依托考昔超前镇痛在骨科手术应用的临床研究

依托考昔超前镇痛在骨科手术应用的临床研究
目的研究依托考昔超前镇痛与骨科手术术后疼痛、镇痛药物使用、不良反应以及与围手术期血糖、血清CRP及外周血前列腺素E2（PGE2）的关系。

方法将80例骨科择期手术患者随机分为试验组与对照组，每组40例。

试验组术前3d及术后12、24h给予依托考昔120mg口服，1次/d；对照组给予安慰剂（复合维生素片）。

术前及术后1、2、4、8、12、24、48h进行镇痛效果评估，并监测手术前（T0）、术毕（T1）及术后12h（T2）、24h（T3）患者血糖、CRP及PGE2的浓度变化情况。

结果①试验组血糖较对照组手术后更快恢复至正常，且血糖波动范围较对照组小。

②两组患者手术前、术后1、24、48h V AS差异无统计学意义（P>0.05），但试验组术后2、4、8、12h V AS明显低于对照组（P＜0.05）；③两组患者间CRP在T0及T1差异无显著性（P>0.05），T3时试验组低于对照组（P＜0.05）；④两组患者间PGE2在T0时差异无显著性，T1、T3时试验组低于对照组（P＜0.05）。

结论依托考昔用于骨科手术超前镇痛能有效减轻术后疼痛，减轻炎症反应，减少术后镇痛药的使用和不良反应。

标签：超前镇痛；依托考昔；骨科手术；非甾体类抗炎药
超前镇痛的概念最早由Crile于1913年通过临床观察后提出，旨在手术创伤前阻断疼痛传导通路，从而防止手术伤害性刺激上传并兴奋中枢神经系统产生疼痛[1]。

后经Woolf及Wall重提并进一步发展[2]。

超前镇痛作为一个不断发展的临床概念，包括在伤害性刺激作用于机体之前采取一定的措施，防止神经中枢敏化，减少或消除伤害引起的疼痛[3]。

本研究主要探讨依托考昔超前镇痛与骨科手术后疼痛、镇痛药物的使用、不良反应以及以外周血血糖、血清CRP及前列腺素E2（PGE2）为指标，评价依托考昔在骨科手术中的超前镇痛效果。

1 资料与方法
1.1一般资料骨科择期手术患者80例，男性43例，女性37例，年龄18～71岁，体重45～82kg，美国麻醉师协会ASAⅠ～Ⅱ级，术前肝肾功能、凝血功能检查正常，无药物过敏史，无溃疡史、慢性疼痛病史，术前4w未曾服用过阿片类药物或非甾体类抗炎药（NSAIDs）。

患者的手术均由同一组手术医师完成。

1.2试剂及主要仪器依托考昔片（安康信）为默沙东制药有限公司生产，60mg/片，盐酸曲马多缓释片，100mg/片，PGE2 ELISA试剂盒购至博士德公司。

1.3方法及观察指标将患者随机分为两组，每组40例：试验组口服依托考昔，术前3d及术后12、24h给予依托考昔120mg口服，1次/d，对照组在对应时间点给予口服安慰剂（复方维生素片）。

两组术后均未使用镇痛泵，术毕其它时间按需结合疼痛程度给予曲马多。

术前及术后1、2、4、8、12、24、48h询问患者的疼痛程度、镇痛及睡眠情况，计算术后的疼痛程度。

观察指标：①疼痛程度：采用视觉模拟评分（V AS）法，“0”分表示无痛，10分为强烈疼痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。

向患者充分介绍V AS
的相关知识后记录相应时间点的V AS值，>7分可加用其它镇痛药物；②术后镇痛药物使用情况：记录术后使用其它镇痛药物的例数及剂量；③生命体征及不良反应：记录手术前后血压、心率，观察术后不良反应如胃肠道反应（出血、溃疡、恶心、呕吐等）、头晕、嗜睡、面色潮红、瘙痒、皮肤局部红肿、水泡、尿潴留、便秘、低血压、呼吸抑制、异常出血等；④生化指标：试验组及对照组患者各取20例，分别于手术前（T0）、术毕（T1）及术后12h（T2）、24h（T3）各取外周血6ml，其中3ml送至徐州医学院附属医院生化室测血糖及血清CRP，余3ml 分离血浆后置﹣20℃冰箱冻存，避免反复冻融。

待样本收齐后，采用ELISA方法，按试剂盒操作说明测定PGE2浓度。

1.4统计分析使用SPSS13.0进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。

计数资料采用？字2检验。

设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1两组间性别、年龄、体重、手术前后血压、心率的差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.2患者围手术期血糖（BS）的变化（表1）手术前后组内比较：两组患者血糖术前差异无显著性（P>0.05），均于T1时达高峰，T3基本恢复至正常范围；试验组在T1时间点与T0时间点相比，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组在T1及T2时间点血糖升高，与T0相比，差异有统计学意义（P＜0.05），该结果提示试验组血糖较对照组手术后更快恢复至正常。

手术前后组间比较：两组患者血糖T0及T3差异无显著性（P>0.05），在T1及T2时间点，对照组血糖水平高于试验组，差异有统计学意义（P＜0.05）该结果提示对照组较试验组术后血糖波动范围更大。

2.3两组患者围手术期各时间点V AS疼痛评分（表2）两组间手术前、术后1、24、48h V AS差异无统计学意义（P>0.05），但试验组术后2、4、8、12h V AS 明显低于对照组（P＜0.05）（表2），试验组术后48h需要曲马多的例数为8例，显著低于对照组19例。

两组不良反应无统计学意义。

2.4患者围手术期血清CRP浓度变化（表3）两组患者T0时CRP浓度差异无统计学意义（P>0.05），均于T1升高，持续至T3，与T0相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。

两组间在T0及T1差异无显著性（P>0.05），T3时试验组低于对照组（P＜0.05）。

2.5患者围手术期外周血PGE2浓度变化（表4）两组患者T0时PGE2浓度差异无统计学意义（P>0.05），试验组于T1降低，持续至T3，T3与T0相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组于T1升高，T3時降低，于T0比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

两组间在T0时差异无显著性，T1、T3时试验组低于对照组（P＜0.05）。

3 讨论
骨科手术患者术前及术后都伴有难以忍受的疼痛，不仅影响患者的生活质量，而且增加术后并发症的发生率，延长患者住院时间，增加其经济负担。

进行有效围手术期镇痛可以减轻患者出现焦虑及抑郁等情绪，减少术后应激反应，促进患者肢体的功能恢复。

伤害性刺激如手术、创伤等引起炎症反应，导致多种化学物质和炎性介质的释放，包括H+、K+、组胺、5-羟色胺、前列腺素、P物质、缓激肽及白细胞介质。

它们能使外周痛觉感受器的疼痛阈值降低，从而导致周围性痛觉过敏[4]。

传统的围术期镇痛药物主要是阿片类药物和非甾体抗炎药（NSAIDs）。

阿片类药物常用于传统术后镇痛，不良反应也较为明显，包括恶心、呕吐、尿潴留、呼吸抑制、药物依赖等，且在给药后早期可以提高伤害感受器阈值，产生镇痛作用，后期却可能激活NMDA受体，使伤害感受器阈值降低，从而削弱镇痛效应，甚至产生痛觉过敏[5]。

传统的非甾体抗炎药，如布洛芬、美洛昔康等，无选择的抑制了COX-1和COX-2，在发挥抗炎、镇痛作用的同时，其COX-1的抑制作用对消化道、血小板功能和肾脏产生不同程度的不良反应。

选择性COX-2抑制剂，针对性抑制COX-2，抗炎镇痛同时降低了消化道不良反应，且对心血管系统及肾脏功能具有良好的安全性，在临床应用广泛。

本实验选用的依托考昔是一种高选择性COX-2抑制剂，对COX-2具有很强的抑制作用。

本实验结果提示，与对照组比较，试验组能明显减轻术后疼痛，且术后试验组曲马多用量明显少于对照组，说明依托考昔超前镇痛能有效减少术后阿片类药物的使用，从而使与之相关的恶心、呕吐、尿潴留等不良反应的发生率降低。

机体在严重创伤、感染、手术等应激状态下，由于机体能量和物质代谢异常，出现以高血糖为特征的糖代谢紊乱[6]。

有研究表明[7]，创伤后应激性高血糖水平与疼痛程度有关，提示有效缓解创伤患者疼痛对于降低创伤后应激性高血糖至关重要。

本实验中试验组应用依托考昔进行超前镇痛，能有效缓解创伤患者应激状态，借此降低应激性高血糖，避免创伤后持续血糖升高延误病情治疗，甚至导致感染、MODS、死亡[8]。

超敏C反应蛋白（CRP）是机体时相蛋白，主要由肝脏合成。

CRP能激活补体和促进巨噬细胞及粒细胞的吞噬作用，是一种非常敏感的炎性和组织损伤标记物，又被称为炎症标志物[9]。

当机体组织、器官受到损伤或细菌感染后，其炎性产物（PGE2、IL-6、TNF-α等）刺激肝脏产生大量CRP。

目前随着技术的发展，采用超敏感方法检测较低浓度的血清CRP，被称为hs-CRP。

其含量可很好的反映手术损伤程度和术后应激反应状态。

本实验结果显示，试验组术后24h 血清CRP含量低于观察组，说明使用依托考昔超前镇痛可有效降低机体的应激反应。

致痛物质前列腺素E2（PGE2）是花生四烯酸（AA）的代谢产物，环氧化酶（COX）是其合成的重要限速酶，而COX-2是环氧化酶同工酶，其促进PGE2的合成[10]。

所以，抑制COX-2的生成，就可以减低机体疼痛感，部分阻断伤害性刺激对机体的危害。

胡健等[11]研究证明目前COX-2抑制剂对运动性疼痛效
果明显，手术后患者能够早日活动有助于康复。

本实验结果提示，试验组术毕及术后PGE2浓度低于对照组，可能与围手术期使用依托考昔抑制炎症反应有关。

综上所述，依托考昔用于骨科手术的超前镇痛，能起到良好的镇痛效果，减轻炎症反应，减少不良反应及术后镇痛药物的使用。

参考文献：
[1]Katz J.George Washington Crile，anoci-association，and pre-emptive analgesia[J].Pain，1993，53（3）：243-245.
[2]Kissin I.Preemptive analgesia.Why its effect is not always obvious[J].Anest-hesiology，1996，84（5）：1015-1019.
[3]Gottschalk A，Smith DS.New concepts in acute pain therapy：preemptive analge-sia[J].Am Fam Physician，2001，63（10）：1979-1984.
[4]Kissin I.Preemptive analgesia[J].Anesthesiology，2000，93（4）：1138-1143.
[5]Rivat C，Laulin JP，Corcuff JB，et al.fentanyl enhancement of carrageenan-indu-ced long-lasting hyperalgesia in rats：prevention by the n-methyl-d-aspartate receptor antagonist ketamine[J].Anesthesiology，2002，96（2）：381-391.
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[8]张赟建，石汉平.创伤后应激性高血糖的利弊及处理[J].中国临床营养杂志，2006，14（6）：385-389.
[9]施金玲，吴鹏.菌血症患者血小板参数及C反应蛋白水平变化[J].微循环学杂志，2009，19（2）：70.
[10]FitzGerald GA.cox-2 and beyond：approaches to prostaglandin inhibition in human disease[J].Nat Rev Drug Discov，2003，2（11）：879-90.
[11]胡健，蒋土垚，万俊明，等.依托考昔在膝关节置换术后的镇痛效果[J].江西医药，2010，45（4）：370-372.编辑/冯焱。