儿科病例--黑斑息肉病

诊断
PJS的诊 断主 要 依 据 患 者病 史 、皮 肤 黏膜 色 素沉 着 等 临床 表现及 内镜下 或影 像学 发现 胃肠 道息 肉等证 据 。 • 对 于 胃与 大肠 的息 肉可 通过 胃十 二指肠 镜 及结肠 镜 进行 诊 断 ，并 可 在 内镜
下 取 活 检 行 病 理检 查 。 • 对 于 小 肠息 肉的诊 断 目前 主要 有 胶 囊 内镜 (CE)、CT小 肠 造 影 (CTE)、磁 共 振
临床表现
• 临床表 现 PJS患 者 的 临 床 表 现 主 要 包 括 皮 肤 黏 膜 色 素 沉 着 、消化道 多 发性息 肉及 肿瘤 易 感性 。
• 约 95％ 的 PJS患 者 出现 皮肤 黏 膜 色素 沉 着 ，出生 时少 见 ，而多 于幼 年期 出现 ，典 型 的色 素 沉着 直 径 1～ 5mm，颜 色为 深 褐 色 ，多 分 布 于 眼 、耳 、口周 、肛 周 、颊 黏 膜及 四肢末 端 ，部 分色 素 沉 着 可 随 患 者年 龄 增 长 而 褪 色 。 目前 尚无研 究证 实 PJS患 者 的皮 肤黏 膜 色 素沉 着具 有恶 变倾 向 。
• PJS 患者 胃肠 道 息 肉的病 理类 型主要 为错 构 瘤性 息 肉。 胃 肠道 息 肉可 导致反 复发 作 的 肠 梗 阻 与肠 套 叠 ，使 得 患 者需 要 经历 多次 开腹 手术 与肠 段 切 除 。另外 ，胃肠 道 息 肉也 可 引起消 化 道 出血 ，长 此 以往导 致 缺 铁 性 贫 血 。
为 85.7％ ，在 所 有 PJS患 者 中为 63.2％ ，且 LKB1基 因启 动 序 列 的 甲基 化 可 能 与 胃肠 道 息 肉癌变 的发 生有 关 。 • WANG等 研 究 发 现 ， LKB1是一 种 DNA损 伤 应 答 蛋 白 ，缺 乏 LKB1的肿 瘤 细胞 将对 基 于 DNA损伤 的放 疗及 阻碍 DNA修 复 的化 疗 (如 PARP抑制 剂 )更 为 敏感 ，这 可 能 为 PJS的治 疗 提 供 了新 方 向。 • KIM 等 认 为 ，STK11的突变与在不同部位出现的幽门腺黏液上皮异常增殖有着密切关联 。 总之 ，基 于上 述发 现 ，认 为 STK11／LKB1的突变与大部分遗传性PJS的发生有关，但除此以外是否有 其他基因参与PJS的发生，目前仍有待研究 。
儿科 病例
黑斑息肉病研究进展
临床大班四组
简 述Introduction
Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)是一种 以皮 肤黏膜色素沉着 、胃肠道多发息肉 、家族遗传性为主要特征的常染 色体显性遗传病 ，丝氨酸一苏氨酸激酶11／肝激酶 B1(STK11／ LKB1)基因突变被认为与该病的发生密切相关 。PJS患者罹患肿瘤的 风险较常人更高 。目前针对 PJS胃肠道息肉的治疗主要包括内镜及 手术治疗 。
对 于 经 内镜 及 影 像 学 确 诊 的 PJS，建议 对 >1am 息 肉进 行 干预治 疗 ，治疗 的 目 的在于降低消化 道出血 、贫血 、肠梗阻、肠套叠等并发 症 出现 的可 能 ，并 降低 胃肠 道 息 肉恶 变 的 风 险 。规 律 的 内镜 监测 与 内镜下 息 肉摘 除可 有效 降低 患者 因急性 肠 梗 阻而进行 急诊 手术 的风险 。
治疗
PJS患者 的皮 肤黏 膜色 素 沉着 由于 不 引起 临 床症 状 及无 恶变 可能 ，一般 可 以不予 处 理 。童 晓 荣 等 报 道 了利 用 Q开关 紫 翠宝石 激 光治疗 PJS患 者 的皮 肤 黏 膜 色素 沉着 ，取 得 了一 定疗 效 。
目前 PJS治 疗 的关 键 在 于 胃肠道 息 肉 的处 理 。对于 胃及 大肠 内的息 肉可 通 过 胃十二指 肠镜 及 结 肠镜 对息 肉进行 切 除。对 于小肠 息 肉 的 治 疗 目前 依 然 有 很 大 挑 战 。气 囊 辅 助 内镜 (BAE) 技术 由 于可 以 在诊 断的 同时予 以息 肉摘 除 等 处 置 ，避免 了患 者 行 外科 手 术 治疗 ，目前 已经 成 为 PJS小 肠息 肉的 主要 检 查 与治 疗 手段 。
小 肠 造 影 (MRE)等 手 段 。 • 目前公 认 的诊 断标 准 主要 为 2007年 马 略 卡 会 议提 出的欧洲 共识 符合 以下 任 意一 条 标准 即可 诊 断 为 PJS： (1)两 处 以上组 织学 确 定 的 PJS型错 构 瘤 性 息 肉 ； (2)任 何 数 量 的 PJS型 息 肉 +至少 一 个 直 系 亲属有 PJS史 ； (3)典 型 皮 肤 黏 膜 色 素 沉 着 +至少 一 个 直 系亲 属有 PJS史 ； (4)任何数 量 的 PJS型息 肉 +典 型皮肤 黏膜 色素 沉 着 。 另 外 ，利 用 分 子 生物 学 技 术 检 测 STK11基 因的突 变情 况也 是 PJS诊 断 的重要 依 据 之 一 ， 同时可 以用于 PJS家族遗传性的研究 。
• PJS患者 消化道 息 肉可 出现 在 自食 管 至 直 肠 的各个部 位 ，以小 肠 息 肉最 为 多见 (按 息 肉密 度 高 低 依 次 为空 肠 、回肠 、十二 指 肠 )，其 次 为 结 肠 、直 肠 及 胃。另 外 ，也 有 病例 报道 息 肉出 现在 消 化 道 以外 的 部位 ，如 ： 胆囊 、膀 胱 、输 尿管 、肾盂 、支 气 管 及 鼻腔 等 。
对 于 有 家族 史 的患者 ，建议 及 早 进 行 基 因 诊 断 以 明确 STK11 基 因突 变类 型及评 估 预后 。ZHENG等 报道 了利 用 多重 连 接 依 赖 性 探 针 扩 增 试 验 (MLPA)检 测 STK11 基 因 突变 的技 术 ，这 对 于 PJS的 早 期 诊 断提 供 了一 种 有效 的基 因检 测 技术 。
• 其他 少 见 的并 发症 有 直 肠 息 肉脱 垂 、发 育 不 良 、胆 道 梗 阻 等 。研 究 ¨ 表 明 ，PJS 患 者首 次 出现消化 道症 状 的 中位数 年龄 为 10岁 ，首 次接 受 息 肉 摘 除术年 龄 为 13岁 。
• 目前 认 为 ，PJS患 者 发 生 某 些 肿 瘤 的 危 险 性 较 常 人更 高 ，常见 的为大 肠 癌 、胃癌 、 乳 腺 癌 、宫 颈 癌 等 ，其 他 罕见 的有 甲状 腺 癌 、肺 癌 及 胰 腺 癌
外科 手术 治疗创 伤较 大 、术 后并发 症较 多 ，目前 不建议 作 为 胃肠 道息 肉的首 选 治疗 方式 ，但 其 对 于 内镜 下 无 法治 疗 的息 肉及某 些 PJS患者 急 腹 症 的处 理 方 面 依 然 具 有 不 可 替 代 的作 用 。术 中结 合 内镜 检 查 可 以提 高 胃肠 道 息 肉 的 检 出率 。手术方 式 主要 包 括 肠段 切 开 息 肉 摘 除术 ，对 于 息 肉数 量较 多 的肠 段 可 行 部分 肠 段 切 除 术 ，但需 注 意 保 留足 够长 度 的小 肠 ， 以 防术 后 短 肠 综 合 征 的 发 生 。 王石 林 等 报 道 了局 部 治 疗 (内镜 )+解 救 治 疗 (手 术 )+预 防治 疗 (药 物 干 预 )的综 合 治 疗模 式 用 于 PJS 胃肠 道 息 肉的临床 治 疗 ，结 果证 明这 一 综 合 治疗 模 式 是积 极 、有效 的 。 对 于 PJS合并 肠套 叠及 恶性 肿瘤应 以相 应 的标 准方 式 治 疗 ，而 性 腺 肿 瘤 则 建 议 行 保 守 治 疗 。ZHONG 等 报道 了 1例 PJS合 并直 肠 肿瘤 的患 者 ，予 以腹 腔 镜 下直 肠结 肠 切 除 一回肠 肛 门 吻合 术 ，取得 了 良好 的 效果 。对于 PJS患者 若怀 疑有 宫颈 腺癌 危险 应建 议 行 宫颈 细 胞学检 查 ，对于 检查 出有 宫颈非 典 型增 生患 的关键 在 于 对 胃肠 道 息 肉的干 预 治 疗 及 发 现 潜 在 的 恶 变 可 能 。费 翔 等 报 道 了 11例 PJS息 肉恶 变 的患 者 ，确诊 时 的 中位 年龄 为 31．36岁 ， 且最 小 者年仅 l6岁就 发生 多灶性 息 肉恶 变 ，这 提示 临 床诊 疗 PJS患者 时需 高度 警惕 息 肉恶变 可 能 。
病因
临床 表现
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诊断
3 目录页
Contents Page
治疗
随访
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病因
目前的研究认为，PJS的发生与染色体19p13.3的易感基因STK11／LKB1基因突变有关。基因突变影响了 激酶的活性，不同的基因突变可能导致患者的临床症状与病情的严重程度不同 。 目前 的 观 点 认 为 ，LKB1基 因 的 生 殖 系 突 变 是 家 族性 PJS发 病 的主 要 原 因 。 • CHEN等对l4例 家 族性 PJS与 5例散 发性 PJS研 究发 现 ，LKB1基 因 突变 的发生率 在 家族 性 PJS中
对 于无 家 族 病 史 的患 者 ，主 要 依据 患者 的临床表 现 进 行 诊 断 ， 建议 其 一 级 亲 属 无 论 是否 符 合 PJS诊 断 标 准 ，均 需 进 行 规 律 随 访。
展望未来
PJS目前 尚无 有效 的根 治 方 法 ，早 诊 断 、早 治 疗 及 规律 的随访被认 为可 以降低 PJS的发病率与死亡率。 目前 针 对细 胞信 号通 路及 其关键 酶 的分子 靶 向药物 是 PJS 药物 治疗 研究 的热 点 。选择 性 COX．2抑制 剂 如塞 来 昔 布等 已被证 实可 以 预防 家 族性 腺瘤 性 息 肉病 结 直 肠 息 肉的发 生 ，但 目前 尚 无循 证 医学 证 据 证 实选 择 性 COX．2抑制 剂 可 以减 少 PJS患 者 息 肉 的发 生 ，且 由此带 来 的心脑 血管 不 良反应 也 限制 了其在 PJS治 疗 中 的 应 用 。也有 研究 发 现 ，roTOR抑 制 剂如雷 帕 霉素 等 可 能 对 PJS的治疗 有效 ，已在动物 实 验 中取得 成 功 ， 但 目前 尚无 人类试 验 证实 雷帕 霉 素 可 以有效抑 制 息 肉 的生长 。另 外 ，以 “济 生 乌梅 丸 ”为 代 表 的 中药 也 为 PJS 息 肉 的预 防性 治疗 提 供 了另一 个 选 择 。PJS的 药 物治 疗将 是未 来重 要 的研 究 方 向。
感谢您的聆听！