乳腺浸润性小叶癌中HSP90α的表达及其预后的研究

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乳腺浸润性导管癌组织中热休克蛋白90 B1表达观察及分析

（２５．８％）。分子分型为ＬｕｍｉｎａｌＡ型（ＥＲ或ＰＲ阳性、Ｈｅｒ．２阴性）１３５例，ＬｕｍｉｎａｌＢ型（ＥＲ或ＰＲ、Ｈｅｒ－２均阳性）３４例，Ｈｅｒ．２＋型（Ｈｅｒ．２阳性，ＥＲ、ＰＲ
关。本研究观察并分析了乳腺浸润性导管癌组织中
ＨＳＰ９０Ｂ１的表达情况。现报告如下。１资料与方法
１．１临床资料临沂市肿瘤医院２００５年３月～２００８年１２月收治并行手术治疗的乳腺浸润性导管
窝淋巴结转移（ｒ＝０．２１６）及复发、远处转移情况（ｒ＝０．１４３）呈正相关，与ＥＲ（ｒ＝一０．１３９）、ＰＲ（ｒ＝一０．２０８）的表
达呈负相关，Ｐ均＜０．０５。ＬｕｍｉｎａｌＡ型乳腺癌组织中ＨＳＰ９０Ｂ１阳性表达率低于三阴型者及Ｈｅｒ－２＋型者（Ｐ均＜
摘要：目的观察并分析乳腺浸润性导管癌组织中热休克蛋白（ＨＳＰ）９０Ｂ１的表达情况。方法乳腺浸润性导管癌患者的肿瘤组织标本２３６例，正常乳腺组织标本２０例，采用免疫组化ｓＰ法检测ＨＳＰ９０Ｂ１，分析不同病理参数及不同分子分型肿瘤组织中ＨＳＰ９０Ｂ１的表达情况。结果正常乳腺组织中ＨＳＰ９０Ｂ１的阳性表达率为１５．０％
阴性）２８例，三阴型（ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ－２均阴性）３９例。有腋窝淋巴结转移者１２７例，无腋窝淋巴结转移者１０９例。术后随访４８～９４个月，随访截止日期为２０１２年１２月３１日，随访期间肿瘤复发或发生远处转移３７例，其中包括死亡病例８例。收集术中所得肿瘤组织标本，另取２０例癌旁正常组织作对照，以

Hsp90在肿瘤发生及治疗过程中的作用研究

Hsp90在肿瘤发生及治疗过程中的作用研究Hsp90（Heat shock protein 90），是一种重要的分子伴侣蛋白，其在细胞中普遍存在，并与细胞中多种信号通路的蛋白质相互作用，调节其功能。

作为调节蛋白质的分子伴侣，Hsp90在许多疾病的治疗中被广泛研究。

特别是在肿瘤治疗过程中，其具有重要作用。

1、Hsp90的结构与作用机制Hsp90是一种高度保守的蛋白质，其在所有真核生物中都存在。

人源Hsp90基因包括两种同源基因HSP90AA1和HSP90AB1，分别编码分子量为90kDa的蛋白质Hsp90α和Hsp90β。

Hsp90可通过其ATPase活性与其他分子相互作用，从而对其进行稳定或者降解。

在稳定其他蛋白质时，Hsp90与其客体结合形成多聚体。

Hsp90多聚体可以通过结构变化，将其客体蛋白转化为其稳定的构象，并且防止蛋白质架构发生错误。

当分子伴侣失去客体时，ADP被替换为ATP，这可以通过指向性的Hsp70与Hsp40介导的N端结合来促进。

此刻Hsp90的ATPase活性会被激活，其中ATPase环节生物转化为ADP，导致Hsp90与其客体蛋白的结合失去稳定性。

2、Hsp90在肿瘤发生中的作用肿瘤细胞在生长和分化过程中需要大量的蛋白质，尤其是许多信号分子的合成。

因此肿瘤细胞对于分子伴侣的依赖性也增强了。

Hsp90在肿瘤治疗中受到了广泛的研究。

Hsp90在肿瘤细胞中的作用是通过Hsp90抑制肿瘤蛋白的折叠和稳定，后者包括需要在肿瘤细胞中高表达的许多免疫系统信号分子。

肿瘤细胞表达的客体蛋白质（如EGFR，Her2，Bcr-Abl等）被视为：通过癌症诱导，发生了突变，以产生促进突变型的分子螺旋构象。

在这种情况下，Hsp90稳定突变的蛋白质，并这样迟缓了他们的降解，从而使他们凭借其具有的工作效果来推动肿瘤生长。

Hsp90还参与了肿瘤细胞的糖酵解，细胞凋亡，增殖和转移等过程。

3、Hsp90在肿瘤治疗中的作用Hsp90已经成为肿瘤治疗的一个新领域的，对于肿瘤细胞中依赖分子伴侣的信号通路的限制，Hsp90抑制剂已被用来治疗多种实体肿瘤和白血病的临床实验和前期研究中。

乳腺癌ER信号途径中HSP90作用之研究进展——一种乳腺癌新的靶向治疗思路的理论基础

ｄｕｇｒｓｓａｎｅｒｉｔｃｅ
Ｍｏｅｎｎｏｏｙ２０，５２：７０７ｄｒＯｃｌ０７１（）００— ２３ｇ２
【指示性摘要】由于传统的以他莫昔芬（ａｏｉｎＴＭ）ｔｘｅ，Ａ和芳香化酶抑制剂（ｒｅｅ）ｍｆａｍｄｘ为主的内分泌治疗中存ｉ
ｍｅｂｒｏｅｔｈｃｒｔｉｍｉＨＳ９ｍｐｃｓｏｅｓａｉｔｄｆｎｔｎｏｒｔｉｓｉｈａｅｖｒｍｐｒａｔｍｅｆｈａｏｋｐｏｅｎｆｌｓａｙ，Ｐ０ｉａｔｎｔｔｂｌｙａｃｉｆｏｅｎｃｅｙｉｏｔｈｉｎｕｏｐｗｈｒｎ
张柯基，张凤春
ＴｅｐｏｒｓｉｎｏｅｒｌｏＳｇｎｅｔｇｎｒｃｐｏａｈｙｉｒａｅｐａｍｓｈｒｇｅｓｆｈｏｅｆＨＰＯｉｓｏｅｅｅｔｒｐｔｗａｎｂｅｓｎｏｌｓｏｔｒｔ
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ｉｅｐｔｏｏｙａｄｍｅｈｉｍｆｄｕｇｒｓｓａｃｆｂｅｔｃｃｒｉａｉｔｎｔｖｕｔｏｎｔｅｃａｓｃｓｒｇｎｎｔａｌｇｈｈｎｃａｓｏｒｉｔｎｅｏｒａａｎｅ，ｔｈｄｓｉｃｉｅｆｎｃｉｎｉｌｉａｅｔｏｅｎｅｓｓｈｓｌ
【ｂｔｃ】Ｂｃｓｔｒｉｄｇｅｉａｃａｉｎｄｃｎｅｐａｄｎａｏｉｎｎｉｅｅ，ｄ・Ａｓａｔｅａｅｈｅｓｒｓｔｅｎｔｄｉａｅｏｒｅｒｙｓｍｘｅｄｒｄｘａｉｒｕｅｕｒｓｎｉｒｔｌｎｉｔａｂｅｏｔｏｈｆａａｍｓ

肺癌恶性胸腔积液患者外周血中肿瘤标志物Hsp90α的表达水平及其预后评估

肺癌恶性胸腔积液患者外周血中肿瘤标志物Hsp90α的表达水平及其预后评估高莹莹;李锋;孙翠玲【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2024(21)5【摘要】目的分析肺癌恶性胸腔积液患者外周血中肿瘤标志物热休克蛋白90α(Hsp90α)的表达水平及其对预后的评估作用。

方法选取安徽省阜阳市人民医院2018年1月至2021年1月收治的80例肺癌合并恶性胸腔积液患者作为A组,另选取同期安徽省阜阳市人民医院收治的80例良性胸腔积液患者作为B组及体检的80名健康者作为C组纳入研究。

采用酶联免疫吸附试验检测三组外周血中肿瘤标志物Hsp90α表达水平。

Kaplan-Meier法评估Hsp90α的表达与肺癌恶性胸腔积液患者预后的关系。

结果三组外周血中肿瘤标志物Hsp90α表达比较,差异有统计学意义(P<0.05)。

其中A组、B组外周血中肿瘤标志物Hsp90α表达高于C 组,A组高于B组,差异有统计学意义(P<0.05)。

不同年龄、性别、肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移、病理分级及是否吸烟的肺癌恶性胸腔积液患者外周血中肿瘤标志物Hsp90α表达水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

Hsp90α高表达组的OS和RFS低于低表达组(P<0.05)。

结论肺癌恶性胸腔积液患者外周血中肿瘤标志物Hsp90α水平明显升高,且其水平与预后生存状况具有紧密相关性,可将其作为肺癌恶性胸腔积液患者诊断、预后的重要指标。

【总页数】4页(P24-27)【作者】高莹莹;李锋;孙翠玲【作者单位】安徽省阜阳市人民医院肿瘤科【正文语种】中文【中图分类】R734.2【相关文献】1.HSP90α联合肿瘤标志物水平检测对肝癌患者预后的评估价值2.贝伐单抗联合化疗对非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者肿瘤标志物与血管内皮生长因子水平的影响3.肺癌并恶性胸腔积液患者血清和胸腔积液肿瘤标志物水平变化及其对良恶性胸腔积液的鉴别诊断价值研究4.TAP和Hsp90ɑ检测在肺癌恶性胸腔积液诊断及预后评估的价值因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

乳腺癌组织中HSP90的高表达

乳腺癌组织中HSP90的高表达：原因、影响及治疗前景乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一，也是女性健康的威胁之一。

随着医学研究的深入，我们对乳腺癌的认识越来越深。

其中，HSP90（热休克蛋白90）的高表达被认为是乳腺癌发生和发展的重要原因之一。

本文将就进行探究，探究其原因、影响及未来的治疗前景。

一、乳腺癌组织中HSP90高表达的原因HSP90是一种热休克蛋白，它在细胞内具有重要的生物学作用。

乳腺癌是一种异质性疾病，其中的肿瘤细胞具有不同的遗传变异和表观遗传改变。

这些变化导致许多蛋白质处于异常状态，或者表达的量和质量不同于正常细胞。

这些异常的蛋白质需要HSP90的保护和支持才能维持其功能和稳定性。

因此，乳腺癌与其他类型的癌症一样，都会导致HSP90的高表达。

此外，许多的研究证实，在乳腺癌细胞中有一些oncogene（致癌基因）被激活并导致HSP90的高表达。

除此之外，乳腺癌在肿瘤微环境中也可以分泌大量的生长因子、细胞因子等信号分子，这些信号分子可以直接或间接地作用于HSP90表达，导致其高表达。

二、乳腺癌组织中HSP90高表达的影响HSP90高表达对乳腺癌的影响主要有以下三个方面：1. 促进癌细胞的增殖和侵袭HSP90是一种分子伴侣，在肿瘤细胞中，它可以通过与其他蛋白质结合，来确保它们的正确折叠和功能。

这些蛋白质主要包括oncogene、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、AKT等活跃的信号转导通路蛋白质。

如果HSP90过度表达，细胞内的这些蛋白质会被保护起来，使它们可以在细胞中维持长期稳定的功能。

这将导致细胞的增殖和侵袭加速。

2. 延缓细胞的自噬在正常情况下，细胞可以通过自噬来清除功能异常的蛋白质和细胞器，维持正常的细胞代谢。

然而，在HSP90高表达的情况下，它可以与自噬基因Beclin 1结合，抑制自噬的进程。

这样，细胞内的老化物质会继续积累，导致乳腺癌的发生和恶化。

3. 减轻细胞凋亡的压力HSP90还可以与多数细胞凋亡蛋白结合，来抑制细胞自凋亡的机制。

乳腺癌患者血浆HSP90α的表达及临床意义

耽ａｉＣｅｎｔｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，耽物譬ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｗｅｉｈａｉ２６４４０￣Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ．＂ＺｈａｎｇＤａｏｑｉａｎｇ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｄｑｗｄ＠１６３．ｃｏｎｒ
ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｉｃｆａｎｃｅｏｆＨＳＰ９０ａｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒＷａｎｇＹｉｎｇ，ＹｕａｎＬｉｎ，ＬｉｕＤａｇａｎ￣ＺｈａｎｇＤａｏｑｉａｎｇ
期健康志愿者６Ｏ例），所有试验对象均为女性，采集所有研究对象外周血，采用ＥＬＩＳＡ法检测血浆ＨＳＰ９０ｏ【的表达水平。结果
达水平与乳腺癌患者年龄、月经状况、肿瘤大小以及淋巴结转移情况无关（Ｐ＞０．０５）。结论
ｉｎｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｗａｓｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．Ｉｔｗａｓ
ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆＨＳＰ９０ａｉｎｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄ

HSP90及其抑制剂在疾病中的研究进展

α
4整合素轴在炎
环 [3],活化客户蛋白 [9]。辅分子伴侣 Aha
1 和 Hch1 共享 N
作用,由此可提供炎性疾病治疗策略 [17]。格尔德霉素等
抑制增加,与辅分子伴侣 Ts
c
1 一样可减慢 HSP90 构象循
症、肠道免疫和多发性硬化、免疫性肠病等疾病中有重要
游基因表达,影响体内外杯状细胞化生。持续存在的气道
哮喘、COPD 等气道疾病的一种疗法 [18]。核苷酸结合寡聚
不同浓度的表皮生长因子可使活化的表皮生长因子受体通
移动 [3]。热休克和静止期的生长环境可触发核内产生大量
过网格蛋白介导的内吞或非网格蛋白介导的内吞而内化,
构建,抑制转录会阻滞 HSP90 选择性定位到 93D 疏松序
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分泌的热休克蛋白-90α(Hsp90α)片段作为用于对抗一系列人类实体肿瘤

专利名称：分泌的热休克蛋白-90α(Hsp90α)片段作为用于对抗一系列人类实体肿瘤的单克隆抗体药物的疫苗或
表位或小分子药物的靶点
专利类型：发明专利
发明人：栗卫,戴维·T.·伍德利,陈梅
申请号：CN201180059944.0
申请日：20111011
公开号：CN103429254A
公开日：
20131204
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供利用针对来自肿瘤的Hsp90α的不同类型抑制剂来治疗HIF-1α过表达人类癌症、抑制HIF-1α过表达肿瘤侵袭和防止肿瘤转移和/或促进肿瘤预防的方法。

申请人：南加利福尼亚大学
地址：美国加利福尼亚州
国籍：US
代理机构：北京弘权知识产权代理事务所(普通合伙)
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血清HSP90α和癌组织基因HSP90AA1在肺癌中的高表达及预后价值

网络出版时间：２０２２－０６－２７１７：２０　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０６５．Ｒ．２０２２０６２４．１７３６．００５．ｈｔｍｌ血清ＨＳＰ９０α和癌组织基因ＨＳＰ９０ＡＡ１在肺癌中的高表达及预后价值董晓玉１，钟　涛２，叶元滋３，郑美娟４，沈继龙５２０２２－０５－０９接收基金项目：国家自然科学基金（编号：８２００２４４９）；病原生物学安徽省重点实验室开放课题（编号：ＢＹＭ０３）作者单位：１安徽医科大学附属巢湖医院检验科，巢湖　２３８０００安徽医科大学第一附属医院２输血科、３病理科、４检验科，合肥　２３００２２５安徽医科大学病原生物学教研室，安徽省病原生物学重点实验室，合肥　２３００３２作者简介：董晓玉，女，硕士，副主任技师；钟　涛，男，硕士，副主任技师，责任作者，Ｅｍａｉｌ：５５３６４２２９＠ｑｑ．ｃｏｍ摘要　目的　探讨肺癌患者血清热休克蛋白９０α（ＨＳＰ９０α）和癌组织基因ＨＳＰ９０ＡＡ１在肺癌中的高表达及其预后价值。

方法　收集１０９例肺癌患者为实验组；３６例肺部炎症患者为参照组；以及３０例健康体检者为对照组，比较三组间血清ＨＳＰ９０α水平的差异；分析ＨＳＰ９０α与临床参数的关系；从癌症基因图谱（ＴＣＧＡ）数据库下载数据分析ＨＳＰ９０ＡＡ１在癌组织中的表达，同时探讨ＨＳＰ９０ＡＡ１与患者临床病理资料的相关性及对预后的影响。

结果　实验组血清ＨＳＰ９０α水平高于参照组和对照组（Ｐ＜００５）；ＨＳＰ９０α诊断肺癌的ＲＯＣ曲线下面积是０８９８（Ｐ＜００５）；肺鳞癌组、小细胞癌组ＨＳＰ９０α表达高于腺癌组（Ｐ＜００５）；肺癌患者治疗缓解期ＨＳＰ９０α表达降低，病情进展期ＨＳＰ９０α表达显著升高（Ｐ＜００５）；ＴＣＧＡ数据分析显示ＨＳＰ９０ＡＡ１表达癌组织高于癌旁组织，且肺鳞癌癌组织ＨＳＰ９０ＡＡ１表达高于肺腺癌（Ｐ＜００５）；ＨＳＰ９０ＡＡ１表达与肺癌患者的年龄、性别、临床分期、肿瘤残余均无关；ＫＭ生存分析单因素、多因素Ｃｏｘ回归分析显示ＨＳＰ９０ＡＡ１高表达降低肺癌患者的整体生存率（ＯＳ），ＨＳＰ９０ＡＡ１表达水平是肺癌患者的独立预后因素。

HSP90在乳腺癌细胞增殖中的作用与机制研究

HSP90在乳腺癌细胞增殖中的作用与机制研究李霞;邓华瑜【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2007(023)010【摘要】目的:应用热休克蛋白90(HSP90)功能特异性抑制剂格尔德霉素(GA)研究HSP90在乳腺癌细胞增殖中的作用,进而探讨相关机制.方法:培养人乳腺癌细胞株MDA-MB-435s,采用MTT法检测GA对MDA-MB-435s细胞的生长抑制作用,流式细胞术分析细胞周期,应用Western免疫印迹法检测细胞内Stat3磷酸化状态和突变型p53表达变化.结果:不同浓度GA对乳腺癌MDA-MB-435s细胞有生长抑制作用,呈时效量效依赖关系,GA作用后细胞呈现G2/M期阻滞.400 nmol/L GA 作用48h后,细胞内Stat3磷酸化水平明显低于对照组,同时突变型p53表达明显低于对照组.结论:抑制HSP90功能可明显抑制乳腺癌MDA-MB-435s细胞的增殖,此与下调细胞内Stat3磷酸化水平和突变型p53表达有关.【总页数】3页(P2023-2025)【作者】李霞;邓华瑜【作者单位】重庆医科大学病理生理教研室,重庆,400016;重庆医科大学病理生理教研室,重庆,400016【正文语种】中文【中图分类】R735【相关文献】1.乳腺癌ER信号途径中HSP90作用之研究进展——一种乳腺癌新的靶向治疗思路的理论基础 [J], 张柯基;张凤春2.小檗碱对乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖抑制作用及其分子机制研究 [J], 钱洁;谭佳妮;程海波;沈卫星;徐长亮;刘陶世;孙东东3.毛蕊异黄酮对人乳腺癌细胞增殖及凋亡的作用及机制研究 [J], 曾文郸;苗慧;任倩瑶4.miR-126靶向SETD8抑制乳腺癌细胞增殖、迁移的作用及其机制研究 [J], 张晓静;陈延松;陈晨;刘元;金功圣;刘先富5.消痈乳康方通过调控JAK2/STAT3通路抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖、凋亡、侵袭的作用机制研究 [J], 唐众;凌洁;黄维芳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

热休克蛋白90在肺癌诊治中的研究进展

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2016.16.016作者单位:510515广州,南方医科大学(何心合);510515广州,南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科(朱顺芳㊁蔡绍曦㊁董航明)通信作者:董航明,E m a i l :h u x i d h m@126.c o m热休克蛋白90在肺癌诊治中的研究进展何心合朱顺芳蔡绍曦董航明ʌ摘要ɔ 肺癌的发病率和病死率在中国居各类肿瘤之首,热休克蛋白90(h e a t s h o c k p r o t e i n90,H s p 90)作为重要的分子伴侣参与调控和维持细胞内多种肿瘤相关蛋白的构象和功能,通过抑制H s p 90能抑制实体瘤如肺癌㊁乳腺癌㊁前列腺癌等的侵袭和转移㊂因此,H s p 90抑制剂作为治疗晚期非小细胞肺癌的抗肿瘤药物目前已进入美国临床试验,在单药治疗㊁联合治疗以及对E G F R -T K I/C r i z o t i n i b 耐药的非小细胞肺癌患者Ⅰ㊁Ⅱ期临床试验中取得了良好的效果㊂而血清中的H s p 90α亦可作为肺癌诊断㊁治疗和判断预后的良好监测指标㊂本文将对H s p 90在肺癌的诊治方面的现状和研究进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ 非小细胞肺癌;热休克蛋白90;肿瘤标志物;肿瘤治疗基金项目:国家自然科学基金(81500023㊁81470228)T h e r e s e a r c ha d v a n c e m e n t o f h e a t s h o c k p r o t e i n90o n l u n g c a n c e r d i a g n o s i s a n d t h e r a p yH eX i n h e *,Z h u S h u n f a n g ,C a iS h a o x i ,D o n g H a n g m i n g .*S o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y ,G u a n gz h o u510515,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :D o n g H a n g m i n g ,E m a i l :h u x i d h m@126.c o m ʌA b s t r a c t ɔ L u n g c a n c e r i st h e m o s tc o mm o n p a t h o g e n e s i so fc a n c e r m o r b i d i t y a n d m o r t a l i t y in C h i n a .A sa k e y m o l e c u l a rc h a p e r o n e ,h e a ts h o c k p r o t e i n 90(H s p 90)i sc r u c i a lf o rr e g u l a t i o n a n d m a i n t a i n i n g t h e c o n f o r m a t i o na n d f u n c t i o no f o n c o g e n i c p r o t e i n s .F u r t h e r m o r e ,i n h i b i t i o no fH s p90h a s a n a n t i t u m o r e f f e c ti ns o m es o l i dt u m o r sl i k el u n g c a n c e r ,b r e a s tc a n c e ra n d p r o s t a t ec a n c e r .S o H s p 90i n h i b i t o r sw h i c hh a v e s h o w n p r o m i s i n g a n t i -t u m o r a c t i v i t y i nn o n -s m a l l c e l l l u n g c a r c i n o m a (N S C L C )a r e c u r r e n t l y i n c l i n i c a l t r i a l b y s i n g l ea g e n t so r i nc o m b i n a t i o n w i t ho t h e r t h e r a pi e s .T h er e s u l t ss h o wt h a t g o o d c o n s e q u e n c e i nN S C L C p a t i e n t sw h o a r e r e s i s t a n t t oE G F R -T K I /c r i z o t i n i b i n p h a s eⅠa n dⅡc l i n i c a l t r i a l .B e s i d e s p l a s m aH s p 90αp r o t e i n l e v e l a r e u s e f u l a s a g o o db i o m a r k e r f o r d i a g n o s t i c i n l u n g c a n c e r a n d p r e d i c t t h e r e s p o n s e s o f c h e m o t h e r a p y fo rN S C L C p a t i e n t s .H e r e ,w e r e v i e wt h e r e c e n t c l i n i c a l a n db a s i c r e s e a r c ha b o u tH s p 90i nd i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o n l u n g ca n c e r .ʌK e y w o r d s ɔ N o n -s m a l l c e l l l u n g c a r c i n o m a ;H e a t s h o c k p r o t e i n90;T u m o rm a r k e r ;T u m o r t h e r a p y F u n d p r o g r a m:N a t i o n a lN a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a (81500023,81470228) 肺癌的发病率和病死率在中国居各类肿瘤之首,一项大规模的流行病学调查表明2015年男性肺癌新发病例约有500万,女性约有224万㊂尽管在过去10年间,分子靶向药物的研发使非小细胞肺癌的治疗取得了重大的进步㊂然后,绝大部分患者在有效治疗一年左右时间就出现耐药情况,居高不下的病死率让人们仍谈癌色变㊂据统计显示,2015年,约有610万例患者最终死于晚期肺癌,而男性的病死率远高于女性,其病死率约为女性的2.4倍[1]㊂进一步提高肺癌的诊断和治疗水平,改善患者的生活质量㊁延长生存时间,仍然是医疗领域的棘手问题㊂热休克蛋白90(h e a t s h o c k p r o t e i n90,H s p 90)是维持细胞内多种致癌蛋白构造稳定和发挥功能的重要分子伴侣,在肺癌的发生㊁发展中起到重要作用,故通过抑制H s p 90能够干扰肿瘤的增殖和转移,是目前具有巨大潜力的抗肿瘤药物㊂H s p 90不仅可以作为肺癌治疗的靶点,其在血中的含量高低对肺癌治疗疗效评价和肿瘤进展情况评估同样具有重要意义㊂1 H s p 90在维持致癌蛋白的功能和结构稳定中起着重要作用1.1 H s p 90的结构和功能 H s p 家族几乎存在于所有的生物体中,在各种外来刺激如高热㊁氧化㊁炎症等的刺激下而表达增加的一类蛋白,参与众多蛋白的折叠㊁装配㊁细胞内运输及降解等过程[2]㊂H s p 根据其相对分子质量的不同可以分为大分子H s p (ȡ100000),H s p90(81000~99000),H s p 70(65000~80000),H s p60(55000~㊃7621㊃国际呼吸杂志2016年8月第36卷第16期 I n t JR e s p i r ,A u gu s t 2016,V o l .36,N o .1664000),H s p40(35000~54000),以及小分子H s p(ɤ34000),目前H s p家族中,H s p90是肿瘤㊁炎症㊁损伤等研究中的一个热点㊂H s p90是维持多种致癌蛋白结构稳定和功能的分子伴侣,根据域结构㊁胞内位置以及底物特异性的不同分为五种异构体形式,分别为存在于内质网的糖调节蛋白,位于线粒体基质中的H s p75/肿瘤坏死因子受体相关蛋白1,胞浆里的H s p90α(诱导型/主要形式)和H s p90β(组成型/次要形式),以及异构体H s p90N[3-4]㊂H s p90α在许多肿瘤中表达增高,根据其分布的不同,分为胞内段和胞外段,目前胞外H s p90α被认为在肿瘤的侵袭和迁移以及疾病进展方面起着重要的调节作用[5-6]㊂H s p90其中的A T P酶结合区域,在其他协同分子伴侣如H s p70㊁H s p40㊁HO P和P23蛋白的协助下通过与A T P结合形成复合物以及水解A T P而发挥分子伴侣作用,而抑制H s p90可经过泛素-蛋白激酶降解途径从而导致客户蛋白降解[7-8]㊂1.2H s p90能够通过作用于客户蛋白E G F R㊁A K T等进而影响肺癌的增殖和发展在肿瘤发生㊁发展过程中起到重要作用的蛋白有E G F R㊁A K T㊁V E G F R㊁F L T3㊁C R A F㊁B R A F㊁M E T㊁H I F-1α等,而H s p90在维持这些客户蛋白功能和稳定性方面起着关键的作用[9]㊂通常正常细胞转变为肿瘤细胞要求细胞在生理上必须满足以下的条件:自给自足生长信号㊁抗生长信号的不敏感㊁抵抗细胞死亡㊁潜力无限的复制能力㊁持续的血管生成㊁组织浸润和转移[10]㊂参与这些环节的众多蛋白如酪氨酸激酶受体(如E G F R㊁H E R2㊁c-K I T㊁M E K㊁V E G F R㊁F L T3㊁I G F R1)㊁信号转导蛋白(如B C R-A B L㊁A L K㊁B R A F㊁A K T)㊁转录因子(雄激素和雌激素受体㊁H I F-1α㊁P53)㊁细胞周期调控蛋白(C D K4㊁R B㊁c y c l i nD)㊁以及抗凋亡蛋白(B C L2㊁生存蛋白)和端粒酶(h T E R T㊁p a n e l1)均是H s p90的客户蛋白,抑制H s p90可抑制致癌客户蛋白的活性从而起到抑制肿瘤生长和迁移的作用[11-15]㊂在临床上,已经观察到H s p90抑制剂在某些类型的实体瘤中如E G F R㊁A L K突变的晚期非小细胞肺癌有着良好效果㊂2血浆中的H s p90α可作为肺癌诊断和指导治疗反应评估的标志物H s p90α与肿瘤的侵袭和迁移相关,越来越多研究表明血浆中的H s p90α可以作为区分肺部良恶性疾病的标志物㊂X u等对141例肺癌组和37例良性肺疾病组(肺结包括核和肺炎)以及46例健康人群组进行观察性研究发现,肺癌患者血浆中的H s p90α表达量显著高于良性疾病组以及健康人群组,而健康人群组和良性疾病组H s p90α表达量两组之间差异无统计学意义,采用0.535作为分界值,诊断肺癌的特异性可达0.919,总体准确率为80.14%[16]㊂Y u a n 等进一步通过大规模的临床研究证实H s p90α在肺癌诊断和预测治疗反应性方面的巨大价值[17]㊂在该项临床研究中总共纳入2247名研究对象,分为横断面研究组以及前瞻性研究组,在横断面研究组发现肺癌人群中其H s p90α显著高于健康对照组,且其表达量多少与肿瘤分级和分期之间存在正相关,而H s p90联合C E A诊断肺癌其敏感性可达84.7%,特异性可达74.93%,而与C Y F R A21-1联合敏感性为86.97%,特异性可达75.2%㊂在前瞻性研究组中,以248例初诊患者为研究对象,对术前和术后㊁化疗前和化疗后进行随访,以四个化疗周期结束为研究终点,通过比较治疗前基线状态的H s p90α水平,与治疗后(手术或是化疗后血浆中H s p90表达量比较),通过影像学评估治疗反应性,发现术前的H s p90α高于术后的H s p90α,化疗前的H s p90α较化疗后H s p90α的表达升高,对化疗不敏感治疗反应不佳患者其H s p90α表达较治疗效果良好组明显升高㊂因此,H s p90α不仅可以作为诊断肺癌的良好的血清学标志物,其在预测治疗反应性方面具有重要价值㊂3H s p90抑制剂作为肺癌治疗药物已进入临床试验H s p90主要有3个主要的结构域;N-末端结构域(N T)㊁中间域(M)㊁C-末端结构(C T)㊂目前大多数H s p90抑制剂主要作用机制通过竞争性结合N-端域,特异性的抑制了H s p90的A T P酶活性,从而抑制了H s p90的分子伴侣功能,进而抑制肿瘤的发生㊁发展㊂目前已进入肺癌靶向治疗临床试验的H s p90抑制剂大致可分为格尔德霉素类似物(I P I-504)㊁间苯二酚衍生物(如S T A-9090㊁N V P-A U Y922)㊂3.1格尔德霉素衍生物R e t a s p i m y c i n格尔德霉素是最早发现的H s p90抑制剂,与A T P相比,格尔德霉素与H s p90的N端有500倍的亲和力,从而阻止H s p90与A T P结合以及水解,最终通过泛素-蛋白激酶降解途径介导客户蛋白降解㊂格尔德霉素因为其水溶性和稳定性差以及致命的肝损害极大的限制了其临床应用,而格尔德霉素衍生物则在肝损害以及药代动力学方面有了极大的改善[18]㊂作为格尔德霉素衍生物家族中的一员r e t a s p i m y c i n (I P I-504)目前在非小细胞肺癌的研究中已完成了Ⅱ期临床试验,观察到I P A-504对于A L K重排的人群疗效更优㊂在一项Ⅱ期临床试验中共纳入76例晚期非小细胞肺癌的患者,其中3例患者为A L K重排,这类患者获益更多,2例患者实现了部分缓解,1例患者实现了3个月疾病无进展[19]㊂在一个ⅠB期临床试验中总共纳入了23例接受过1~2次化疗治疗但化疗方案不包括多西他赛的远处转移的肺癌患者,联合多西他赛+r e t a s p i m y c i n治疗组观察到6例患者有部分缓解[20](总应答率为26%,在鳞癌和重度吸烟的患者中效果更为明显),针对这项结果,目前已经完成了在至少吸烟指数>15包年的晚期非小细胞肺癌患者联合多西他赛+r e t a s p i m y c i n治疗方案的Ⅱ期临床试验,结果尚未发布(注册号N C T01362400㊂h t t p://c l i n i c a l t r i a l s.g o v/)㊂3.2G a n e t e s p i b G a n e t e s p i b是间苯二酚衍生物的代表药物,其拮抗H s p90机制类似格尔德霉素,同样与H s p90N 端域竞争性结合而起到抗肿瘤作用,G a n e t e s p i b(S T A-9090)是其中的代表药物,在许多临床前模型中被认为较t a n e s p i m y c i n有更强的杀肿瘤及更少的毒性作用㊂在ⅡB期名为g a l a x y-1的临床试验中,将252例Ⅲ㊁Ⅳ肺腺癌的患者随机分配到接受多西他赛单药治疗组和多西他赛+㊃8621㊃国际呼吸杂志2016年8月第36卷第16期I n t JR e s p i r,A u g u s t2016,V o l.36,N o.16G a n e t e s p i b联合治疗组,发现联合治疗组中位疾病无进展生存期和总的生存期较单药治疗显著提高[21]㊂不过于2016公布结果的Ⅲ期临床试验g a l a x y-2的结果不尽理想,在纳入了696例肺腺癌(无E G F R㊁A L K突变)的患者随机分配到单药多西他赛组和多西他赛+G a n e t e s p i b联合治疗组,发现两者总的生存率和无疾病进展生存期无明显差别(注册号N C T01798485㊂h t t p://c l i n i c a l t r i a l s.g o v/)㊂这提示G a n e t e s p i b联合治疗方案并不较多西他赛在晚期非小细胞肺癌单药治疗更优㊂g a l a x y-1和g a l a x y-2临床试验中并没有区分基因类型,目前发现G a n e t e s p i b对非小细胞肺癌中的A L K重排这一亚型较为敏感㊂在一项Ⅱ期临床试验中观察到对G a n e t e s p i b单药治疗A L K重排的晚期非小细胞肺癌患者有良好的治疗效果[22],纳入99例非小细胞肺癌的患者,4例A L K重排的患者实现了部分缓解㊂目前尚需更多数据支持G a n e t e s p i b在A L K重排的晚期非小细胞肺癌的临床价值㊂3.3N V P-A U Y922 N V P-A U Y922是另一种间苯二酚衍生物代表药物,在晚期非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床试验中取得了满意的效果[23],在该项临床研究中总共纳入112例晚期非小细胞肺癌的患者,观察到13%的部分缓解率,其中A L K阳性的患者应答率较高,目前关于N V P-A U Y922的临床试验主要集中在A L K阳性的患者观察其疗效以及耐药反应性的研究㊂4H s p90在治疗对E G F R-T K I、C r i z o t i n i b耐药的患者中具有重要价值4.1 H s p90抑制剂在E G F R-T K I耐药模型中具有良好的抗肿瘤效果目前酪氨酸激酶抑制剂(E G F R-T K I)已成为非小细胞肺癌治疗的一线用药,但耐药问题的出现影响了其临床效用,E G F R-T K I两种最常见的耐药的机制为有T790M突变㊁M e t基因扩增等,E G F R790号位点的苏氨酸被蛋氨酸取代,导致E G F R与A T P结合增强,从而削弱了E F F R与T K I的结合,导致了耐药的发生,而M E T 基因扩增,通过肝细胞生长因子(H G F)配体而激活P I3K 信号轴,绕过E G F R这一靶点从而导致耐药发生[24]㊂X u 等的研究指出,在体外实验中,T790M突变与M E T基因同时并存的转基因小鼠中单用抑制T790M或者抑制M E T 基因扩增并不能显著抑制肿瘤生长,而H s p90抑制剂17-D MA G加上E G F R的抑制剂W Z4002在耐E G F R-T K I 的小鼠中观察到了对肿瘤的持续抑制作用,其机制可能与E G F R与M E T均为H s p90的客户蛋白,而H s p90抑制剂与E G F R抑制剂联用在对E G F R-T K I耐药的小鼠模型中起到协同治疗效果[25]㊂Y a n a等研究指出H s p90抑制剂(17-A A G)能降解E G F R的表达同时抑制其下游的信号通路,极大地延缓了存在E G F R突变细胞的生长和增殖,在动物模型中,H s p90抑制协同紫杉醇脂质体在对E G F R-T K I耐药的小鼠中显示了强大的治疗效果[26]㊂K o i z u m i等发现在H G F过表达导致的E G F R耐药的细胞株和动物实验,H s p90抑制剂能够通过减少血管生成和增加凋亡作用从而显著的抑制H G F诱导的厄洛替尼耐药的肿瘤的生长[27]㊂目前H s p90抑制剂S N X-5422对E G F R-T K I耐药的晚期非小细胞肺癌的疗效研究Ⅰ期临床试验正在进行,尚需时间验证其具体的疗效(注册号N C T01851096㊂h t t p://c l i n i c a l t r i a l s.g o v/)㊂4.2 H s p90抑制剂对A L K重排的晚期非小细胞肺癌具有良好效果在非小细胞肺癌患者中发现约有2%~5%的患者存在E M L4-A L K基因重排,c r i z o t i n i b的发展使得该部分人群获益匪浅,一项Ⅲ期临床试验证实c r i z o t i n i b在延长A L K阳线的晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期㊁总缓解率以及改善患者生活质量方面均优于标准二线化疗方案[28]㊂与其他靶向药物类似,治疗8~10个月后,部分患者会出现继发性耐药㊂关于克唑替尼耐药机制目前认为与A L K激酶区二次突变㊁融合基因拷贝数扩增以及旁信号通路(如E G F R㊁c M E T)激活相关[29]㊂A L K作为H s p90的客户蛋白,抑制H s p90可通过破坏A L K蛋白,从而抑制下游信号通路,最终导致了A L K阳性肿瘤细胞的凋亡, H s p90抑制剂对各种A L K突变类型均是有效,其中体内㊁外实验提示耐药相关的A L K激酶区二次突变(L119M突变)㊁融合基因拷贝数扩增H s p90均显抑制剂均显示了强大的活性[30-31],已开展多项Ⅱ期临床试验中,使用H s p90抑制剂I P I-504㊁g a n e t e s p i b等,在晚期非小细胞肺癌A L K 重排的患者均实现了部分缓解,其中无疾病生存期为最长达7.2个月[19,22],显示了H s p90抑制剂对于A L K重排的患者有良好的临床效用㊂目前尚需更大规模临床试验进一步验证其疗效和不良反应㊂肺癌在中国发病率和病死率居高不下,通过无创的办法早期发现肿瘤,以及在明确肿瘤类型后采用有效便捷的方法评价治疗效果及时调整治疗方案具有重要意义, H s p90α在诊断肺癌方面具有较高的准确性,通过收集血标本这一简单易行的方法可以评估治疗反应性,根据检测手段的不同,对于血浆中的H s p90α采用何种范围的阈值作为临界值尚需进一步探讨㊂在治疗方面,尽管过去10年间靶向药物的发展使许多患者的生存期从1年提高到3年甚至5年不等,但是不少患者在口服靶向药物治疗后一年左右出现了耐药问题而使得最终治疗失败㊂目前的临床前研究以及Ⅰ㊁Ⅱ期临床试验支持了H s p90抑制剂对晚期非小细胞肺癌治疗具有一定效果,其中对A L K重排的晚期非小细胞肺癌的患者更为显著,未来可进一步研究单药或联合用药对这一亚型的效果㊂目前H s p90抑制剂针对干扰细胞内H s p90而发挥抗肿瘤作用,但正因为H s p90在细胞及机体生理中重要作用,肿瘤治疗同时带来的不良反应以及安全性仍就需要进一步的研究和讨论,寻找更加有效及少不良反应的抑制剂或者特异性单克隆抗体必将为患者带来更大福音㊂参考文献[1] C h e n W,Z h e n g R,B a a d eP D,e t a l.C a n c e r s t a t i s t i c s i nC h i n a,2015[J].C A C a n c e rJC l i n,2016,66(2):115-132.D O I:10.㊃9621㊃国际呼吸杂志2016年8月第36卷第16期I n t JR e s p i r,A u g u s t2016,V o l.36,N o.163322/c a a c.21338.[2] P o w e r s MV,W o r k m a n P.I n h i b i t o r s o f t h e h e a t s h o c kr e s p o n s e:B i o l o g y a n d p h a r m a c o l o g y[J].F E B S L e t t,2007,581(19):3758-3769.D O I:10.1016/j.f e b s l e t.2007.05.040.[3] G a r c i a-C a r b o n e r o R,C a r n e r o A,P a z-A r e s L.I n h i b i t i o n o fH S P90m o l e c u l a rc h a p e r o n e s:m o v i n g i n t ot h ec l i n i c[J].L a n c e tO n c o l,2013,14(9):e358-e369.D O I:10.1016/S1470-2045(13)70169-4.[4]S r e e d h a rA S,K a l m a rE,C s e r m e l y P,e ta l.H s p90i s o f o r m s:f u n c t i o n s,e x p r e s s i o na n dc l i n i c a l i m p o r t a n c e[J].F E B SL e t t,2004,562(1-3):11-15.D O I:10.1016/S0014.5793(04)00229-7.[5] W o n g D S,J a y D G.E m e r g i n g R o l e s o fE x t r a c e l l u l a rH s p90i nC a n c e r[J].A d v C a n c e r R e s,2016,129:141-163.D O I:10.1016/b s.a c r.2016.01.001.[6]S i m s J D,M c C r e a d y J,J a y D G.E x t r a c e l l u l 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热休克蛋白90α在不同转移潜能人肝癌细胞株及HBV相关性肝细胞癌患者血清中表达水平的临床研究

热休克蛋白90α在不同转移潜能人肝癌细胞株及HBV相关性肝细胞癌患者血清中表达水平的临床研究管志斌;孙溟霞;宋继福;宋超;赵永利【摘要】Objective To investigate the expression level of heat shock protein 90 alpha (HSP90α) in human hepato-cellular carcinoma cell (HCC) lines with different metastatic potential and in the serum of hepatitis B virus (HBV) related HCC patients. Method Serum samples of 60 cases of liver disease patients infected by HBV and 12 cases of healthy sub-jects during same period were collected, in which the expression level ofHSP90αin human HCC cell lines with different metastatic potential were detected by Western blot, and that in serum of HBV related liver cancer patients, benign liver disease patients and healthy subjects were detected by ELISA. The relationship between the expression level of HS P90αand the clinicopathological features of patients with HBV related HCC were analyzed statistically. Result In human HCC cell line (MHCC97H) with high metastatic potential, the expression of HSP90αwas significantly higher than those with no metastatic potential (HepG2), and the difference was statistically significant (t=13.375, P=0.001); patients with liver cancer and benign liver disease had significantly higher expression level of serum HSP90αcompared with healthy subjects, with statistically significa nt difference observed (F=11.357, P=0.002; F=9.633, P=0.005); while liver cancer group and benign liver disease group were similar in regard of serum HSP90αlevel (F=0.859, P=0.983);the expression level of HSP90αinserum of 42 liver cancer patients with chronic HBV infection was related to gender, in which, higher expression of serum HSP90αwas observed in female patients compared with male patients, and the difference was statisti-cally significant (F=4.729, P=0.039), but there was no significant relevance among age, positive HBeAg, AFP concentra-tion, HBV DNA and clinical stages (P>0.05). Conclusion HSP90α can be a new target for anticancer therapy, which may provide a theoretical basis for the early diagnosis of liver disease, the invasion and metastasis of HCC, the prognosis evaluation and the scientific treatment.%目的探讨热休克蛋白90α(HSP90α)在不同转移潜能人肝癌细胞株及乙型肝炎病毒(HBV)相关性肝细胞癌患者血清中的表达水平.方法收集HBV感染肝病患者60例和同期体检的健康受试者12例的血清样本,采用Western blot技术检测不同转移潜能人肝癌细胞株中HSP90α的表达水平,采用ELISA技术检测HBV相关性肝癌患者、良性肝病患者、健康受试者血清中HSP90α的表达水平,采用统计学方法分析HSP90α的表达水平与HBV相关性肝细胞癌患者临床病理特征的关系.结果高转移潜能人肝癌细胞株MHCC97H细胞中HSP90α的表达水平明显高于无转移潜能人肝癌细胞株HepG2细胞,差异有统计学意义(t=13.375,P=0.001);肝癌组与良性肝病组患者血清中HSP90α的表达水平均明显高于健康受试者,差异有统计学意义(F=11.357,P=0.002;F=9.633,P=0.005),但肝癌组与良性肝病组患者血清中HSP90α的表达水平比较,差异无统计学意义(F=0.859,P=0.983);42例伴HBV慢性感染肝癌患者血清中HSP90α的表达水平与性别有关,其中,女性患者血清中HSP90α的表达水平高于男性患者,差异有统计学意义(F=4.729,P=0.039),但患者年龄、HBeAg是否为阳性、甲胎蛋白(AFP)浓度、HBV DNA及临床分期之间比较,差异无统计学意义(P﹥0.05).结论HSP90α可成为抗癌治疗的新靶点,并为肝病的早期诊断、肝癌的侵袭转移、预后评估及科学治疗提供理论依据.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2017(015)011【总页数】4页(P1266-1268,1285)【关键词】HBV相关性肝癌;HSP90α;转移潜能【作者】管志斌;孙溟霞;宋继福;宋超;赵永利【作者单位】青岛市胶州中心医院放疗科,山东青岛 266300;青岛市胶州中心医院消化内科,山东青岛 266300;青岛市胶州中心医院放疗科,山东青岛 266300;青岛市胶州中心医院放疗科,山东青岛 266300;青岛市胶州中心医院放疗科,山东青岛266300【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝癌又称原发性肝癌，是临床上常见的恶性肿瘤之一，其在消化系统恶性肿瘤中的病死率仅次于胃癌，严重危害人类的身心健康。

人乳腺癌细胞中热休克蛋白90的表达及与细胞增殖、凋亡的关系

人乳腺癌细胞中热休克蛋白90的表达及与细胞增殖、凋亡的关系吕延鹏;尤江立;王峰;杨广;李一鹏;翁立满【摘要】目的探讨热休克蛋白(HSP)90在乳腺癌细胞中的表达及与乳腺癌细胞凋亡及增殖的相关性.方法应用免疫组化聚合酶两步法(PV法)检测乳腺正常组织、乳腺腺瘤及乳腺癌中HSP90的表达情况,Ki67检测细胞增殖情况,TUNEL试剂盒检测细胞凋亡情况.结果HSP90的表达与乳腺癌细胞凋亡指数(AI)呈负相关,而与增殖指数(PI)呈正相关(P<0.05).结论乳腺癌的发生、发展中可能普遍存在细胞凋亡、增值机制的紊乱,HSP90的异常表达在乳腺癌的发生、发展中起重要作用.【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2019(041)001【总页数】4页(P82-84,88)【关键词】乳腺癌;HSP90;细胞凋亡;细胞增殖【作者】吕延鹏;尤江立;王峰;杨广;李一鹏;翁立满【作者单位】066000 河北省秦皇岛市海港医院外三科;066000 河北省秦皇岛市海港医院外三科;066000 河北省秦皇岛市海港医院外三科;066000 河北省秦皇岛市海港医院外三科;066000 河北省秦皇岛市海港医院外三科;066000 河北省秦皇岛市海港医院外三科【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，99%发生在女性，男性仅占1%；近年来乳腺癌发病率明显增高,且死亡患者60%出现在发展中国家[1,2]，加重了发展中国家的经济负担。

如何准确识别乳腺癌高危患者，成为研究乳腺癌系统治疗的新课题。

国内外的大量研究表明，乳腺癌疾病的发展过程不仅是细胞的分化异常、增殖失控，更重要的原因是细胞凋亡紊乱和失衡[3,4]。

通过深入细胞生物学、分子生物学的发展，我们发现，在人体肿瘤形成过程中细胞增殖和凋亡调节紊乱发挥着重大作用。

近年来研究表明，休克蛋白(HSP)90在胃癌、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤组织中呈过表达，与肿瘤的发生、发展有着紧密联系[5,6]。

血浆热休克蛋白90α在乳腺癌诊疗中的应用价值

血浆热休克蛋白90α在乳腺癌诊疗中的应用价值张闻龙;卢仁泉;江铭磊;王砚春;高翔;郭林【摘要】目的通过检测乳腺癌患者血浆热休克蛋白90α(Hsp90α)水平,探讨其在乳腺癌临床诊疗中的应用价值.方法采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测289例乳腺癌患者、172例乳腺良性疾病患者及90名健康体检者(正常对照组)血浆Hsp90α水平,分析Hsp90α在患者不同病理因素(年龄、肿瘤大小、临床分期及有无淋巴结转移等)间的差异.结果乳腺癌组血浆Hsp90α水平明显高于乳腺良性疾病组和正常对照组(P<0.001).不同年龄乳腺癌患者之间血浆Hsp90α水平差异无统计学意义(P>0.05),肿瘤≥3 cm、病理分期Ⅱ~Ⅳ期、有淋巴结转移者的血浆Hsp90α水平分别高于肿瘤<3 cm(P=0.003)、病理分期Ⅰ期(P<0.001)和无淋巴结转移者(P=0.031).结论血浆Hsp90α是一个潜在的乳腺肿瘤标志物,对乳腺癌的辅助诊断和预后判断有一定作用.%Objective To investigate the role of plasma heat shock protein 90 alpha(Hsp90α) in the diagnosis and treatment of breast cancer.Methods Plasma samples were collected from 289 patients with breast cancer,172 patients with benign breast disease and 90 healthy subjects(healthy control group). Enzyme-linked immunosorbentassay(ELISA) was used for determining Hsp90α levels,and the difference of Hsp90α levels among age,tumor size,clinical stage and lymphatic metastasis was analyzed.Results The level of Hsp90α in breast cancer group was higher than those in benign breast disease and healthy control groups(P<0.001). There was no statistical significance for Hsp90α levels with different ages(P>0.05). Hsp90α levels in patients with a tumor≥3 cm,inⅡ-Ⅳclinical stages and with lymphatic metastasis were higher th anthose with a tumor <3 cm(P=0.003),inⅠclinical stage (P<0.001) and without lymphatic metastasis(P=0.031),respectively.Conclusions Plasma Hsp90α might be a potential tumor marker for breast cancer,which plays a role in the diagnosis and prognosis of breast cancer.【期刊名称】《检验医学》【年(卷),期】2017(032)005【总页数】4页(P374-377)【关键词】热休克蛋白90α;乳腺癌;肿瘤标志物【作者】张闻龙;卢仁泉;江铭磊;王砚春;高翔;郭林【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032;复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032;复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032;复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032;复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032;复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032【正文语种】中文【中图分类】R446.1乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升的趋势[1]。

乳腺癌中HSP90和Caspase-3的表达及其与临床病理、预后关系的研究

乳腺癌中HSP90和Caspase-3的表达及其与临床病理、预后关系的研究李良宏【期刊名称】《疑难病杂志》【年(卷),期】2012(11)4【摘要】Objective To investigate the expression of HSP90 and Caspase-3 in breast cancer and the correlation with clinicopathologic characteristic and prognosis. Methods The expression of the HSP90 and Caspase-3 protein was detected with immunohistochemical Envision plus nonhiotin technique in 180 cases of breast cancer and 80 cases of pericarcinoma tissues. The correlation with clinicopathologic characteristic and prognosis were analyzed. Results The positive expression rates of HSP90 protein in breast cancer were significantly higher than that in the pericarcinoma tissues( 37. 2% vs. 7. 5% , P < 0.01 ),and the positive expression rates of Caspase-3 protein in breast cancer were significantly lower than that in pericarcinoma tissues( 23.9% vs 65.0% , P <0. 01 ). The expression ofHSP90 were positively related to tumor size, tumor clinical stage, differentiation degree and lymph node metascasis( P <0. 01 ). The expression of the Caspase-3 were positively related to tumor clinical stage and lymph node metascasis( P <0. 01 ). The expression of the HSP90 was negatively correlated with the Caspase-3( r = -0.429, P <0. 01 ). Through Cox multivariate regression analysis, lymph node metascasis, tumor clinicalstage, the expression of HSP90 and Caspase-3 were identified as independent factors associations with 5-year survival rate ( P <0.05 ). Conclusion The expression of the HSP90 was showed increase, while the expression of Caspase-3 was showed decrease in the breast cancer tissues. The expression of the HSP90 and Caspase-3 were of independent prognostic importance for prognosis in breast cancer patients. Furthermore, the HSP90 inhibited apoptosis control of breast cancer cells through inhibiting the expression of the Caspase-3.%目的探讨乳腺癌中HSP90和Caspase-3的表达及其与临床病理、预后的关系.方法采用免疫组织化学Envision 二步法检测HSP90和Caspase-3蛋白在180例乳腺癌组织和80癌旁组织中的表达,并分析其与乳腺癌临床病理因素及预后的关系.结果 HSP90在乳腺癌组织中表达阳性率明显高于癌旁组织(37.2% vs 7.5%,P<0.01),Caspase-3阳性表达率显著性低于癌旁组织(23.9% vs 65.0%,P<0.01).HSP90在乳腺癌组织中的表达与肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、组织学分化和TNM分期密切相关(P<0.01),Caspase-3在乳腺癌组织中的表达与TNM分期和腋窝淋巴结转移密切相关(P<0.01).HSP90蛋白和Caspase-3蛋白在乳腺癌组织中的表达呈负相关(r=-0.429,P<0.01).Cox回归单因素分析显示腋窝淋巴结转移、组织学分级、肿瘤大小、TNM 分期、HSP90及Caspase-3阳性表达与乳腺癌患者5年生存率明显相关(P<0.05);Cox回归多因素分析表明腋窝淋巴结转移、TNM分期、HSP90及Caspase-3表达是乳腺癌患者5年生存率的独立预后因素(P<0.05).结论乳腺癌组织中HSP90表达升高,而Caspase-3表达降低,两者表达均为乳腺癌预后的独立危险因素;HSP90可能通过某些途径抑制Caspase-3表达来抑制乳腺癌细胞的凋亡调控.【总页数】3页(P271-273)【作者】李良宏【作者单位】646000,四川省泸州市人民医院病理科【正文语种】中文【相关文献】1.肿瘤相关巨噬细胞在三阴性乳腺癌中的表达与临床病理因素及预后关系的研究[J], 余长艳;甄丽娜;李洪滨;张悦;张清媛2.AEG-1和Caspase-3在三阴基底样乳腺癌中的表达及其临床病理相关性的研究[J], 王红梅;蔡健萍;李英红;刘珺珺n;赵玉兰;李乐静;耿敬姝3.Galectin-3、Caspase-3在乳腺癌组织中的表达和临床病理学意义 [J], 赵倩;杨亮;朱丽萍4.不同基因分型乳腺癌中Caspase-3、XIAP、Smac表达情况及与临床病理参数的关系 [J], 王振威;肖刚;刘威;李小江;赵永魁5.Caspase-3在乳腺癌组织中的表达与临床病理参数及预后的关系研究 [J], 李洪利;尹子毅;朱强;关春艳;李佳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

热休克蛋白90在乳腺癌发生发展及治疗中的研究进展

热休克蛋白90在乳腺癌发生发展及治疗中的研究进展
宗禹萱(综述);庞达(审校)
【期刊名称】《实用肿瘤学杂志》
【年(卷),期】2022(36)4
【摘要】乳腺癌已成为发病率最高的恶性肿瘤之一。

热休克蛋白90(HSP90)被称为分子伴侣,其在合成多肽、控制蛋白数量、蛋白折叠、调控蛋白活性和蛋白降解过程中发挥重要作用。

HSP90可调节细胞生长、粘附、侵袭、转移、血管生成和细胞凋亡等,在乳腺癌发展过程中起重要的作用。

HSP90抑制剂在抵抗肿瘤生长和抑制侵袭方面发挥积极作用,成为一种新的治疗手段。

本文就HSP90与乳腺癌的关系,以及HSP90抑制剂介导的乳腺癌治疗新模式进行阐述。

【总页数】5页(P381-385)
【作者】宗禹萱(综述);庞达(审校)
【作者单位】哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺一病区
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9
【相关文献】
1.乳腺癌ER信号途径中HSP90作用之研究进展——一种乳腺癌新的靶向治疗思路的理论基础
2.热休克蛋白27在乳腺癌发生发展中的作用*
3.核糖体S6蛋白激酶4和热休克蛋白90在乳腺癌中的表达情况及其与患者临床病理特征及预后的关系
4.热休克蛋白在乳腺癌发生发展中的作用
5.热休克蛋白-90α在乳腺癌诊断和疗效监测及复发预测中的临床价值
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ＩＡＮＯＭｌＯＤＣＬＩＦＲＡＩＮＮ．２１ｏ９００・２１・３７
总有效率８．％，６８无效５例（３２。左旋氨氯地平组：１．％）显效１例（Ｏ，效均明显，９５％）组间比较无明显差异（００）Ｐ＞．５。有效ｌ５例（９５，３．％）总有效率８．％，９５无效４例（０５。２组的降压疗１．％）２２两组治疗前后动态血压比较，见表１。．（）
表１组疗前动态压监血压化比Ｈ． ± ）两治后血测变较（ｇｓ文
注：与治疗前比较， ①Ｐ＜．５缬沙坦组与左旋氨氯地平组下降值比较，００， ②Ｐ＞．５Ｏｏ。
２３两组治疗前后的血尿酸比较，见表２。．（）
表２两组治疗前后血尿酸变化比较（ ± ）ｉｓ
组织化学法检测１正常乳腺组织、６例ＩＣ组织及其癌旁组织中ＨＰ００例５ＬＳ９ａ的表达。结果：ＩＣ组织中ＨＰ０在Ｌｓｇａ的表达阳性率（３２）７．％明显高于正常乳腺组织（０和癌旁组织（６４）具有显著性差异（００）Ｌ１％）４．％，Ｐ＜．５。ＩＣ组织中ＨＰ０￣Ｓ９￣的表达阳性率与累及浆膜情况、巴结转移状况及临床分期显著相淋关（００）但与患者年龄、Ｐ＜．５；有无远处转移及是否为多灶性肿瘤无关（００）Ｓ９￣表达阴性的ＩＣ患者和ＨＰ０Ｐ＞．５。ＨＰ０ｘＬＳ９ａ表达阳性的ＩＣ患者术后ｌ３５Ｌ、、年生存率分别为９．％、９１、４６０９５．％５．％和７．％、８９、５８，９Ｏ２．％１．％两组具有显著性差异（Ｏ０）Ｐ＜．５。结论：Ｓ９ａ在乳腺浸润性小叶癌中的表达可能成ＨＰ０
学意义（＜．５，Ｐ００）说明缬沙坦在抑制ＲＳＡ有效降压的同时，还能降低患者
的血尿酸水平。
有文献报道，原发性高血压患者约有３％伴发高尿酸血症，尿酸水平０血升高是高血压发病的独立危险因素Ｊ。大量研究表明，高血压和高尿酸血症均与心血管疾病密切相关，尿酸血症是发生心血管疾病的独立危险因高素Ｊ。因此，治疗高血压不仅要降低血压，还应注意降低血尿酸，沙坦和缬左旋氨氯地平作为治疗原发性高血压的一线用药，有良好的降压作用。均但
注：与治疗前比较，Ｐ＜．５ ②Ｐ＞．５ ① ｏ０，Ｏ０。
３结论．
对高血压伴高尿酸血症的患者，ＲｓＡＢ应作为首选降压药。
参考文献
血管紧张素 Ⅱ（ｎ Ⅱ）Ａｇ受体有两个亚型（Ｔ、Ｔ）Ｈｉｅｋ等体［］叶任高，ＡＩＡ２，ａｈｏｔｃ１主编．内科学［．Ｍ］第６版．北京：人民卫生出版社，０４：７２０２．４外实验表明近曲小管的Ａ２阻止钠与碳酸氢盐的重吸收，Ａ１介导的重［］ＨｉｃｃＪｏＣｉ，ｔ１ｅａｐｏｉａｔｕｒＴｅｅｔ：ｉＴ与Ｔ２ａｈｏｋＤ，ａｕｘｅａＲｈｒｍｌｕｌ２ｒｐｒｓ．ｔｉＨ，ｌ．ｌｘｂａＡｃａｎ吸收作用相关，沙坦为ＡＢ，能特异性阻断Ａｇ的ＡＩ受体，制肾缬Ｒｓ它ｎ１Ｔ抑ｇｉｇｎａｓｏｔｍＳｃＮｐｒ，９９１（ｕｐ）￥９一￥４ｌａｒａｎｄｔｐｒＪＡａｅｈｌ１９，１ｓｐ！：６ｎ．ｏ７．素血管紧张素系统（Ａ）阻断内源性和外源性ＡｇＩ产生的血管收缩、１Ｖｒｃｈａ，ｅｉａｉＲｂｌＰｅａＲｌｏｅｗｅｅｌｒＲＳ，ｎ所Ｉ３】ｅｅｅｉＳｈｌｅｏｉ，ｔ．ｅｔｎｂｔｅｍｓｎｍｕｃｄＰｌｅＧ，ｄＧ１ａｉｉ醛固酮释放等作用，周血管扩张，使外阻力降低，生降压作用，时它可增产同ａｉａｄｒｋｏｒｉａｃｌｉａｓｔｌｙｅｅｓｎ．ｙｅ－ｃｎｓｆａｏｓｕｒｓｓｉｅｅｉｐｒｎｉＪＨｒｄｉｃｄｖａｄｅｎｓｎａｈｔｏｆｐ１加Ａｇ与Ａ２受体结合，活Ａ２受体，Ｔｎ１Ｔ激ＴＡ２受体激活后通过内皮细胞来ｔｎｉｎ，０Ｏ，６：０２ —１７．ｅｓｏ２０３ｌ７０８源的缓激肽和前列腺素的释放而导致血管扩张，同时介导ＮＯ生成。因此，［］ＰｉＪＴｒｓＲＲｉｐＭＡ１ｂｏｋｒａｄａｉｅａｏｓａ４ｕｇＧ，ｏｒ，ｕｌｒＬ．Ｔｌｅｃｍｔｌｍ：ｒｅｏｃｓｎｄｂｉｅ有高尿酸血症的高血压病人应首选ＡＢ。Ｒｓｔｅｌａｔｉｅｎｅ？［］Ｊｙｅｅｓ２０，０Ｓｐｌ）２３．ｈｒｒｅｎｄｆｒｃｓＪ．ｐｒｎ，０２２（ｕｐ５：ｅｖｅｅＨｔ９— １本观察表明，缬沙坦组和左旋氨氯地平组治疗后较治疗前血压下降均有统计学意义（Ｏ０）而缬沙坦组治疗后较治疗前血尿酸下降具有统计Ｐ＜．５，
乳腺浸润性小叶癌中ＨＰ０ｔＳ９ｏ的表达及其预后的研究
田阳斌冯选明何文东
１四Ｊ省攀枝花市中心医院，．ＩＩ四川攀枝花６７６；．１０７２大理医学院病理教研室，云南大理６１０７００
【摘要】目的：探讨热休克蛋白９ａＨＰ０）０（ｓ９ｄ在乳腺浸润性小叶癌（Ｌ）ＩＣ组织中的表达，及其与ＩＬＣ的临床病理特征以及预后的关系。方法：采用免疫