视神经脊髓炎谱系疾病

视神经脊髓炎谱系疾病
视神经脊髓炎是视神经与脊髓同时或相继受累的脱髓鞘病变。

该病由Devic于1894年首次描述，故又称为Devic 病或Devic综合征。

NMO和多发性硬化均为原发性炎症性脱髓鞘性疾病中的经典疾病，长期以来，NMO与MS的关系存在争议，NMO曾经被划分为MS的亚型。

直至2004年，Lemnon等学者发现了水通道蛋白4抗体后，越来越多证据支持NMO是一种独立于MS的疾病，具有不同的发病机制，需要不同的干预手段以预防复发和延缓神经功能丧失。

但是否存在NMO向MS转化的过渡型仍有待进一步研究。

2015年国际NMO诊断小组(IPND)制定了新的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。

自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD。

IPND进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组，并分别制定了相应的诊断细则。

病因和发病机制
研究究表明，HLA基因仍然是NMOSD的主要易感基因。

然而，东西方患者存在差异，高加索NMOSD可能与HLA-DRB1*03及HLA-DQB1*04基因多态性有关，而亚洲NMOSD与HLA-DPB1*0501等位基因相关。

AQP4抗体(主要为IgGl)在NMOSD发病机制中可能起到重要作用。

AQP4抗体通过血-脑屏障与星形胶质细胞足突上的AQP4结合，激活补体，动员中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，造成CNS组织破坏。

然而，目前关于AQP4抗体作用机
制有待进一步研究：①20%~30%的NMOSD患者为AQP4-IgG抗体阴性，这部分患者的发病机制如何；②AQP4-IgG如何通过完整的血-脑屏障进入CNS;③AQP4-IgG 是否破坏丰富表达AQP4的外周器官(如肾脏)。

NMOSD病理表现为累及脊髓数个节段的广泛性脱髓鞘与轴索损伤，灰白质均可受累，伴有空洞及坏死。

活动性病变内巨噬细胞浸润，伴随血管周围大量粒细胞、嗜酸性粒细胞，血管周围有明显的免疫球蛋白(主要为IgM)及补体抗原沉积，支持体液免疫在NMOSD发病机制中的作用。

免疫病理显示，急慢性NMOSD病灶中AQP4免疫反应消失，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)染色下降，提示星形胶质细胞受损与AQP4缺失相关。

临床表现
女性多于男性，女：男比例高达9~11:1;急性(数小时或数日内视力丧失)或亚急性起病(1~2个月内达到高峰);临床上约90%的患者呈缓解-复发病程，10%呈单相病程。

全球所有地区和种族都有NMOSD的病例报告，但种族差异明显。

例如，高加索人种中NMOSD在CNS自身免疫性疾病中的发病率远低于MS。

然而，在非洲裔巴西人、东亚人和印度人等非高加索人种中，NMOSD占CNS炎症性脱髓鞘疾病的比例相当大，种族差异的存在提示遗传因素很关键。

研视神经损害一般侵犯双眼，或一先一后发病。

常表现为视力迅速减退，可伴有眼球转动疼痛，瞳孔散大，光反应消失，可有中心暗点和管状视野。

视力障碍在多数患者进行性加重，严重时可致全盲伴视神经萎缩。

脊髓损害
脊髓炎病情表现轻重不一，表现形式多样，可表现为脊髓横贯性损害，典型或不典型的半横贯性损害，单侧或双侧的锥体束损害，脊髓休克等。

典型表现是急性严重的横贯性脊髓炎，50%可致截瘫。

运动和感染障碍症状突出，有或无括约肌功能障碍。

完全横贯性脊髓炎必须具备瘫痪、感觉障碍和排尿障碍三大症状；而不完全横贯性脊髓炎时，感觉障碍不完全缺失，肌力可维持Ⅱ~Ⅲ级，可不对称，排尿障碍较轻，通常不出现脊髓休克。

若病情进展迅速，很快出现呼吸肌麻痹。

其他发病表现约15%NMOSD有视神经炎和脊髓炎以外症状，如脑病表现、下丘脑和脑干症状。

部分NMO 可伴有内分泌功能紊乱，如闭经、异常泌乳、尿崩症及代谢异常，如嗜睡、低血钠和低体温等，提示下丘脑病灶。

此外，顽固性呃逆以及痛性强直性肌痉挛发作也不少见。

合并自身免疫性疾病部分NMOSD患者可伴有系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、特发性血小板减少性紫癜等。

NMOSD亦可伴有血清自身抗体增高，如抗核抗体、抗SSA及抗SSB抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性等。

NMOSD和MS的鉴别诊断
NMOSD和MS在临床症状上有很多鉴别点。

例如与MS 相比，NMOSD的视力损害更严重，可表现为双侧同时或相继快速发生的视神经炎；NMOSD患者脑干病灶在延髓多见，可导致顽固性恶心、呃逆或呼吸衰竭；NMOSD脑部症状包括脑病、下丘脑功能障碍；而NMOSD的脊髓炎常表现为严
重且难以恢复的完全性横贯性脊髓炎；此外，神经根痛、痛性肌痉挛和Lhermitte征也常见。

影像学上，NMOSD典型脑部病灶分布在AQP4表达丰富的脑室管膜周围区域，如第三脑室旁、下丘脑、脑干导水管周围(图-1)。

钆增强扫描可以表现为云雾状不规则强化；脊髓MRI病灶主要位于颈髓和胸髓，颈髓病灶可以伸展到延髓，病灶通常超过3个脊椎节段，急性期病灶呈T₂高信号及相应T,低信号，横断面上病灶位于灰质中央或占据整个脊髓横断面，伴有钆增强(图-2)。

在严重的病例可以观察到脊髓萎缩和空洞。

AQP4-IgG是鉴别NMOSD和MS的重要生物学标志物。

它是NMOSD的特异性抗体，其靶抗原是AQP4。

血清AQP4-IgG的发现推进了NMOSD的诊断。

也有学者报道了血清AQP4-IgG阴性而CSF中NMO-IgG阳性的NMOSD患者，但检测CSF中的AQP4-IgG是否有助于诊断仍有待确定。

此外，NMOSD可合并系统性自身免疫疾病(如干燥综合征),可有多种自身免疫抗体阳性。

NMOSD和MS的临床及实验室鉴别(表-1)。

表-1 NMOSD和MS的鉴别
诊断标准
NMOSD的诊断应以病史、核心临床症状及影像特征为诊断基本依据，以AQP4-IgG作为诊断分层，并参考其他亚临床及免疫学证据作出诊断，还需要排除其他诊断可能。

国际上应用的诊断标准主要有2006年Wingerchuk等制定的NMO诊断标准(表-2)和2015年国际NMO诊断小组(IPND)制定的新的NMOSD诊断标准(表-3),目前以后者的使用更为
广泛：
治疗
急性期治疗
目前尚缺乏大样本随机对照临床试验对治疗方案进行评估。

NMOSD急性期使用甲泼尼龙冲击治疗，通常从1g开始静脉滴注，1次/d,连用3天，按阶梯依次减量为500mg静脉点滴，1次/a,连用3天，240mg静脉点滴，1次/d,连用3天，120mg静脉点滴，1次/d,连用3天，之后改予口服泼尼松60mg,1次/d,逐步递减至中等剂量30~40mg/d时，结合免疫抑制剂作用时效快慢与之衔接，放缓减量速度，如每2周递减5mg,至10~15mg口服，1次/d,长期维持。

对于激素疗效欠佳的患者可使用血浆置换，通常置换3~5次，每次用血浆2~3L。

在急性期不能使用激素(如合并感染)的患者，可先选择使用大剂量丙种球蛋白，但疗效不肯定。

预防复发预防复发治疗可选用硫唑嘌呤2~3mg/(kg·d)单用或联合口服小剂量泼尼龙1mg/(kg·d),其他免疫抑制剂还可选用利妥昔单抗(rituximab)、米托蒽醌(mitoxantrone)、环磷酰胺等。

利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，其主要通过补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞毒作用杀伤B细胞。

在补体依赖的细胞毒作用中，C1与利妥昔单抗的Fe片段结合，激活补体系统，导致细胞溶解。

在抗体依赖的细胞作用中，利妥昔单抗的Fe片段与效应细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞)上的受体结合，激活T细胞的细胞毒作用。

应用利妥昔单抗治疗NMOSD的临床试验结果显示B细胞消减治疗有显著疗效。

常用方法为：
按体表面积375mg/m²计算剂量，第1天及第15天分别静脉注射。

用于治疗MS的β干扰素对NMOSD无效，甚至可能诱发NMOSD复发，这可能与β干扰素促进体液免疫反应有关，因此不建议使用。

对症治疗
若出现呼吸肌麻痹，则应及时行气管切开及呼吸机辅助呼吸。

痛性强直性痉孪发作用卡马西平、巴氯芬治疗。

预后
总体而言，NMOSD的预后较MS差。

单向型病损重于复发型，但从长期预后如视力、肌力、感觉等均较复发型好；复发型预后差，多数患者呈阶梯式进展，发生全盲或截瘫等严重残疾。