化学药品生产工艺变更研究与工艺核查要点分析专题研修班
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则
附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 (6)（三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (10)（二）变更分类 (13)四、变更药品制剂生产工艺 (16)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (18)（三）工艺变更分类 (27)原料药： (30)（一）品种概述 (31)（二）立题合理性 (31)（三）变更内容及变更理由 (31)（四）变更研究 (33)口服固体制剂： (40)（一）品种概述 (40)（二）立题合理性 (40)（三）变更内容及变更理由 (40)（四）变更研究 (41)注射剂： (48)（一）品种概述 (48)（二）立题合理性 (49)（三）变更内容及变更理由 (49)（四）变更研究 (50)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
化学药品药学研制现场核查常见问题分析
药品研发数据是支持药品审评对药品安全性、有效性、质量可控评价的重要证据，是药品注册现场核查的重要内容［１－３］。
《药品管理法》、《药品注册管理办法》的修订与实施，赋予了药品注册核查新的定位与要求。
２０２１年国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）发布了《药品注册核查工作程序（试行）》及《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》，与２００８年发布的《药品注册现场核查管理规定》相比，进一步强化了药品注册核查与审评工作的衔接，进一步细化了药学研制和生产现场核查的要点［４－８］。
本文对近２年化学药品药学研制现场核查情况进行梳理，分析了研制现场核查要点的变化和常见问题，为新法实施后药品注册申请人加强药品研发管理提供思路。
Part 1、药学研制现场核查要点２０２１年发布的《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》药学研制现场核查要点（以下简称２０２１年核查要点）包括质量管理、处方工艺、样品试制、原辅料与直接接触药品的包装材料和容器（以下简称原辅包）、质量控制、对照品和参比制剂、稳定性、数据可靠性９个方面，它在２００８年《药品注册现场核查管理规定》药品注册现场核查要点及判定原则药学方面（以下简称２００８年核查要点）工艺及处方研究（１. １～１. ３），样品试制（２．１～２．８），质量、稳定性研究及样品检验（３．１～３．１０），委托研究（４）的基础上，结合了我国药品研发实际和药品监管工作需要，充分吸收了ＩＣＨ，ＷＨＯ，ＰＩＣ／Ｓ等国际通行的指南内容，也更加贴合申报资料。
相关核查要点对应关系见表１。
表1 2021年与2008年药学研制现场核查要点对应关系２０２１年核查要点在如下几个方面进行了深化：①将质量管理作为一个专项进行描述，包括了组织机构与人员、研究记录、文件和记录、变更和偏差管理、委托研究５个方面的要求。
２０２１年核查要点既包含了２００８年核查要点中关于与研发工作相适应的仪器设备、场所，委托研究的相关要求，还进一步提出了建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系，制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施，并强调了药物进入临床阶段后的变更和偏差管理。
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
2)应真实可靠
申报资料应根据所进行的研究工作进行 整理，资料中的数据、图谱等都应具有可溯 性
研究者对工艺研究的越深入，对大生产 工艺的把握度就越高，对产品质量的把握度 就越高，所承担的质量不可控的风险就越小。
（二）原料药制备工艺研究的主 要内容及评价要点
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”）部 分 + + + + + + +
优良的工艺
• 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出 目标化合物 。
• 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间 产品质量的一致性，并符合质量标准的要求
• 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用： 优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算
《化学药品技术标准》规定 ---
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请
人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回， 或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；
d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药 品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料 未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国 家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充 分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
质量源于设计
对质量控制模式认识的变迁，使 我们认识到制备工艺研究的重要性
已上市化学药品工艺变更研究技术指导原则(2017)
附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则—1—目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 (6)（三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (9)（二）变更分类 (12)四、变更药品制剂生产工艺 (15)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (17)（三）工艺变更分类 (25)原料药： (29)（一）品种概述 (29)（二）立题合理性 (29)（三）变更内容及变更理由 (30)（四）变更研究 (31)口服固体制剂： (38)（一）品种概述 (38)—2—（二）立题合理性 (38)（三）变更内容及变更理由 (38)（四）变更研究 (39)注射剂： (46)（一）品种概述 (46)（二）立题合理性 (47)（三）变更内容及变更理由 (47)（四）变更研究 (48)—3—一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
药品注册现场核查要点及判定原则
附件1：药品注册现场核查要点及判定原则为保证药品注册现场核查质量，根据《药品注册管理办法》制定本要点。
要点从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程等四个方面列举了相应的核查项目，旨在提示现场核查的重点环节和关键要素。
请结合核查结果并依据判定原则，对药品注册申请的研制和批量生产情况进行综合评定。
药品注册研制现场核查要点及判定原则一、药品注册研制现场核查要点（一）药学方面1.工艺及处方研究1.1研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。
1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。
1.3工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。
2.样品试制2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》的要求。
申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。
2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。
2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。
2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。
2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。
2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。
2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。
2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。
3.质量、稳定性研究及样品检验3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。
3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。
《化学制药工艺学》教学大纲
《化学制药工艺学》教学大纲Methodology on Chemical Pharmaceutics课程编码：27A22401学分：2.0 课程类别：专业必修课计划学时：32 其中讲课：32 实验或实践：0适用专业：制药工程推荐教材：赵临襄，《化学制药工艺学》（第一版），中国医药科技出版社，2003年参考书目： 1.元英进，《现代制药工艺学》，化学工业出版社，2004年2.计志忠，《化学制药工艺学》，化学工业出版社，2002年3.陈建茹，《化学制药工艺学》（第一版），中国医药科技出版社，1996年4.张绗，杨艺虹，《绿色制药技术》，化学工业出版社， 2000年课程的教学目的与任务化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学只要生产过程最优化的一门科学。
本课程的教学目的，是使学生在通过学习有机化学、药物合成等基础课程的基础上，学习化学合成药物生产工艺原理，工艺路线的设计、选择的基本方法和依据；了解利用多种化学设计和选择化学合成药物工艺路线，制定生产工艺规程，掌握化学合成药物生产工艺研究的基本理论和方法。
通过本课程的学习培养学生分析、推理和解决实际问题的能力，为后续专业课的学习以及日后参加实际工作打下坚实基础。
课程的基本要求1.了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；2.熟悉化学合成药物工艺路线的设计方法及选择与评价；3.熟练掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响因素；4.了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术；5.掌握中试放大的研究方法和研究内容，了解生产工艺规程的内容和作用；6.了解化学制药与环境保护的关系，掌握“三废”处理的常规方法。
各章节授课内容、教学方法及学时分配建议第一章：绪论建议学时：2 [教学目的与要求] 了解化学制药工艺学的研究对象和化学制药工业的特点；化学制药工业在化学工业中的地位和国内外发展现状、趋势。
药品注册生产现场核查要点
整理ppt
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药审中心
• 110份现场检查报告中主要发现的问题 （共19项）：
• 1、稳定性研究问题（69%） • 2、生产量、使用量与剩余量不一致
（19%） • 3、无预试验资料（17%） • 4、制备工艺与申报资料不一致（10%）
整理ppt
36
稳定性研究问题
与稳定性研究有关的主要问题（核查） • 色谱图、TLC照片一图多用 • 打印的色谱原始记录无运行时间等信息 • 稳定性研究过程中未见留样样品 • 稳定性研究时间点与样品试制、方法学
图谱部分：
报告部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论塔板 数、分离度、面积百分数等信息。
整理ppt
19
• 解读5：图谱应从原主机打印。有原始图 谱，无篡改，图谱与申报资料的一致性， 图谱信息与数据库信息的一致，与研究 仪器、条件吻合。
• 图谱常见问题：一图多用
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20
• 解读6：实验数据合乎常规，如有关物质的 TLC中杂质斑点随时间增加或不变，含量测定 数据随时间降低或不变 ，如装量等，小数点 的位数
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5
• 申报生产研制：对申报生产的药学研究 资料现场核查，包括：样品试制，稳定 性研究，工艺验证研究等。
• 必要时，对临床试验用药物制备情况和 条件进行现场检查。
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6
• 生产现场检查：是对生产过程的检查， 检查批量生产与生产条件的匹配情况， 作为审批的一个程序。
• 生产现场检查和动态抽样－－一大变化。
• 解读7：关注图谱本身：实验时间不真实（采 集时间与原始记录时间不一样；采集时间与仪 器使用记录有冲突；运行时间与报告时间不合 理）
整理ppt
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• 解读8：抽查图谱，申报资料与原始记录 数据是否一致（降解产物和含量的对应 关系；原料含量时是否考虑了水分；稳 定性研究过程中各时间点的实验数据是 否合乎常规）。
已上市化药生产工艺变更指导原则
总局关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）2017年08月29日发布为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（见附件），现予发布。
对本指导原则中未涉及的变更事项，仍按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》开展变更研究。
特此通告。
食品药品监管总局2017年8月21日已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则—1—目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响.. 6 （三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (9)（二）变更分类 (12)四、变更药品制剂生产工艺 (15)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (17)（三）工艺变更分类 (25)原料药： (29)（一）品种概述 (29)（二）立题合理性 (29)（三）变更内容及变更理由 (30)（四）变更研究 (31)口服固体制剂： (38)（一）品种概述 (38)—2—（二）立题合理性 (38)（三）变更内容及变更理由 (38)（四）变更研究 (39)注射剂： (46)（一）品种概述 (46)（二）立题合理性 (47)（三）变更内容及变更理由 (47)（四）变更研究 (48)—3—一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
2023年浙江省药品注册核查员培训班(第一期)试
2023年浙江省药品注册核查员培训班（第一期）试一、单选题1、注册核查分为研制现场核查和（）现场核查。
[单选题] *A、注册B、研发C、监督D、生产(正确答案)2、药品注册生产现场核查的目的主要是通过对申报品种的商业化（）和能力、数据可靠性进行实地核查，核实申报资料的真实性，核实商业化生产规模下相关生产和质量控制活动与申报资料（如处方、生产工艺、质量标准、关键设施设备等）的一致性以及商业化生产条件。
[单选题] *A、注册工艺B、生产条件(正确答案)C、生产现场D、生产过程3、药品注册核查工作时限原则上（）工作日，纳入优先审评审批程序的，注册核查工作时限为80工作日。
[单选题] *A、40B、80C、120(正确答案)D、1604、对无菌制剂而言，生产环境对产品的主要风险在于生产环境中的可能对产品产生污染。
（） [单选题] *A、微生物和微粒(正确答案)B、空调系统C、人员D、设备5、良好的空调净化系统设计，不包括（）。
[单选题] *A、必要的洁净级别B、合理的气流方向C、频繁的换气次数(正确答案)D、适当的压差梯度6、ISPE中的B级洁净区换气次数为（）。
[单选题] *A、40~60次/小时(正确答案)B、20~40次/小时C、50~60次/小时D、15~20次/小时7、关于EP制药用氮气标准规定的检查项，以下哪一项不正确？（） [单选题] *A、氮气纯度≥99.5%B、氧气含量≤50ppmV/VC、一氧化碳≤5ppmV/VD、二氧化碳≤200ppmV/V(正确答案)8、关于压缩空气的描述不正确的是（）。
[单选题] *A、固体颗粒检测标准至少应该达到使用点相应环境级别标准B、露点一般不超过-20℃（由于南方区域雨季的潮湿，露点可考虑不超过-50℃）(正确答案)C、压缩空气的含油量通常不大于0.1mg/m3D、进入无菌区的压缩空气应经过除菌过滤9、变更制剂生产工艺中属于中等变更的是（）。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则和已上市化学药品药学变更研究技术指
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则和已上市化学药品药学变更研究技术指
导原则。
一、已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则：
1、已上市化学药品变更研究必须要求按照三大原则：确保变更后的质量可以满足技术规范、可以确保给药效果、不会加重疾病的症状。
2、已上市化学药品的变更研究，必须要求严格按照GMP（药品生产质量管理指导原则）规范进行，以确保变更后的质量可以满足药品生产合格要求。
3、已上市化学药品变更研究必须确保变更前后药品的药效一致性，变更后的药品仍要满足标准规范要求。
4、已上市化学药品变更研究，必须要求药品标签和说明书符合GMP 规范。
二、已上市化学药品药学变更研究技术指导原则：
1、对于已上市的化学药品的变更研究，必须要求充分了解变更前后药品的差异情况，完成统计处理和结果评估。
2、对于变更前后药物的药学变更研究，一般应采用新的和变更后的药物分别与变更前的药物进行比较研究，以确保变更后药品的有效性和安全性。
3、对于变更前后药物的比较研究，需要考虑服用后药物在体内的分布、代谢、排泄等药学特性，以确保变更后药品的药效。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则
附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则目录一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II 类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。
本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。
因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。
如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。
原料药工艺变更
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16
药品注册现场核查管理规定
关于印发药品注册现场核查管理规定的通知 国食
药监注[2008]255号
第四节 补充申请生产现场检查
第三十条 按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的
规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变
更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生
--- 在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级
试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药
厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
.
12
17.进口药品在中国国内分包装。
省局审批国家局备案事项
19.改变国内药品生产企业名称。
20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地
产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、
自治区、直辖市药品监督管理部门。
省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应
当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行
生产现场检查。
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17
第三十一条 按照《药品注册管理办法》第一百一
十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生
产工艺发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请
21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10
事项外）。
22.改变国内生产药品的有效期。
.
13
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要
化药质量研究工作流程及内容
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20210306 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(思维导图.)
微小变更：对药品的安全性、有效性或质 量可控性产生影响的可能性为微小的变更中等变更：对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响 的可能性为中等的变更重大变更：对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更；分类依据：根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险。
制剂处方中辅料的变更原料 药和制剂生产工艺变更生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原 料药的供应商变更注册标准变更包装材料和容器变更有效期和 贮藏条件变更增加规格国家药监局-企业年报省级药监系统-- 备案国家药监局-补充申请微小变更中等变更重大变更变更的情况与原因对变更后一批样品进行检验，年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据变更的情况与原因对变更后1~3批样品进行检验，对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于 3 个月的稳定性对比研究资料变更的情况与原因对变更后3批样品进行检验，对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3~6 个月的稳定性对比研究资料提供变更后一批样品的批生产记录。
提供变更后一批样品的批生产记录。
本指导原则中涵盖的变更原料药生产工艺主要指化学合成原料 药生产工艺或半合成原料药的化学合成及之后生产工艺的变更，一般 包括变更合成路线（如延长/缩短合成路线，变更起始原料等）、变更 生产条件、变更物料控制/过程控制及其它可能的变更。
生产工艺变 更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变 更。
对于变更合成路线的，变更后合成路线中起始原料的选择应符合 ICH Q11 的相关要求。
在本指导原则中，当对比研究结果符合以下条件时，则可认为杂 质谱一致：①新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》 及 ICH Q3A 等规定的鉴定限度；②已有杂质（包含立体异构体）及杂 质总量均在质量标准规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生 产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有 机溶剂残留量研究的技术指导原则》及 ICH Q3C 等的有关规定；④新 的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》及 ICH Q3D 等的有关要求。
药品注册现场核查要点总结.8.4
药品注册现场核查要点总结.8.4药品注册现场核查要点总结.8.4药品生产现场核查要点总结通过对注射用重组人干扰素α2b生产现场核查整个过程，总结出现场核查中的审评中心专家所查看和关注的重点内容如下：一、注册生产检验原始记录的核查要点1.样品生产所需的原辅料、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（供货协议、厂家资质、发票、药品质量标准、检验报告单、药品批准证明性文件复印件等）。
----特别关注各个资质的有效期、发票。
2.原辅料、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。
---涉及物料台账。
4申报生产所需样品的原始批生产记录是否与工艺规程、申报资料相对应。
---涉及与申报资料的一致性。
5.质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。
研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。
---涉及设备明细。
6.对照研究所用对照药品是否具有来源证明。
所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的`标化记录。
7.委托研究二、药品注册生产现场检查要点一、药品注册生产现场检查要点1.样品批量生产前参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。
2.生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。
生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。
3.生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行；上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准；是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。
4.样品批量生产过程4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致；是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数；清洁方法是否经验证。
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化学药品生产工艺变更研究与工艺核查要点分析专题研修班CFDA自《关于开展药品生产工艺核对工作的公告》（征求意见稿）公布后，年初又发布了关于《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的通知,这意味着药品生产工艺核对进入实操阶段。
由于药品研制和生产各环节的关系紧密，生产工艺的变更可能对药品的安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响，故指导原则让生产工艺核对有据可循，使工艺变更后产品与原研产品达到等同性或等效性。
而纵观近年国家食药监总局的政策思路，其核心目的就是药品的供给侧改革，将落后的产能逐渐淘汰，大刀阔斧地提高行业规范度。
其本质上是继GMP检查之后对生产端供给侧改革的又一大动作。
为了帮助企业按照监管部门批准的生产工艺组织生产，进一步提高和强化药品生产工艺持续稳定地生产出合格药品的过程和方法，使药品申报工艺与生产工艺一致性更好的结合，帮助药品生产企业有针对性地开展变更研究，做好生产工艺核查等相关工作，经研究，我单位定于2017年4月6-8日郑州市举办“化学药品生产工艺变更研究与工艺核查要点分析”专题研修班，请你单位积极选派人员参加。
支持单位：杭州安诺过滤器材有限公司
会议安排
会议时间：2017年4月6-8日(6日全天报到)
报到地点：郑州市
参会对象
制药生产企业从事研发、注册相关人员，以及GMP管理、QC管理、验证专员、仪器验证工程师、QA经理、QA审计员、稳定性试验专员、校验工程师、工程部管理、设备部管理、生产管理等相关人员。
会议说明
1、理论讲解,实例分析,专题讲授,互动答疑.
2、主讲嘉宾均为协会培训工作室专家，检查员和行业内相关资深专家、欢迎来电咨询，课后及时跟踪辅导。
3、完成全部培训课程者由协会颁发培训证书
4、企业需要内训和指导，请与我们联系
会议日程：
一、CFDA药品生产工艺核对政策下企业应对策略
二、生产工艺变更相关研究与验证
1.变更原辅料的生产工艺与验证
2生产设备变更研究与验证
3生产过程变更研究与验证
4.可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的工艺变更
三、生产工艺与注册工艺合规性现场核查关注重点
1.原料药生产工艺核查要点
2.制剂生产工艺核查要点
3.中药生产工艺核查要点
4.现场核查工作一流程
5.哪些药品品种为重点工艺核查对象
6.现场工艺核查容易出现的问题剖析
四、生产工艺变更注册、补充申请要点、心得及注意事项
五、工艺验证实践关键点解析
主讲专家：丁老师资深专家、曾任职于国内知名药企及外资企业高管；近20年具有药物研发、药物工艺开发、药物分析及生产管理的丰富实践经验,本协会特聘讲师.
信息来源：
https:///event-399029686.html。