【新整理】《肾癌的免疫治疗》PPT课件

– IFN- 2 5MU/m2 d1 w1,4 d1,3,5 w2,3,5,6 10MU/m2 皮下注射 bid d3-5 w1,4 5MU/m2 皮下注射 d1,3,5 w2,3,5,6 皮下注射
– IL-2
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IFN- +CRA(Cisretinoicacid)
• 采用3～9MU/日IFN- 2ａ加每日 1mg/kg CRA • 43例患者中13例缓解(30%), 3例为CR, 10例PR, 平均缓解时间22个月。提示 二者合用有附加效应,可能比单用IFN更好。
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树突状细胞的体外培养
• 在体外,以GM-CSF及IL-4进行DC培养时, 可使DC大量扩增。IL-4为DC的生长、 分化所必须的细胞因子,GM-CSF只作为 培养时的生存因子 • 在体外扩增时,可将肿瘤的特异抗原转导 给DC或将抗原与DC融合后再输入体内。
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DC 的体内扩增
• FLT3L为一强大的造血细胞生长因子 • 给予FLT3配体能增加DC的数目与活性 • 动物实验每日注射人类重组FLT3T后,鼠 体内的DC大量增加,40%的纤维肉瘤完 全消失。其余的肿瘤生长亦显著地被抑 制 • 体内扩增比体外简单易行,现正进行临床 初步试验
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机理研究
• 在鼠的肿瘤模型中, IFN-可增强肿瘤细 胞MHC的表达,使肿瘤抗原能呈送给Ｔ 细胞,激活Ｔ细胞 • IFN-也可降低肿瘤中的bFGF表达,减少 肿瘤中的新生血管形成 • 近来更认为IFN-可通过转导转录信号 (STATs)影响细胞的增殖。
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IL-2与IFN- 联合
• IL-2与IFN- 合用治疗晚期肾癌,缓解率近20%, 约5%的患者表现ＣＲ,疗效稍优于大剂量IL-2 或与之相患者经治疗后,13例(11%)肿瘤完全 缓解,32例(28%)部分缓解,总缓解率为 39% • 18例PR患者,肿瘤减少了90% • CR患者无瘤期为8～47个月,平均15个月; PR患者肿瘤减小2～31个月,平均11个月 • 5%的CR患者完成治疗后长期无肿瘤复 发
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5-Fu+ IFN- 2b
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抗血管形成原理
• 在新生的血管内皮中,存在VEGF的特异酪氨酸 激酶受体(RTK)或称FLT1。 • FLT1在正常的血管内皮表达很低,而在肿瘤及 肿瘤附近的血管则呈高表达,肿瘤中的FLT1与 VEGF的结合力比另一种VEGF受体KDR强100 倍,故VEGF- FLT1-RTK系统对新生血管的形 成,具有关键性的作用 • 采用VEGF的抗体几乎可完全阻断肿瘤及新生 血管的生长,消灭一个血管内皮细胞即可防止 100个癌细胞生长
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过继免疫治疗
• 原理
– 过继免疫治疗常将具有抗肿瘤性能的淋巴 细胞在体外培养增殖以扩大其细胞数后,与 一些生物反应调节剂再输入患者体内,以求 提高肿瘤的缓解率并延长缓解的时间。
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肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）
• 制备方法
– 将切除的肿瘤组织制成悬浮液与IL-2行体外 培养,经一段时间后,肾癌细胞死亡,Ｔ淋巴细 胞则继续增长,最后TILs数可达2~3×1011,然 后将增殖的TILs输入患者体内
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VLB+ IFN- 2a
• 方案
– IFN- 2a 18×106 IU 皮下注射 每周3次 – 长春碱 0.1mg/kg 静注 每3周1次
• 疗效评价
– 有效率24％，高于单用IFN- 2a (11％)
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IL-12
• IL-12在动物实验中有较强的抗肿瘤效应，临 床上曾试用以治疗晚期转移肾癌，但曾引起 两例患者死亡,故试验一度中断 • IL-2与IL-12合用或IL-12+IL-18可能比二者单 独应用更为有效 • IL-12亦具有抗肿瘤的新生血管形成效应，并 可加强IFN- 的抗肿瘤效果，但临床应用肿瘤 缓解率却不甚明显，现正进一步观察其疗效
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mAbG250
• 用131I标记的mAbG250可使肾癌成像,比传统的 成像技术更为敏感 • 90%以上的肿瘤,不论原发或肝、肺、骨及淋 巴结转移癌均能显影成像。经手术证实而未 被CT及MRI发现的转移癌亦能被131I mAbG250显像,所发现最小的肿瘤仅8mm。 • 由于肿瘤摄取mAbG250量很高,故可考虑对肾 癌以碘标记的单克隆抗体进行放射治疗
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IL-2
• IL-2现认为是治疗转移肾癌的标准制剂 • IL-2为Ｔ细胞的生长因子,对癌细胞并无 直接的抗肿瘤细胞毒性作用,但可扩大Ｔ 细胞数量,刺激活化了的Ｔ细胞增长,增 强患者的免疫反应。 • IL-2于1992年被FDA批准应用于治疗晚 期肾癌
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IL-2的临床应用
• Rosenberg(1985)首先采用大剂量的IL-2 治疗肾癌
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树突状细胞(ＤＣ)
• 树突状细胞是近来免疫学家及肿瘤研究 工作者最为关注的课题之一 • ＤＣ在体内的含量甚少,不足人体血液细 胞的1%,但具有强大的免疫激活作用 • 过去强调免疫反应发生在抗原与Ｔ细胞 之间,实际上仅抗原与Ｔ细胞尚不足以引 起免疫反应,ＤＣ才是引起免疫反应的引 发细胞
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树突状细胞功能原理
结果及评价
• 大剂量组缓解率为20%(3%CR,17%PR), 小剂量组为15%(7%CR,8%PR)。 • 大剂量组的缓解时间长于小剂量组,但毒 性反应显著,52%的患者表现低血压,需注 射血管收缩剂。而小剂量组发生低血压 者为3%。
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结果及评价
• 就缓解率、缓解时间及总的存活率而论, 大剂量组IL-2静脉推注优于小剂量组,但 缓解率小剂量静脉推注组亦可取得较好 的效果,故认为也是治疗转移肾癌的有效 方法 • 皮下注射组的毒性与缓解率与小剂量静 注组类似,由于皮下注射的用量低、毒性 小及可在家中注射,现已逐渐为大家采用。
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主要的病理生理机制
• 毛细血管渗透性增加、血浆外渗、致使 血容量下降、器官间质水肿、低血压、 水潴留及少尿,称之为毛细血管漏征候群 (capillaryleaksyndrome) • 停药后副作用可于短期内恢复。
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评价
• 这种治疗方案不仅副作用大，而且药物 价格也非常昂贵， 难在国内推广使用 • 但就晚期转移肾癌而言，IL-2虽不能治 愈肿瘤，但可抑制其生物进程，甚至可 使肿瘤暂时消退，应该是肾癌治疗上的 重大进步
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三种IL-2使用方法的比较
• Yang等曾对260患者使用3种不同剂量的 IL-2及不同的应用方法以观察其疗效
– (1)大剂量静脉推注组,720000IU/kg每8小时 一次 – (2)小剂量静脉推注组,72000IU/kg每8小时一 次 – (3)皮下注射组,120000IU/日,每周5次。
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• IL-2剂量为600000 或 720000IU/kg,静脉推注, 每8小时一次,每周5次。 • 副作用大,
– 初期治疗的患者,半数以上需要使用升压药维持血 压 – 7%的患者行气管内插管进行辅助呼吸 – 少数患者需要行透析治疗,死亡率近4% – 患者表现高热、寒战、呕吐、腹泻,伴有心、肺、 肝及肾功能不全(肾前性氮质血症)
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IFN
• IFN有、、三类 • 三者都有抗病毒、抗癌细胞生长、改变 细胞分化及表型状态、调节免疫等功能 • 低剂量IFN有免疫加强作用 • 高剂量有直接免疫抑制作用 • 各种类型的IFN均被用于晚期肾癌治疗 • 缺乏前瞻性随机研究
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IFN-
• 1983年即已开始应用干扰素IFN-治疗 转移肾癌 • 根据900余例的临床总结,缓解率为18.4%, 缓解期为6～10个月,但很少有CR者 • 一般每日10～20MU/m2,症状轻、体积小 的肿瘤反应较好 • 单用IFN-2b效果最好
– 通过对255例患者的临床总结,大剂量的IL-2 可使部分患者的肿瘤全部缓解(CR)或部分 缓解(肿瘤缩小50%,PR) 。总缓解率约为 15%～20%,全部缓解者平均生存时间为40 个月,部分缓解者为24个月。>75%的CR患 者可维持无瘤期3年以上,少数甚至超过5年。
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IL-2大剂量应用方法
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生物化疗
• Atzpodien (1996年)报道采用皮下注射IL2同时给予IFN- 及5-Fu治疗转移肾癌, 取得了较好的效果 • 由于皮下注射IL-2,毒性反应大为减少, 所有患者均可在家中进行治疗。
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IL-2+IFN-+5-Fu
• IL-2 20MU/ｍ2 皮下注射 tiw w1,4 5MU/m2 皮下注射 qw w2,3 • IFN- 6MU/ｍ2 皮下注射 qw w1,4 9MU/ｍ2 皮下注射 tiw w2,3,5-8 • 5-Fu 750mg/ｍ2 静脉推注 qw w5-8
• Gebrosky等报告21例晚期肾癌 • 使用方法
– 5-Fu 200mg/ｍ2 静注 每日 – IFN- 2b 1×106IU 皮下注射 每日
• 结果9例(43%)缓解,CR 4例(19%),PR 5例 (24%)。CR的平均存活时间为195周,PR 患者184周
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评价
• 这组患者未使用 IL-2, 5-Fu的剂量亦较小, 但治疗时间长达6个月 • 上述资料说明晚期肾癌的治疗缓解率已 经从原来的20%上升至40%左右。
肾癌的免疫治疗
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概述
• 肾癌占实体瘤的3％，发病率逐年增长。 • 近半数的肾癌患者就诊时已属晚期，或 有远处转移。 • 手术切除后50％患者1年后复发、转移。 转移后平均生存期仅为10个月。 • 放疗、化疗、激素治疗都不理想。
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免疫治疗
• 由于免疫学和分子生物学的发展，大量 获取具有生物学活性的生物反应调节剂 (BRMs)成为可能 • 有些已进入临床试验阶段 • 有些尚处于体外试验中
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单克隆抗体
• 主要问题
– – – – 特异性差，与正常组织的交叉反应性 分子量过大，难以接近靶细胞 鼠原性McAb的免疫反应性 即使与各种抗癌物联合，临床试验中实际 抗癌作用仍不能肯定。
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肾细胞癌特异性抗原
• 肾细胞癌的特异性抗原G250已被确定并 进行克隆,现在进行研究G250能否作为 肾癌的特异性抗原制备肿瘤疫苗 • 抗G250的单克隆抗体(mAbG250)能与所 有的肾透明细胞癌及大多数的非透明细 胞癌结合,但与正常肾细胞则不发生反应。
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抗血管形成
• 抗血管形成为治疗肿瘤的一肿新概念,任 何实体瘤的生长与转移均有赖于新生的 血管形成。 • 缺乏新的血管形成,肿瘤的生长很难超过 1mm3，只有新的血管形成后,肿瘤才能 迅速增长
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抗血管形成原理
• 正常的血管内皮仅约0.01%的细胞在增 殖 • 正常血管内皮细胞能分泌血管形成抑制 物质以保持血管于静止状态 • 一旦癌基因活化，p53或VHL突变，则 血管形成因子增多。 • 新生血管的形成可视为血管形成物质与 血管形成抑制物质平衡失调的结果
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IL-2+LAK
• Rosenberg(1990)报道132例转移肾癌使用 IL-2或联合LAK
– IL-2 10MU/kg/8h
• IL-2单用有效率18％，配合LAK有效率 提高到35％。中长期治愈率分别为 8.33%和11.1% • 近十年报道较多，单用IL-2总有效率一 般14%~15%，联合LAK可提高至25％
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肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）
• TILs为已被肿瘤抗原激活的CTLs,对肿 瘤靶细胞有特异性,输入体内后可返回肿 瘤。LAK细胞则无这种功能 • 动物实验证明 TILs 比 LAK 细胞的抗肿 瘤作用强50~100倍
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TILs的临床应用
• 美国加州大学采用IL-2小剂量静注, 加用 IFN- 及TILs治疗晚期肾癌 • 62例患者中5例CR(9.1%),14例PR(25.5%), 无显著毒性 • 现已列为该校治疗晚期肾癌的标准治疗 方案
• DC的两大主要功能
– 捕捉抗原, – 递呈给Ｔ细胞,激活Ｔ细胞
• DC的另一个特点
– DC进入血液后,最后回归到二级淋巴器官, 将抗原呈递给停留于该处的多数幼稚Ｔ细 胞,使幼稚Ｔ细胞被激活为对抗肿瘤的CTLs
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树突状细胞功能原理
• Albert最近报告人的DC能有效地将来自 凋亡细胞的抗原如肿瘤及移植物抗原呈 送给CD8+细胞使其成为CTLs。 • 肿瘤细胞一般MHC表达下降,B7亦减少。 故单纯肿瘤抗原不足以激活Ｔ细胞,尚需 借助抗原呈递细胞才能获得有效的免疫 反应 • DC在这方面担当了重要的角色