风险评估工具的介绍及实际应用

风险评估工具的介绍及实际应用
提纲
一、2010版GMP对质量风险管理的基本要求
二、质量风险管理的有关概念
三、介绍质量风险管理的基本工具
四、生产应用举例
五、总结
一、2010版GMP基本要求
2010版GMP第二章
第四节质量风险管理
新增条款：
第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

三个问题：
1. 应用的范围：质量风险管理涉及产品的整个生命周期。

2. 采用的方式：前瞻或回顾的方式。

3. 质量风险管理的定义：质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。

药品生命周期中的风险管理
新增条款：
第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证
产品质量。

1. 质量风险管理评估基础：对质量风险的评估应该基于科学性和经验；
2. 质量风险管理评估目的：保证产品质量，保护使用者的健康。

3. 质量风险管理的特点很重要，但识别、分析和评价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要。

新增条款：
第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

风险管理的应用有三个层次的应用：
—第一层次：理念
—第二层次：系统
—第三层次：工具与方法
（1）质量风险管理应用范围广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。

（2）质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。

（3）投入与质量风险相适应。

（4）国标：风险管理原则与实施指南GB/T 24353－2009
二、质量风险管理的有关概念
（1）2005年，人用药品注册技术要求国际协调会（1CH）发布ICH Q9（Quality Risk Management（质量风险管理）》，正式确定了风险管理的概念，指导制药企业进行风险管理。

（2）2006年5月，美国FDA发布关于ICH Q9的工业指南；
（3）2008年3月，欧盟正式将ICH Q9纳入GMP认证体系。

（4）2010版中国GMP也引入了质量风险管理的概念。

- 在ICH Q9中，风险是危害发生的可能性和严重性的组合。

主要包括：风险评估（Risk Assessment）、风险控制（RiskContr01）和风险回顾（R（Risk Review））。

风险评估是风险管理过程的第一步。

一般包括风险识别、风险分析和风险评价三部分：风险控制包括风险降低和接受风险两个部分；风险回顾是指通过一段时间的运行，对整个系统的风险进行审核。

- 在新版GMP中，国家食品药品监督管理局加入了风险管理的内容，要求企业“对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核”，“并最终与保护患者的目标相关联”。

风险管理已经势在必行。

并将其逐步应用在药品的整个生命周期内，包括药品研发、生产、销售放行、运输等环节。

1. 国内药品生产企业应用风险管理现状
1.1 企业缺乏风险意识
目前国内药品生产企业对风险的管理多数停留在通过直觉和经验定性分析上。

部分企业建立了专门的风险管理程序，但这些程序多束之高阁，停留在理论阶段，未很好地指导实际工作。

大多数企业甚至未建立风险管理的程序，且没有意识到风险管理的重要性。

缺乏风险意识。

1.2 企业未进行合理的风险管理
多数企业存在风险的判断依赖判断者个人经验的情况。

判断者个人经验的不同，对风险的评估就会不同。

比较主观。

同一事件，经验丰富的人会意识到风险，而有的人会认为没有太大风险。

风险评估也较片面，未全面进行考虑，极有可能会忽略掉某些方面较为严重的风险，甚至避重就轻。

1.3 企业未实施风险管理的培训
培训的作用主要在于将我们控制质量风险的种种管理行为归纳汇总。

塑造成一个完整的质量体系。

风险管理的意识需要经过培训而成为员工的理念。

同样，风险管理工具也需通过培训使使用者掌握，而培训的缺乏。

使得员工不能理解风险管理的分析工具，更谈不上应用。

甚至缺乏风险意识，最终，不能够有效规避风险，从根本上降低风险。

三、风险管理的基本工具
质量风险管理工具：
是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性？
没有一个工具是万能的，必须根据分析目的选用相应工具。

1. 经验常识法
用于情况紧急、风险显而易见的单一事件，不需要大量的数据和复杂的计算，以头脑风暴法为基础单元，经常用于一级评估和单一事件的质量风险评估。

2. 简单统计分析法
流程图法、鱼骨图法、超趋势分析法。

流程图法：将管理、工艺或操作系统按运行的先后顺序分解为单元，评估每个单元的风险，采取措施确定每个单元完成的关键方法和标准，同时注意单元之间的合理衔接。

鱼骨图法：是针对某一问题，采用头脑风暴法，分级列出所有可能引起问题的因素，直到发现风险的潜在原因，常用于偏差分析。

超趋势分析法：通过足够的数据进行统计计算来评估潜在的或未来产品质量可能存在的质量风险，常用于质量回顾分析过程中对产品质量的评价。

3. 失败模式及影响分析（FMEA）
（1）FMEA是可靠性设计分析的一个重要工作项目。

是用来检查潜在失效并预防再次发生的系统性方法。

也是风险管理最常用的工具之一。

FMEA是一种对工艺的失败模式及其结果或产品性能产生的潜在影响的评估。

一旦失败模式被建立。

风险就被消除、减少或控制，FMEA需要对工艺认知非常深刻。

（2）FMEA可用来排列风险的优先次序，监控风险控制行为的效果，也可用于分析生产过程以确定高风险步骤或关键参数。

4. 过失树状分析（FTA）
（1）FTA是对产品或工艺的功能性缺陷进行假设的分析方法，是用于确定引起某种假定错误和问题的所有根本性原因的分析方法。

这种方法可与因果图结合使用，依赖于人员对工艺的理解，以确定错误因素。

（2）FTA可用于找到投诉、偏差、OOS／OOT（Out ofSpecifieation／Out ofTrend）的根源，确保针对性地解决问题，
而不带来其他问题。

5. 危害分析和关键控制点（HACCP）
危害分析和关键控制点是ICHQ9中推荐的一个系统的保证产品质量可靠性和安全性的主动预防性方法。

使用该方法可以使分析的系统按照风险等级的高低，找出最首要的控制目标和关键元素，进行定性或定量分析，然后进行总结。

四、生产应用举例
（1）偏差是风险管理的重要组成之一。

药品的生产过程中不可避免地会发生偏差。

企业需要调查偏差发生的根本原因，并评估偏差给药品生产、质量带来的风险。

从而确定相应的纠正措施和预防措施（CAPA），并做出产品的处置决定（如是否进行销售放行），最大程度保证不合格的药品不进入市场并预防偏差的再次发生，这就需要对偏差进行风险评估。

（2）风险具备三个要素：风险发生的可能性、风险的严重性、风险的检测性。

偏差的风险管理也不例外，企业可以对偏差的风险进行分类管理，以达到有效评估偏差带来的风险。

并根据偏差的等级确定纠正预防措施，并有效实施，以提高对偏差的管理与控制。

（3）偏差等级的划分是根据偏差发生的可能性、严重性、可检测性综合考虑的结果。

可通过风险优先数来计算，风险优先数RPN=O×S×D，其中，0为风险发生的可能性，S为风险的严重性。

D 为风险的可检测性。

RPN（max）=27，RPN(中)=8；根据R值及出现的概率，可规定RPN≤3时为低风险，可改进；4≤RPN≤9时为中风险，可在一定时期内采取CAPA；9在发生偏差时，应对偏差风险进行分级。

如为1级偏差（低风险），可在适当时候针对偏差发生的根本原因进行改进。

如为2级偏差（中风险），应制订纠正预防措施时间表，按时完成纠正预防措施。

如为3级偏差（高风险），应立即纠正。

根据偏差的等级确定纠正预防措施的实施程度，可以避免纠正预防措施过度增加成本或达不到预期的效果。

（4）同时，由于药品关系到人民大众的生命安全。

发生偏差产品是否放行必须根据偏差对产品质量的影响程度(偏差严重性)确定，应从
工艺风险的角度进行评估。

另外，也可采用FMEA等方法建立失败模式，消除或控制潜在的失败，从而减少偏差的发生。

如计量容器标识，可以在事前就预测到标识不清会导致操作困难、计量错误。

从而预先采用较为清晰的标识方式，减少计量偏差。

鱼骨图的应用
1. 鱼骨图一般可分为原因型和对策型两种，分别对应纠偏和预防行动。

原因型鱼骨图（鱼头在右，特性值通常以“为什么……”来写），对策型鱼骨图（鱼头在左，特性值通常以“如何提高/改善……”来写）。

2. 将需解决的问题放于右侧作为鱼头，列出可能产生影响的系统因素作为主分支，沿着每一主分支继续向下一级挖掘影响因素，作为次分支，直到得到可验证的、特定的，可采取措施的根本原因。

鱼骨分析法使用步骤：
（1）查找要解决的问题；
（2）把问题写在鱼骨的头上；
（3）召集同事共同讨论问题出现的可能原因，尽可能多地找出问题；
（4）把相同的问题分组，在鱼骨上标出；
（5）根据不同问题征求大家的意见，总结出正确的原因；
（6）拿出任何一个问题，研究为什么会产生这样的问题？
（7）针对问题的答案再问为什么？这样至少深入五个层次（连续问五个问题）；
（8）当深入到第五个层次后，认为无法继续进行时，列出这些问题的原因，而后列出至少20个解决方法。

当生产某批药品装量不合格的鱼骨图分析：
1. 失败模式及影响分析（FMEA）
2. 多品种共线（聚丙烯瓶装生产线）生产质量风险分析与评估
3. 目的
4. 利用风险管理方法和工具，对聚丙烯瓶装生产线共线生产时影响药品生产质量的各要素进行分析评估，对存在的可能出现的混淆、污染或交叉污染风险点制定风险控制措施。

根据大输液无菌保证风险、细菌内毒素风险、微粒污染风险制定质量控制方法。

为验证提供风险分析参考，根据评估结果确定验证范围及程度，最大可能的降低风险因素保证产品质量。

风险评估
1. 风险识别
通过鱼骨图方式识别潜在风险控制点。

2. 风险分析
2.1 所生产产品：葡萄糖注射液（100ml、250ml、500ml）、氯化钠注射液（100ml、250ml、500ml）。

2.2 生产车间情况
车间生产品种统计表
2.3 根据生产工艺，我们对车间可能出现的导致产品质量风险进行分析，认为多品种共线生产存在以下风险：
◆原辅料称量、转运过程中导致的交叉污染。

◆配制罐、管道、过滤系统清洗不彻底，导致上批物料残留过多。

◆产品生产过程出现混淆。

◆产品包装过程出现混淆。

◆空调净化系统出现故障。

2.4 产品特性分析
◆生产的产品中，没有高致敏药品，均为电解质和营养类的静脉注射液，为化学药品，原料性状为无臭、无味、无色的结晶型粉末，溶解性好，极易溶解于水，容易被过滤器过滤。

◆使用溶媒均为注射用水，均为最终灭菌产品。

◆在原辅料称量处设有辅尘装置，将称量和投料操作中产生的粉尘被捕捉经过滤后排掉，活性炭称量间采用直排设计，且相对于其他洁净房间呈相对负压；净化区的不同功能间有一定的压差梯度，防止生产过程中的交叉污染。

2.5 配制灌装系统清洁方法
按照浓配系统、稀配及灌装系统的清洗方法进行清洗，进行批清
洗、日清洗、及每月定期氢氧化钠溶液清洗，并对TOC及细菌内毒素指标进行检测。

2.6 过滤器及滤芯清洁方法
按照钛棒、滤芯清洗消毒方法进行清洗，并检测细菌内毒素合格。

2.7 空调净化系统
本厂生产区域分为两部分，即D级生产区和C级生产区，由四组空调净化系统控制。

2.8 通过上述情况分析，对车间共线生产产生风险的各要素进行如下分析：
车间共线生产产生风险的各要素进行如下分析：
3. 风险评估
根据药品质量风险评估操作规程对聚丙烯瓶装共线生产产品可能的风险的严重程度（S）、发生概率（P）和可检测性（D），进行打分评估，即从低到高依次评分为1、2、3分。

在对风险控制点进行全面的分析后，对聚丙烯瓶装共线生产可能的失败模式进行影响的严重程度S，其原因的发生概率P和现有控制手段后的可检测性D打分，将其相乘，计算便得到共线生产时每个关键
工艺过程风险点的风险优先数（即风险等级）RPN=S×P×D，该值越大，风险级别越高。

按照风险严重程度，将风险等级分为A（高）、B （中）、C（低）三个等级，3分制最低分1分，最高分为27分，A 级分数段为19-27分，B级分数段为10-18分，C级分数段为1-9分。

A—高风险水平：为不可接受风险，必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。

验证时应先集中于确认已采用控制措施且能够持续执行。

B—中风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。

所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。

C—低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。

4. 风险等级评估：
根据计算所得到的RPN分值大小排序，便得到了风险控制中的关键控制点。

根据我厂情况，定义需要采取行动的RPN值为9，即对RPN＞9的失败模式进行关注与分析。

严重程度（S）打分标准
发生的可能性（P）打分标准
风险被检测或发现的可能性（D）打分标准
共线生产风险评估及风险等级表
评估结论：通过对上述风险分析，在目前生产控制条件下，生产中存在的风险因素在采取相应的预防措施后，剩余风险降低到可以接受的水平。

在综合考虑药品的特性、工艺和国家相关法规的前提下，该车间采用多品种共用厂房、设施和设备的方式进行生产，生产过程中剩余风险是可以接受的。

验证关键点：根据风险评估结果，重点对药液管道清洁消毒效果验证及残留检测标准确认，并进行不同品种的工艺验证。

五、总结
1. 风险管理中风险分析工具的应用不是一成不变的，必须根据具体的问题、具体的过程选择合适的一种或多种工具进行应用。

风险管理是企业管理的新挑战。

企业应建立风险管理程序并进行培训，以指导风险分析和评估。

2. 总之，质量风险管理是一种管理工具，并不是仅仅建立专门风险管理的SOP就可以解决．而是要应用到GMP管理之中。

风险管理理念及方法可以融入各种管理SOP中。

如关键工艺参数的确定、偏差、OOS／OOT、投诉、退货、年度回顾等等。

3. 由于风险评估对人员的要求比较高，企业也可建立风险评估小组，以保证风险评估的有效进行。

随着GMP的发展，我们应主动关注并适应国际国内药政法规的变化，加强管理，与国际接轨，生产出高质量的产品。

国内药品生产企业应充分运用风险管理这种事前预防、事后评估的分析管理方式，对生产过程各个环节的风险了然于胸，更好地实现工艺的控制，规避风险。

并充分评估产晶质量风险，真正地对产品质量负责，对人民的健康负责。