最新：轮状病毒的流行及免疫预防

最新：轮状病毒的流行及免疫预防
摘要
轮状病毒是5岁以下儿童重症腹泻的首要病原，每个5岁以下儿童均会感染，轮状病毒疫苗是预防轮状病毒腹泻的最有效手段。

我国轮状病毒腹泻的疾病负担具有发病率低、检出率高、死亡率低但死亡例数高、经济负担沉重的特点。

目前我国轮状病毒监测网络对轮状病毒的疾病负担、毒株监测及疫苗的评价效果较好，但对于轮状病毒死亡估计的本土数据利用不足且缺乏轮状病毒疫苗安全性监测的专门网络。

我国上市的两个轮状病毒疫苗属于非免疫规划疫苗，效果及安全性良好，但实际使用中存在不同的问题。

世界卫生组织建议所有国家将轮状病毒疫苗纳入国家免疫规划，希望我国在将轮状病毒疫苗纳入国家免疫规划之前能做好数据和技术的储备
以支持决策。

腹泻是5岁以下儿童中仅次于下呼吸道感染的全球第二大死因［1］。

轮状病毒（Group A rotavirus，RV）是腹泻第1位的病原，5岁以下儿童腹泻死亡由RV导致的占35%［2］。

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出到2025年将儿童腹泻死亡率减少到1‰；我国“健康中国2030”行动计划目标之一是将5岁以下儿童的死亡率由10.7‰（2015年）下降到6.0‰［3］，防控RV是达到这些目标的重要一环。

2005—2015年，全球腹泻死亡例数减少20.8％。

《全球肺炎和腹泻行动计划》提出包括RV疫苗
接种在内的腹泻综合防控措施是保持腹泻死亡例数持续下降的关键［1］。

由于RV疫苗接种，1990—2016年RV死亡例数减少48.2%，RV疫苗接种仅在2016年就在全球预防了近30 000例腹泻死亡［4］。

我国RV的疾病负担具有不同于其他国家的特点，RV疫苗在我国目前属于自愿自费接种的非免疫规划疫苗。

了解我国RV流行的特点及疫苗的现状，有助于制定并实施适用于我国的RV免疫规划策略。

1 我国RV的流行特点
1.1 RV腹泻发病率低以2011—2013年中国两县农村人群为基础的调查显示，5岁以下儿童RV腹泻的发病率为54.7/1000人年［5］。

2016年估计全球5岁以下儿童的RV腹泻发病率为0.42/人年（95%CI：0.30～0.53），但不同地区差异较大，从韩国的0.024/人年（95%CI：0.015～0.038）到刚果的1.63/人年（95%CI：1.29～
2.01）［4］。

我国在全球属于RV腹泻发病率较低的国家。

1.2 RV检出率高基于2000—2011年亚洲RV疾病负担的综述显示，我国5岁以下儿童住院及门诊急性胃肠炎（AGE）中，RV检出率分别为41.3%（95%CI：34.8～47.9）和25.2%（95%CI：15.7～34.7），而亚洲的平均检出率分别为37.5%（95%CI：34.6～40.5）和23.1%（95%CI：18.4～27.7），与亚洲其他国家相比，我国的RV检出率无论在门诊还是住院都较高［6］。

1.3 RV腹泻死亡率低，但死亡例数较多我国5岁以下儿童腹泻死亡率1990—2017年从65/10万下降到
2.9/10万，下降了95.5%（95%CI：94.6～96.4），属于全球低腹泻死亡率国家［1］。

虽然我国腹泻死亡
率低，但由于我国人口基数大，实际RV导致的死亡例数并不少，WHO 估计我国2013年RV腹泻死亡例数3191例（95%CI：2873～3905）［7］，即使从亚洲各国的比较来看，我国5岁以下儿童RV腹泻死亡的绝对数量也排在前列，2010—2011年估计亚洲各国RV腹泻的死亡例数中，我国排在第6位（4716例），仅次于印度、巴基斯坦、印度尼西亚、缅甸和孟加拉国［6］。

1.4 我国RV腹泻总社会花费亚洲最高我国RV腹泻所造成的经济负担较重，2006—2007年估计我国每年RV腹泻导致的总社会花费为3.7亿美元，与亚洲其他国家相比，排在第一位，远超出排在第二、三位的日本（
2.54亿美元）和印度（4100～7200万美元）［6］。

2 我国RV相关监测系统
2.1 全国法定传染病报告系统RV腹泻在我国属于丙类法定传染病中的其他感染性腹泻，其他感染性腹泻指除霍乱、伤寒以外的所有以腹泻为症状的传染病，包含多种病原（细菌、病毒、寄生虫、真菌等）。

该系统每年报告其他感染性腹泻病例约110万，其中仅4%～6%有实验室检测结果［8］，可判断病原，但由于只报告检测阳性病例，并未对实施检测的总数量进行统计，因此无法计算各种病原阳性率。

各种病原检测手段的普及率不同，导致计算的病原构成与人群实际发病的病原构成差异较大。

该网络由于报告率低、实验室检测率低、病原构成结果受检测方法普及度的影响，很难用于衡量RV腹泻的疾病负担及疫苗接种后RV腹泻发病率的变化。

2.2 突发公共卫生事件报告网络我国突发公共卫生事件报告网络（简称突发网）将RV暴发疫情同样归类于其他感染性腹泻，2014—2020年突发网报告的其他感染性腹泻暴发疫情2027起，RV腹泻暴发仅15起（0.7%），诺如病毒腹泻暴发数量最多（1810起，89.3%）。

相较于诺如病毒，RV腹泻不容易引起聚集性疫情。

虽然应重视RV可能引起的暴发，但我国RV防控的重点仍为散发病例中的重症腹泻及死亡。

2.3 全国病毒性腹泻监测网络我国2006年建立了针对RV防控的全国病毒性腹泻监测网络，该网络以哨点医院为基础，收集5岁以下腹泻住院儿童临床信息并采集粪便标本进行RV的检测和分型，目前覆盖20个省28家哨点医院（农村5家，城市23家）［9］。

目的在于服务RV防控的各个阶段：在RV疫苗使用之前，评估RV在重症（住院）腹泻中的疾病负担为我国制定RV疫苗的政策提供基础数据，监测我国的RV流行毒株及变化和RV流行的人群分布为疫苗的研发和使用提供依据；在RV疫苗使用之后，监测疫苗接种对降低RV疾病的住院率的影响，评估疫苗在实际使用中的保护效果（vaccine effectiveness，VE），并确定可能的疫苗保护失败原因，监测可能逃脱疫苗保护的RV株的出现，确定可能没有被疫苗充分覆盖的人群。

该网络数据显示：我国5岁以下腹泻住院儿童中RV检出率在2006—2019年持续下降，2006—2012年为35%～40%，2016—2019年为25%～30%；我国5岁以下儿童RVGE住院病例中90%发生于6～24月龄，其中50%发
生在12月龄以下；RV流行高峰为10月～次年2月，在流行高峰季节RV 检出率为60%～70%。

2019年以G9P［8］为主，占93%［9］。

2.4 我国RV监测的不足全国病毒性腹泻监测网络监测点设置不甚合理，农村监测点数量少。

RV相关发病及死亡数据缺乏，本土的死因监测网络数据利用不足，无法全面评估我国RV疾病负担及疫苗的影响；监测信息与儿童预防接种信息管理系统中接种信息的关联才能用于评价RV疫苗的VE，但目前两个系统缺乏统一的识别码而无法关联，数据利用困难。

安全性的监测数据不足，RV疫苗最严重的副反应为肠套叠，但全国疑似预防接种异常反应（adverse event followed immunization，AEFI）监测系统未见肠套叠的报告，应建立肠套叠主动监测系统，作为AEFI被动监测的补充，及时监控RV疫苗接种后肠套叠的发病风险。

3 我国上市的RV疫苗现状
我国目前上市的RV疫苗有两种：2001年上市的兰州生物制品研究所有限责任公司生产的羊源口服RV疫苗（Lanzhou lamb rotavirus vaccine，LLR）为G10P［15］型，3剂次，接种程序为2月龄～3岁，每年服用1次；2018年上市的默沙东（中国）有限公司五价口服RV疫苗（RotaTeq®，RV5）为G1～4及P［8］型，3剂次，接种程序6～12周龄服用首剂，32周龄之前免疫接种完3剂，剂次之间的间隔为4～10周。

3.1 LLR 2020年在我国儿童中应用了约500万剂次，首剂服用年龄中位数为11～13月龄［10］，2008—2012年出生儿童的接种率地区差异大，经济状况好的地区接种率更高。

首剂的接种率为15～45%，第
二剂的接种率为6～12%，第三剂的接种率为1～5%［11］。

上市后研究显示对RV腹泻的VE为55%～74%。

接种是否增加肠套叠的风险未知。

LLR的首剂接种年龄较晚，11～13月龄接种首剂导致我国重症RV腹泻50%病例无法被保护，因此应在6月龄以前尽早接种。

WHO推荐RV疫苗的接种年龄为2岁以下，是否有必要接种2岁以上的儿童需要进一步的研究探讨。

LLR是上市的RV疫苗中唯一采用一年接种一剂的程序，是否合适仍需研究证实。

3.2 RV5 RV5我国Ⅲ期临床试验显示对重症RVGE的保护效力为78.9%（95%CI：59.1～90.1），对G9型引起的重症RVGE的保护效力为88.3%（95%CI：67.1～97.0）［12］。

Ⅲ期临床试验疫苗组报告2例肠套叠病例，分析显示与疫苗接种无明显关联性［13］。

RV5在我国上市时间较短，虽然在国际上从2006年开始应用，证实了对RV腹泻良好的保护效果及安全性，但仍需观察我国上市后RV5保护效果及安全性。

2020年RV5在我国使用～400万剂次，但还面临很多问题，主要很难排进本已紧张的6月龄以内的免疫程序表，加之疫苗本身有首末剂接种年龄和剂次间隔的限制，更增加了难度。

因此，要对和我国现存免疫程序内的其他疫苗同时接种以及接种的最大间隔10周龄是否可以取消进行研究和探讨，以增加RV5使用的灵活性。

4 结语
我国RV的流行虽然发病率低、死亡率低，但死亡绝对数多，住院腹泻病例中检出率高且造成经济损失巨大，RV在我国的疾病负担仍然严重。

我国有相对完善的RV监测系统用于RV的疾病负担的估计及疫苗的使用和评价，但与儿童RV疫苗接种信息进行关联才能在疫苗上市后发挥更大的作用。

应建立肠套叠主动监测系统作为我国AEFI监测系统的补充，有针对性的评估RV疫苗安全性。

目前我国的两个上市的疫苗RV5和LLR面临不同的问题，均需要更多的研究进行探讨，以使疫苗发挥更好的作用。

目前全球已有100多个国家将RV疫苗纳入国家免疫规划，纳入的国家可见RV的疾病负担显著下降，希望我国在时机成熟时，将RV疫苗纳入国家免疫规划，使我国的儿童免于RV腹泻的危害。

在此之前，我们要为此积累可靠的数据以帮助我国进行决策。