数在短期内进展。

AZD9291也是选择性不可逆EGFＲ抑制剂，属第三代EGFＲ－TKI，对T790M耐药突变有较好疗效。

Dana Faber中心进行了一项开放、多中心Ⅰ期临床试验，入组者为亚裔和西方对EGFＲ－TKIs得到临床获益后有影像学疾病进展的患者，主要终点为安全性及耐受性［23］。

目前为止，该药物尚未出现剂量限制性不良反应，研究人员认为AZD9291对EGFＲ－TKI获得性耐药的突变阳性患者疗效显著，T790M突变阳性者疗效优于阴性者。

同属三代EGFＲ－TKI的口服、选择性EGFＲ突变抑制剂目前正处于临床研究阶段的药物还有CO－1686以及HM61713。

CO－1686能够抑制T790M突变，目前已经获得美国FDA授予突破性疗法认定，用于携带T790M的二线EGFＲ突变NSCLC的治疗。

有试验结果证实，其在L858Ｒ/ T790M转基因动物模型中疗效可以达到CＲ［24］。

目前CO－1686已开始首次人体实验［25］，在Ⅰ期、早Ⅱ期扩展研究中，携带T790M基因突变患者OＲＲ达到58%，PFS据估计可能超过12个月。

三代EGFＲ－TKI显示出了更为强劲的疗效，但关于其所产生的血糖升高、心电图变化、皮疹、腹泻等不良反应仍值得关注及进一步解决，从而提升治疗的安全性。

T790M特异性TKI目前正在研究当中，如WZ4002等。

WZ4002［26］对L858Ｒ/T790M突变型的结合力远高于非突变型，可能与抑制EGFＲ、蛋白激酶B和细胞外信号调节激酶磷酸化有关。

目前该类药物均处于临床研究阶段，希望在不久的将来，它们的诞生会给肺癌的治疗带来突破性进展。

3．2EGFＲ抑制剂与EGFＲ抗体联合
关于EGFＲ抑制剂与EGFＲ抗体联合对抗耐药的研究方面，ASCO会议报道了一项临床研究结果，Gefitinib或Erlo-tinib治疗后进展的携带EGFＲ基因突变晚期NSCLC患者，从阿法替尼与西妥昔单抗联合用药治疗中获益达到了90%以上，且在T790M突变和非突变患者中的有效率相似。

另一项体外研究培养了EGFＲ－T790M突变继发性耐药NSCLC患者的原代细胞，检测阿法替尼和西妥昔单抗对其敏感性以及增殖和凋亡的影响。

结果显示联合用药对细胞的敏感性高于单药组，细胞存活率低于单药组，细胞凋亡率高于单药组。

证实了该方法的有效性。

由此可见，EGFＲ－TKI 联合EGFＲ抗体的治疗是存在可行性的，这些结果给克服靶向治疗耐药带来了新的希望，为该方面的进一步研究奠定了理论基础。

3．3EGFＲ抑制剂联合化疗或局部治疗
EGFＲ－TKI联合化疗或联合局部治疗也可作为单用靶向治疗失败后的选择。

Wu YL等［27］在FASTACT－2试验中将符合条件者分为化疗联合Erlotinib组及联合安慰剂组，结果显示试验组的PFS及OS均优于对照组。

CALGB30406实验中［28］，对比了晚期肺腺癌患者一线单药Erlotinib和Erlo-tinib联合化疗疗效，结果显示单药厄洛替尼组PFS为5．0个月，与联合化疗组的6．6个月相似，但在毒副作用上联合化疗组显然要高于单药Erlotini组。

关于局部进展，NCCN指南推荐根据孤立进展部位不同可选择较为合适的局部治疗，并继续接受EGFＲ－TKIs治疗。

Yu HA等［29］报道了18例接受EGFＲ－TKI治疗出现局部进展的患者，进展后接受包括手术、射频消融或放疗等局部治疗，结束一个月内重新接受EGFＲ－TKI治疗。

结果显示PFS时间为10个月，OS为41个月。

一项Ⅰ期临床试验证明NSCLC脑转移患者在接受Erlotinib治疗同时联合脑部放射治疗是安全有效的［30］。

另有回顾性研究［31］也表明接受EGFＲ－TKI治疗同时给予全脑放射治疗是EGFＲ突变型非小细胞肺癌预后良好的独立因素。

Inomata M等［32］对EGFＲ－TKI治疗后出现骨转移的NSCLC患者给予骨转移灶放射治疗后继续行EGFＲ－TKI治疗，患者的PFS和OS分别为88天和330天。

综上所述，如果晚期NSCLC患者对EGFＲ－TKIs耐药出现孤立进展，选择在继续使用靶向药物治疗同时进行局部治疗，可延长生存时间，提高其生活质量。

3．4其他
目前研究较多的还有热休克蛋白家族的热休克蛋白90（HSP90），是辅助蛋白质折叠和稳定的分子伴侣，在多种肿瘤组织发现有高表达。

HSP90抑制剂对靶向治疗获得性耐药的NSCLC均有效，特别是有ALK重排的NSCLC作用更好［33－34］。

也有研究表明热休克蛋白90抑制剂CH5164840与Erlotinib联合治疗获得性耐药NSCLC有较好疗效［35］。

4结语
靶向治疗凭借其在疗效及药物反应上的优势成为非小细胞肺癌治疗的必然趋势，对于T790M基因突变与耐药的治疗、疗效、及预后之间的关系，已得到国内外业内人士的广泛关注，也正进行着相关临床研究。

或许不久T790M基因会成为非小细胞肺癌治疗中的常规检测，并且出现针对该突变更为有效、安全、可行的治疗方案，但目前仍需要设计严谨的大样本研究来达到这一目的，任重而道远。

【参考文献】
［1］Kobayashi S，Boggon TJ，Dayaram T，et al．EGFＲmutation and re-sistance of non－small－cell lung cancer to gefitinib［J］．N Engl J
Med，2005，352（8）：786－792．
［2］Pao W，Miller VA，Politi KA，et al．Acquired resistance of lung ade-nocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second
mutation in the EGFＲkinase domain［J］．PLoS Med，2005，2（3）：
e73．
［3］Ma C，Wei S，Song Y．T790M and acquired resistance of EGFＲTKI：A literature review of clinical reports［J］．J Thorac Dis，2011，
3（1）：10－18．
［4］Metro G，ChiariＲ，Duranti S，et al．Impact of specific mutant KＲAS on clinical outcome of EGFＲ－TKI－treated advanced non－small
cell lung cancer patients with an EGFＲwild type genotype［J］．
Lung Cancer，2012，78（1）：81－86．
［5］Li D，Shimamura T，Ji H，et al．Bronchial and peripheral murine lung carcinomas induced by T790M L858Ｒmutant EGFＲrespond
to HKI－272and rapamycin combination therapy［J］．Cancer
Cell，2007，12（1）：81－93．
［6］Maheswaran S，Sequist LV，Nagrath S，et al．Detection of mutations in EGFＲin circulating lungcancer cells［J］．N Engl J Med，2008，359（4）：366－377．
［7］Toyooka S，Kiura K，Mitsudomi T．EGFＲmutation and response of lung cancer to gefitinib［J］．N Engl J Med，2005，352（20）：2136．［8］Bell DW，Gore I，OkimotoＲA，et al．Inherited susceptibility to lung cancer may be associated with the T790M drug resistance mutation
in EGFＲ［J］．Nat Genet，2005，37（12）：1315－1316．
［9］Oxnard GＲ，Arcila ME，Sima CS，et al．Acquired resistance to EG-FＲtyrosine kinase inhibitors in EGFＲ－mutant lung cancer：Dis-tinct natural history of patients with tumors harboring the T790M
mutation［J］．Clin CancerＲes，2011，17（6）：1616－1622．［10］Uramoto H，Yamada T，Yano S，et al．Prognostic value of acquired resistancerelated molecules in Japanese patients with NSCLC trea-
ted with an EGFＲTKI［J］．AnticancerＲes，2012，32（9）：3785－
3790．
［11］Wonjun Ji，Chang－Min Choi．Mechanisms of acquired resistance to EGFＲ－tyrosine kinase inhibitor in Korean patients with lung
cancer［J］．Bio Med Central Cancer，2013，13：606．
［12］Kuiper JL，Heideman DA，Thunnissen E，et al．Incidence of T790M mutation in（sequential）rebiopsies in EGFＲ－mutated
NSCLC－patients［J］．Lung Cancer，2014，85：19－24．
［13］Li W，Ｒen S，Li J，et al．T790M mutation is associated with better efficacy of treatment beyond progression with EGFＲ－TKI in ad-
vanced NSCLC patients［J］．Lung Cancer，2014，84：295－300．［14］Su KY，Chen HY，Li KC，et al．Pretreatment epidermal growth fac-tor receptor（EGFＲ）T790M mutation predicts shorter EGFＲ
tyrosine kinase inhibitor response duration in patients with non－
small cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2012，30（4）：433－440．［15］Sun JM，Ahn MJ，Choi YL，et al．Clinical implication of T790M mutation in patients with acquired resistance to EGFＲtyrosine ki-
nase inhibitor［J］．Lung Cancer，2013，82：294－298．
［16］Ding D，Yu Y，Li Z，Niu X，et al．The predictive role of pretreat-ment epidermal growth factor receptor T790M mutation on the pro-
gression－free survival of tyrosine－kinase inhibitor－treated non
－small cell lung cancer patients：A Meta－analysis［J］．Oncol
Targets Ther，2014，7：387－393．
［17］Asami K，Okuma T，Hirashima T，et al．Continued treatment with Gefitinib beyond progressive disease benefits patients with activa-
ting EGFＲmutations［J］．Lung Cancer，2013，79（3）：276－282．［18］Yang JJ，Chen HJ，Yan HH，et al．Clinical modes of EGFＲtyro-sine kinase inhibitor failure and subsequent management in ad-
vanced non－small cell lung cancer［J］．Lung Cancer，2013，79
（1）：33－39．
［19］Nishie K，Kawaguchi T，Tamiya A，et al．Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors beyond progressive disease：A
retrospective analysis for Japanese patients with activating EGFＲ
mutations［J］．J Thorac Oncol，2012，7（11）：1722－1727．［20］Miller VA，Hirsh V，Cadranel J，et al．Afatinib versus placebo for patients with advanced，metastatic non－small－cell lung cancer
after failure of erlotinib，gefitinib，or both，and one or two lines of
chemotherapy（LUX－Lung1）：A phase2b/3randomised trial
［J］．Lancet Oncol，2012，13（5）：528－538．
［21］Gendreau SB，VenturaＲ，Keast P，et al．Inhibition of the T790M gatekeeper mutant of the epidermal growth factor receptor by EX-
EL－7647［J］．Clin CancerＲes，2007，13（12）：3713－3723．［22］Pietanza MC，Lynch TJ Jr，Lara PN Jr，et al．XL647－a multitar-geted tyrosine kinase inhibitor：Ｒesults of a phase II study in sub-
jects with non－small cell lung cancer who have progressed after
responding to treatment with either gefitinib or erlotinib［J］．J
Thorac Oncol，2012，7（1）：219－226．
［23］Janne PA，Ｒamalingam SS，Yang JC，et al．Clinical activity of the mutant－selective EGFＲinhibitor AZD9291in patients（pts）
with EGFＲinhibitor－resistant non－small cell lung cancer
（NSCLC）［J］．J Clin Oncol，2014，32（5s）：8009．
［24］Walter AO，SjinＲT，Haringsma HJ，et al．Discovery of a mutant－selective covalent inhibitor of EGFＲthat overcomes T790M－me-
diated resistance in NSCLC［J］．Cancer Discov，2013，3（12）：
1404－1415．
［25］Sequist LV，Soria JC，Gadgeel SM，et al．First－in－human evalu-ion of CO－1686，an irreversible，highly selective tyrosine kinase
inhibitor of mutation of EGFＲ（activating and T790M）［J］．J Clin
Oncol，2014，32（5s）：8010．
［26］Chmielecki J，Foo J，Oxnard GＲ，et al．Optimization of dosing for EGFＲmutant non－small cell lung cancer with evolutionary cancer
modeling［J］．Sci Transl Med，2011，3（90）：90－95．
［27］Wu YL，Lee JS，Thongprasert S，et al．Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non－
small－cell lung cancer（FASTACT－2）：A randomised，double
－blind trial［J］．Lancet Oncol，2013，14（8）：777－786．［28］Janne PA，Wang X，Socinski MA，et al．Ｒandomized phaseⅡtrial of erlotinib alone er with carboplatin and paclitaxel in patients who
were never or light former smoker with advanced lung adenocarci-
noma：CALGB30406trial［J］．J Clin Oncol，2012，30（17）：2063
－2069．
［29］Yu HA，Sima CS，Huang J，et al．Local therapy with continued EGFＲtyrosine kinase inhibitor therapy as a treatment strategy in
EGFＲ－mutant advanced lung cancers that have developed ac-
quired resistance to EGFＲtyrosine inhibitors［J］．J Thorac On-
col，2013，8（3）：346－351．
［30］Lind JS，Lagerwaard FJ，Smit EF，et al．PhaseⅠstudy of concur-rent whole brain radiotherapy and erlotinib for multiple brain me-
tastases from non－small－cell lung cancer［J］．Int JＲadiat On-
col Biol Phys，2009，74（5）：1391－1396．
［31］Gow CH，Chien CＲ，Chang YL，et al．Ｒadiotherapy in lung adeno-carcinoma with brain metastases：Effects of activating epidermal
growth factor receptor mutations on clinical response［J］．Clin
CancerＲes，2008，14（1）：162－168．
［32］Inomata M，Shukuya T，Takahashi T，et al．Continuous Administra-tion of EGFＲ－TKIs following radiotherapy after disease progres-
sion in bone lesions for non－small cell lung cancer［J］．Antican-
cerＲes，2011，31（12）：4519－4523．
［33］Normant E，Paez G，West KA，et al．The Hsp90inhibitor IPI－504 rapidly lowers EML4－ALK levels and induces tumor regression
in ALK－driven NSCLC model［J］．Oncogene，2011，30（22）：
2581－2586．
［34］Kobayashi N，Toyooka S，Soh J，et al．The anti－proliferative effect of heat shock protein90inhibitor，17－DMAG，on non－small－
cell lung cancers being resistant to EGFＲtyrosine kinase inhibitor
［J］．Lung Cancer，2012，75（2）：161－166．
［35］Ono N，Yamazaki T，Tsukaguchi T，et al．Enhanced antitumor ac-tivity of erlotinib in combination with the Hsp90inhibitor
CH5164840against non－small－cell lung cancer［J］．Cancer
Sci，2013，104（10）：1346－1352．
（编校：贺鲁宁）。