癌症免疫治疗和靶向治疗的相互作用概述

癌症免疫治疗和靶向治疗的相互作用概
述
摘要:采用免疫和靶向方法治疗癌症，不仅能够有效延长患者的寿命，还能
减轻患者的病症，有效调节患者的免疫系统，降低患者出现不良反应的概率，使
患者的细胞形成抗肿瘤免疫记忆，保障患者能够形成持久的免疫反应，提升抗肿
瘤效果，使得患者持久获益。

对癌症治疗的详细情况进行了解之后，可以知道现
在我国治疗癌症的方法一般为靶向治疗和免疫治疗两种，免疫治疗方式为刺激患
者的免疫反应，靶向治疗为抑制肿瘤生长、调节患者的免疫系统，为了更好的提
升患者的临床治疗效果，提出联合免疫治疗和靶向治疗的方式。

本文就癌症免疫
治疗和靶向治疗的相互作用进行研究，以期能够提升癌症的治疗效果。

关键词:肿瘤;靶向治疗;免疫治疗
靶向治疗方式能够有效抑制癌细胞的生长，通过阻断肿瘤细胞生存所需的蛋
白和通路降低癌细胞的存活率，主要应用于特殊亚群患者，这种治疗方式能够有
效消退癌细胞。

但是这种治疗方式也会导致肿瘤出现耐药变异，致使患者病情加重，由此可知，靶向治疗方式能够短时间消退肿瘤，但是持续时间较短，会限制
患者的临床治疗。

除此之外，治疗癌症过程中，还会采用免疫治疗方式，这种治
疗方式能够延长患者的治疗时间，诱导灭杀肿瘤，并形成肿瘤免疫记忆，这种治
疗方式能够提升免疫反应的持久性，将免疫治疗和靶向治疗方式联合在一起能够
互相补充,有效的缓解患者的肿瘤,降低患者的耐药性，采用联合治疗方式时，需
要对给药剂量、时间、顺序都进行严格的控制，以提升联合治疗的整体毒性特征。

1抗肿瘤免疫反应
在对肿瘤患者进行免疫评估时，要做好临床实验工作，对药物进行评估,评
估的药物一般为单一药物,评估过程以抗肿瘤免疫为靶点，抗肿瘤反正的产生需
要多个免疫过程参与。

在对抗肿瘤反应研究时，发现抗肿瘤反应需要多个免疫过
程参与，联合抗肿瘤免疫过程共同治疗，提升抗肿瘤免疫治疗的持久性，对肿瘤
造成持久性的破坏。

为了达到预期的抗肿瘤免疫，需要捕获肿瘤抗原，并加工进
入相容性复合体，使用癌症细胞接种，分化肿瘤特异性T细胞，应用激活性抗体，以增强癌细胞的共刺激作用，保障抗肿瘤的免疫作用能达到预期要求。

2靶向治疗的免疫调节作用
2.1靶向治疗和T细胞分化
靶向治疗可以有效调节癌症患者的抗原提呈，应用西妥昔单抗和曲妥珠酪氨
酸激酶受体 Her-2 和 EGFR 中，在患者的体内形成免疫复合物，以增强肿瘤抗
原提的提呈，提升肿瘤特异性细胞的活性，采用联合用药的方式，提高患者抗肿
瘤T细胞的免疫功能，抑制肿瘤的生长，增加肿瘤坏死，增强自然杀细胞的活化，保障靶向治疗的临床效果能达到预期目标。

除此之外，还可以采用靶向治疗方式
分化患者的细胞，调节患者体内多种免疫细胞，分化记忆性细胞，激活T细胞，
使细胞产生保护性免疫，抑制肿瘤细胞生长。

2.2 增加对免疫杀伤的敏感性
靶向治疗方式可以有效增加细胞因子，增强免疫杀伤的敏感性，保障T细胞
能够杀死肿瘤细胞，提高抵抗细胞的毒作用，对肿瘤造成破坏，以便更容易杀伤
细胞，稳定患者的病情。

AKT激活的肿瘤细胞中，由于MCL1高表达，对T细胞杀
伤不敏感。

AKT抑制剂在体内增加肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性，提示PI3K-AKT抑制剂可能与免疫治疗存在协同作用。

另一种提高T细胞对肿瘤细胞杀伤作
用的方法和是增加肿瘤抗原的水平。

在约50%转移
性恶性黑色素瘤患者中存在 BRAF V600E突变，该突变促进MAPK信号转导通路激活，促进肿瘤生长。

Vemu-rafenib是特异的BRAF抑制剂，明显增加T细胞的靶
抗原表达，包括gp100、酪氨酸酶相关蛋白1(TYRP1)和TYRP2。

HSP90的抑制剂
增强肿瘤细胞的抗原表达,增加体外肿瘤细胞对CTL 和获得性T细胞的敏感性。

在实验模型中，HSP90抑制剂联合DNA疫苗有
HSP90抑制剂也增加应激分子的表达直接激活NK 细胞和共刺激的CD8+T 细胞。

2.3 阻止肿瘤引起的免疫抑制
T细胞抗肿瘤的一个主要障碍是肿瘤微环境的免疫抑制，包括抑制性细胞因子，如IL-10和转化生长因子-β(TGFβ);负性共刺激配体，如编程细胞死亡配
体1(PDL1);以及调节性淋巴细胞和髓系细胞群。

血管内皮生长因子A(VEGFA)是
主要的血管生成分子，具有强有力的免疫抑制作用，包括阻止DC 成熟，促进髓
系抑制性细胞(MDSCs)扩增。

DC分化过程中，加用贝伐单抗可提高效应T细胞反应。

在B16 黑色素瘤模型，VEGFA 抗体联合过继T细胞输注，促进T 细胞向肿
瘤浸润，减少肿瘤生长，延长生存期。

VEGFR 小分子抑制剂有类似的免疫影响。

在结肠癌小鼠模型中，舒尼替尼减少全身和肿瘤微环境中 MDSCs 和Treg的数量
和功能，增强肿瘤浸润性T细胞产生IFNy和细胞毒性，同时减少CTLA4、PD1和PDL1表达。

在 B16黑色素瘤模型中，联合舒尼替尼和DC 疫苗同样提高生存时间。

然而值得注意的是，相似小分子抑制剂可能不会有相同的作用。

索拉非尼是一种
多激酶抑制剂，该药物似乎是免疫抑制的，可能与其 MEK信号抑制作用有关。

除
了抑制VEGFR 功能，舒尼替尼可能会阻止另一个重要的免疫通路STAT3激活。

在
肾癌模型，舒尼替尼和过继T细胞治疗小鼠生存时间比单一治疗更长。

在肝癌小
鼠标模型中，舒尼替尼通过抑制 STAT3提高过继 T细胞输注和疫苗接种的治疗
效果。

JAK2抑制剂也可能抑制 STAT3激活，增加DC成熟和T细胞向TH细胞发展，提高 IL-2 和IFNγ产出。

JAK2抑制剂增加DC 疫苗的治疗效果，减少肿瘤
细胞 PDL1 表达。

吲哚胺-吡咯 2，3-双加氧酶(IDO)催化降解色氨酸，代谢物对
T细胞有直接毒性，是重要的免疫耐受分子。

伊马替尼能减少骨髓细胞IDO的表达。

在胃肠道间质瘤小鼠模型中，伊马替尼导致肿瘤内CTL/Treg细胞的比例增加，从而促进了肿瘤的凋亡。

同时使用伊马替尼和CTLA4 抗体导致更大的IFN产
生和 CD8+T细胞的细胞毒作用。

3联合治疗策略
将靶向治疗方式与免疫治疗方式联合在一起，需要对给药顺序、时间和计量
进行严格控制，应用免疫治疗之前，需要对患者进行靶向治疗，避免T细胞出出
现反应倾斜问题，GSK3β或mTOR 抑制剂在接种疫苗后使用，可能促进诱导记忆
性T细胞，但给药时间应该相对较短，因为GSK3B抑制剂可阻止Tscm细胞分化
为效应性T细胞mTOR抑制剂可以明显阻止T细胞增殖。

应该在T细胞启动后，
使用免疫刺激药物(如阻断免疫检查点激活的抗体，激动性共刺激抗体和I-AP抑
制剂)，而且需要治疗一段时间以保持效应T细胞的活化。

采用靶向治疗方式不仅能够有效抑制癌症，还能有效减少微环境对免疫功能
的抑制作用，在接种疫苗之前，需要采用免疫治疗的方式对巩固患者的免疫力。

采用联合治疗方式必须要增强患者的免疫力，加强抗肿瘤的效果，并且在这个过
程中还要保障细胞的毒性反应不会增加，免疫调节药物的主要不良反应，如ipilumimab和PD1抗体导致垂体炎症。

一些临床前试验发现联合治疗减少毒性，
如CTLA4 阻断和4-1BB受体激动剂抗体联合减少炎症和毒性。

4总结
采用免疫和靶向方法治疗癌症，不仅能够有效延长患者的寿命，还能减轻患
者的病症，有效调节患者的免疫系统，降低患者出现不良反应的概率，使患者的
细胞形成抗肿瘤免疫记忆，保障患者能够形成持久的免疫反应，提升抗肿瘤效果，使得患者持久获益。

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