新建年产cma20吨、白黎芦醇20吨等项目工程可行性研究报告

江西××药业有限公司新建年产CMA20吨、白黎芦醇20吨等项目工程可行性研究报告1、项目概况：江西××药业有限公司是由江西诺维医药化工有限公司与升达国际集团合资成立的一家医药化工企业，该企业专门从事医药化工产品的研发、生产和销售，升达国际集团在上海设有专门的研发机构，在国外与许多大的制药公司如辉瑞、诺华等有着密切的合作关系，专门从事医药产品及中间体的研发和销售工作；该公司同江西诺维医药化工有限公司多次协商，计划在国内新建一家合资企业，我们经过多次考察，决定在江西省奉新县工业园区征地50亩，建立一家生产医药化工中间体和医药原料药的医药化工企业，该企业位于奉新县工业园区西北，周围无居民区等民用生活设施，目前规划工厂自建废水废气处理站，达标后，废气直接排放，废水并入该园区的地下管网，最后排入潦河；公司计划用3-5年时间投资5000万元，新建年产CMA20吨等产品，建成投产后，预计产值可达2-3亿人民币，税利可达5000万元以上。

2、产品介绍2.1、CMA产品介绍一、产品名称和市场前景CMA中文名称：2S，3S-1-氯-3-（N-Boc）-氨基-4-苯基-2-丁醇结构式：外观：白色固体CAS NO：N/A分子式：C15H22C1NO3分子量：299.762、用途及市场前景分析该产品是两个抗HIV新药的中间体，一个新药是2003年上市的夫沙那韦（Fosamprenavir），另一个新药是2006年上市的地瑞纳韦（Darunavir）。

JP Morgan 分析家Michael Weinstein分析两个上市新药2006年下半年销售额已达到6500万美元，预测销售峰值在8-9亿美元之间，因此作为这两个抗HIV 药物的重要和关键中间体，必将具有广泛的市场前景。

CMA 作为两个药物的重要和关键中间体，在国内还没有企业工业化生产，而国外制药公司已经在向中国寻找采购市场，预计全球年需求量将达到960T 左右，我们于2005年完成小试工作，2006年完成中试工作，我们将计划建成年产20T 的生产规模，目前市场上每吨销售价大约在200万元左右。

投产后将实现年产值4000万元，税利600万元。

具有巨大的经济效益和社会效益。

2.1.2、工艺介绍 2.1.2.1、反应方程式 2.1.2.1.1、前体的制备H 2NNH 2O MeNH 2NaNO 2N NH 2O NOKOH Toluene 0°CCH 2N 2++HCl H 2SO 4< 0°C2.1.2.1.2、CMA 制备H 2OEtBoc O NaOHrtClCOOEt NMM THF -5°CCH 2N 2< 0°C Al(O i -Pr)3i -PrOH60°C1234562.1.2.2、工艺过程 2.1.2.2.1、BOC-P 的合成向反应釜中加入水，启动搅拌后加入氢氧化钠，搅拌溶解后加入苯丙氨酸，控制温度向反应体系中滴加（Boc ）20；滴加结束保温反应一定时间后停止反应；将料液转移至另一反应釜中，加入乙酸乙酯萃取；然后用盐酸酸化，分取有机层，水层用乙酸乙酯提取二次；合并有机层，用水洗至PH呈中性后彻底分去水层，过滤，滤液浓缩至干，得油状物；加入石油醚，搅拌结晶；过滤，固体烘干得类白色结晶固体2。

2.1.2.2.2、前体合成反应釜中加入甲胺水溶液，开启搅拌降温。

控制温度缓慢滴加浓盐酸。

滴加结束，加入尿素，升温回流反应。

加流毕，冷却，加入亚硝酸钠固体，搅拌至溶解。

在另一反应釜中，将浓硫酸缓慢加入到水中，配成硫酸水溶液并降温备用。

将硫酸水溶液缓慢滴加到反应釜中。

滴加完毕，搅拌至反应完全，过滤，用水洗涤滤饼，得到甲基亚硝基脲前体。

2.1.2.2.3、CMK的合成向反应釜中加入氯甲酸乙酯和四氢呋喃，搅拌降温。

得四氢呋喃，氯甲酸乙酯溶液，向溶解釜中加入四氢呋喃和2，搅拌下加入催化剂NMM，使其完全溶解，得四氢呋喃N-Boc-L苯丙氨酸溶液，将四氢呋喃N-Boc-L-苯丙氨酸溶液滴入四氢呋喃—氯甲酸乙酯溶液的反应釜中。

滴加结束，反应1小时得产物3。

向反应体系中滴加前体的氢氧化钾甲苯溶液。

滴加结束，得产物4。

再滴加浓盐酸，滴加结束，保温反应，用TLC跟踪至产物4消失。

反应结束分层，有机层用大量水洗；彻底分去水层，过滤，用少量甲苯淋洗，合并甲苯层取样分析后浓缩至干，蒸出甲苯分析后套用。

向浓缩釜中加入异丙醇继续缩至干，得到白色固体CMK。

2.1.2.2.4、CMA的合成将异丙醇和上步所得5加入反应釜中，再加入异丙醇铝。

搅拌保温反应，用HPLC跟踪至原料消失。

向配制反应釜中加入水，盐酸搅拌均匀。

降温到室温，蒸出异丙醇甲苯混合溶液。

蒸馏结束，加入盐酸。

过滤，水洗至中性，得粗品CMA。

将上步所得粗品用乙醇精制，烘干，得到白色固体，质量符合标准。

2.2、DMPU项目介绍2.2.1、项目名称和市场前景NMPU中文名称：N，N-二甲基丙烯基脲；1，3-二甲基丙撑脲英文名称：1-3-Dimethy1-3，4，5，6-tetrahydropyrimidin-2（1H）-one结构式：NNO分子式：C 6H 12N 20 CAS 号：7226-23-5 分子量：128.17 外观：无色透明液体 沸点：246℃ 密度：1.064 含量：99%（GC ）DMPU 是一种非常优良的有机非质子性溶剂，比DMI 应用范围更广，可以替换二甲基甲酰胺（DMF ）和六甲基磷酰三胺（HMPA ），广泛用于化工反应和塑料等行业，它也可以作为合成其它中间体和医药原料药的中间体，有着广泛的市场前景，估计该产品在美国一制药公司的年需求将超过1200T 。

我们计划形成年产100T 的生产能力；预计实现产值3000万元，税利1000万元。

2.2.2、工艺介绍 2.2.2.1、反应方程式 （1）缩环反应NNH 2H 2+COH 2NNH 2NO+ NH NaOHHOOH⑵、甲基化反应O N+ C H HOON HCOOH2.2.2.2、工艺过程缩环反应（PU制备）在1000L反应釜中加入尿素、1，3丙二胺、乙二醇和氢氧化钠，启动搅拌。

开通N2，加热至保温温度保温，注意反应放出的氨气必须用水吸收；反应毕，停止加热，冷却，加入乙醇，再搅拌冷却到室温；过滤，固体用乙醇洗涤，烘干得白色固体PU。

甲基化反应（DMPU）制备在反应釜中加入甲酸和甲醛，打开人孔盖投入PU，开启搅拌；打开蒸汽升温；当温度升到规定要求时开始保温；保温毕，蒸馏；当反应釜内液体温度达到要求时停止蒸馏，降温至室温，用氢氧化钠溶液调节PH； PH调毕，静置分层，水层用乙酸乙酯分两次提取；合并有机层，搅拌后静置，彻底分去水层；浓缩蒸出乙酸乙酯，将浓缩后的粗品减压蒸馏得DMPU产品。

2.3、TDBB项目介绍2.3.1、项目名称和市场应用TDBB中文名称：反式-1，4-二溴-2-丁烯英文名称：Trans-1,4-dibromo-2-buteneCAS登记号：821-06-7H.S.:09031990.00结构式：分子式：C4H6Br2分子量：213.90外观：白色结晶含量：≥98.5%（反式）干燥失量：≤0.3%该产品是BI/Novartis公司抗HCV药Valtorcitabine的中间体，在2003年5月基于开发和商业目的协议之下，两家公司合作开发Telbivudine（替在夫定）和Valtorcitabine两种药物， Valtorcitabine二期临床试验以每天50-200mg的剂量治疗28周，接受最高剂量的病人HBV DNA水平下降3.6log10，并且无明显不良事件发现；Teblivudine和Valtorcitabine的联合应用研究已在计划中。

因此，作为抗HCV药Valtorcitabine的中间体，反式-1-4-二溴-2-丁烯的用量必将逐渐步增加，而且Novartis制药公司已经同我们合作，同意将抗HCV药Valtorcitabine的中间体——反式-1，4-二溴-1-丁烯放在我公司生产，我们计划建成年产100T的生产能力，现在市场上销售价格每吨15万元左右，建成投产后，该产品年产值将达到1500万元，实现税利400万元。

2.3.2、工艺过程2.3.2.1、反应方程式Br BrBr232.3.2.2、工艺过程；向反应釜中加入氯仿，搅拌降温；用导气管向反应釜中通入丁二烯；将溴素抽入高位罐中，滴加溴素，滴加结束，缓慢升温到室温，然后蒸馏，蒸出氯仿及未反丁二烯；蒸馏结束，加入石油醚结晶，过滤抽干；将所得固体用石油醚重结晶，真空干燥得产品TDBB。

2.4、EB-001产品介绍2.4.1、项目名称和市场应用EB-001中文名称：5-（4-氯正丁基）-1-环已烷基四唑；N-环已基-5-（4 ´_氯丁基）-1H-四唑；5-（4-氯丁基）-1-环已基四氮唑；1-环已基-5-（4-氯丁基）-四氮唑。

CAS登记号：73963-42-5结构式：分子式：C11H19N4C1分子量：242.75外观：白色针状晶体含量：98.5%熔点：48-50℃该产品是西洛他唑的中间体，而西洛他唑在临床上有以下几种用途：（1）治疗间歇性跛行的新药（2）可以预防II型糖尿病（3）西洛他唑介入治疗冠心病根据西洛他唑的用途和市场前景可以看出，其中间体市场前景巨大，具市场调查来看，紧日本和韩国每年就有50T左右的进口需求，而该产品目前在市场上的销售价格为70-80万元/T，因此紧日本和韩国就有4000万左右的市场，而我们与上海研究所开发的该产品无论是成本上还是质量上来说都是国际上最先进的，并且该产品已经通过中试，能够稳定的生产。

计划形成年产20吨的生产能力，预计实现销售2000万元，税利400万元的经济效益。

2.4.2、工艺介绍2.4.2.1、合成路线NCl+NaN3NNNNCl2.2.2.2、工艺过程将叠氮化钠，苯，TMS分别投入1#釜中，升温到70度，搅拌保温后反应。

将酰胺，苯分别投于氯化釜中，然后投入五氯化磷搅拌保温，保温毕，加入上述所得料液，加毕保温反应，反应结束将反应液加入冰水中，有机层蒸馏至干，然后加入异丙醚加热至溶解，然后冷却结晶，产品过滤烘干得成品EB001。

2.5、苯酯产品介绍2.5.1、产品名称和市场前景苯酯中文名称苯巴比妥酯、2-氰基-2-苯基丁酸甲酯、2-氰基-2-乙基苯乙酸甲酯结构式：CNCOCH3O分子式：C12H13NO2分子量：203.2外观：无色至淡黄色透明液体含量：96.0%以上熔点：29-31℃苯酯为抗精神类药物苯巴比妥的关键和重要中间体，苯巴比妥是抗癫痫、镇静催眠药，由拜尔（Bayer）公司首先研制成功，并以Luminal的商品名投放市场，第二次世界大战后市场需求急剧增加，对全身强直一职挛发作及癫痫持续状态疗效最好，对部分复杂型精神运动型发作的疗效次之，对失神性发作的疗效不好。