p38_MAPK特异性抑制剂SB_239063

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ｐ３８ＭＡＰＫ特异性抑制剂ＳＢ２３９０６３
吕小琴综述唐法娣审棱
【摘要】ｐ３８ＭＡＰＫ是细胞内的重要信号传递者．主要对炎性细胞因于和多种类型的细胞应激信
号进行传导。

ＳＢ２３９０６３是ｐ３８ＭＡＰＫ特异性抑制剂，能与之结合并抑制其对转录因子或下游蛋白酶的进
一步活化，减少致炎细胞因子的产生，抑制气道嗜酸粒细胞和中性粒细胞的提润、聚集和活化，因而对哮喘
和ＣＯＰＤ等气道慢性炎症有治疗作用。

【关键词】ｐ３８ＭＡＰＫ；支气管哮喘；慢性阻塞性肺疾病盼６Ａ
ＳＢ２３９０６３是第二代ｐ３８ＭＡＰＫ抑制剂，它与ｐ３８ａ和ｐ３８口有高亲和力。

因此，能与ｐ３８丝裂素活化蛋白激酶（ｍｏｔｉｇｅｎ－ａｅｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）结合并抑制其活性，从而减少和阻断多种炎症介质，如ＴＮＦａ、ＩＬ一１、ＩＬ一６、ＩＬ一８等的产生，抑制炎症细胞的聚集或活化。

虽然目前对ＳＢ２３９０６３的研究仍多处于实验室研究阶段，但ＳＢ２３９０６３对支气管哮喘（哮喘）和慢性阻塞性肺疾病（ｃＯＰＤ）等气道慢性炎症的潜在的治疗作用不容忽视。

１ｐ３８ＭＡＰＫ抑制剂的分子机制
ＭＡＰＫ超家族广泛分布于细胞浆内，具有丝氨酸和苏氨酸双重磷酸化能力，是细胞内的重要信号传递者，参与多种生理功能的调节。

该家族信息传递的共同特征是：细胞受到刺激后通过某种中间环节激活ＭＡＰＫＫＫ。

再进一步激活ＭＡＰＫＫ，然后通过双位点磷酸化调控ＭＡＰＫ的活性。

该超家族包括四个亚家族，即ＥＲＫｌ／２，ＪＮＫ／ＳＡＰＫ，ＢＭＫｌ／ＥＲＫ５和ｐ３８ＭＡＰＫ。

其中，ＥＲＫ途径主要对细胞的生长、分裂利分化信号进行传导；ＪＮＫ／ＳＡＰＫ和ｐ３８
ＭＡＰＫ途径相似，主要对炎性细胞因子和多种类型的细胞应激信号进行传导。

ｐ３８ＭＡＰＫ在体内分布广泛，具有４个亚型：ｐ３８ｎ、ｐ３８１３、ｐ３８７、ｐ３８８。

ｐ３８ａ、ｐ３８８在各种组织中广泛存在，ｐ３８Ｙ主要存在于骨骼肌中，ｐ３８８则多见于睾丸、胰腺、前列腺、小肠、唾液腺、垂体和肾上腺等处““。

ｐ３８ＭＡＰＫ途径主要被促炎因子（ＴＮＦａ、ＩＩ。

一８）、应激刺激（紫外线、过氧化氢、热损伤、高渗透性损伤）、脂多糖、蛋白合成抑制剂、细菌病原体及其产物等激活。

ｐ３８被激活后可进入到细胞核或转移到其他部位，主要参与应激条件下细胞的免疫调节、炎症反应和细胞凋亡过程。

目前已得到证实的ｐ３８ＭＡＰＫ的作用底物包括转录因子（ＡＴＦ２／６、肌细胞增强因子一２、核转录因
作者单位－３１００３１杭州，浙江太学医学院呼暧药物研究实验室子哏ＣＨＯＰ／ＧＡＤＤｌ５３、Ｅｌｋｌ和ＳＡＰ一１Ａ１）、其他激酶（ＭＡＰＫＡＰＫ２／３、ＰＲＡＫ、ＭＮＫｌ／２、ＭＳＫｌ／ＲＩ。

ＰＫ、ＲＳＫ—Ｂ）和细胞骨架蛋白等。

１“一。

ｐ３８ＭＡＰＫ信号传导途径在细胞核内能通过磷酸化作用激活许多转录因子，调节参与细胞反应的细胞因子，如ＴＮＦ－ａ、ＩＬ＿１、ＩＬ６、ＩＬ－８等的基因表达。

例如通过磷酸化ＡＴＦ２的Ｎ端激活结构域Ｔｈｒ６９和ＴｈｒＴｌ位点来增强它的转录活性。

激活后的ＡＴＦ２与核因子（ＮＦ）一出以异二聚体的形式结合于ＡＰ－１位点，能正向调节一些细胞因子的基因表达口］。

除了转录因子外，ｐ３８还能激活细胞内的一些蛋白激酶，如ＭＡＰＫＡＰＫ２／３（ＭＡＰＫａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ２／３）和ＰＲＡＫ（ｐ３８ｒｅｇｕｌａｔｅｄ／ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ），这些被磷酸化激活的激酶能进一步磷酸化低分子热休克蛋白（ｓｍａｌｌｈｅａｔ－ｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ）ＨＳＰ２７，从而介导细胞的骨架重构，参与细胞应激反应。

并且，激活后的ＭＡＰＫＡＰＫ一２还能对细胞因子的表达进行转录后调控。

综上所述，许多环境刺激能引起ｐ３８ＭＡＰＫ途径的活化，该途径能对一些公认的炎症介质在转录后翻译阶段进行调控；而在另一方面，许多炎症介质能激活ｐ３８ＭＡＰＫ，然后依次激活ＭＡＰＫ系统的下游目标，包括其他酶类和转录因子等，从而在肺内形成一个逐级放大的炎症反应过程。

哮喘、ＣＯＰＤ和ＡＲＤＳ等肺部炎症过程反映出，在浸润的白细胞、血管内皮细胞、气道上皮细胞、平滑肌细胞和肺泡巨噬细胞之间存在错综复杂的细胞问信号联系和交通ｏ。

“。

如巨噬细胞和上皮细胞产生的ＴＮＦ—ｎ和ＩＬ一１Ｄ等致炎细胞因子能增强血管黏附分子（ＩＣＡＭ一１、Ｅ－选择素）和中性粒细胞化学趋向素或趋化因子等的表达，引起中性粒细胞的迁移和活化，导致破坏性的氧化剂和蛋白酶的释放，促进气道炎症的发生和持续发展“。

而在气道炎症中，许多潜在的炎症介质的产生和作用都依赖应激导致的ＭＡＰＫ或ｐ３８ＭＡＰＫ级联。

近来在对ｐ３８
　万方数据
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ＭＡＰＫ途径的研究过程中发现，ｐ３８ＭＡＰＫ特异性抑制剂对气道慢性炎症可能有潜在的治疗作用。

ＳＢ２３９０６３是第二代ｐ３８ＭＡＰＫ抑制剂，具有选择性高，效力强大等特点。

它刘ｐ３８ａ和ｐ３８口有高亲和力，能与它们结合，抑制它们对转录因子或下游蛋白酶的进一步活化ｊ。

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２ＳＢ２３９０６３与哮喘
哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸粒细胞、Ｔ细胞等炎症细胞参与的，并有５０多种炎症介质和２５种以上的细胞因子相互作用的一种气道慢性非特异性炎症。

其中，嗜酸粒细胞引起了极大的关注。

１。

气道疾病，尤其是哮喘的发生与发展过程，常以嗜酸粒细胞的聚集和活化作为疾病的标志，这些活化细胞通过释放致炎细胞因子、脂质介质、细胞毒性阳离子蛋白和氧自由基等导致疾病的发展和持续Ｌ６’“。

近年来，白三烯（例如ＬＴＢ４、ＬＴＤ４）、细胞因子（ＴＮＦｎ、ｌＩ，５等）和趋化因子（ＲＡＮＴＥＳ、嗜酸粒细胞活化趋化因子、１１。

一８）受到了广泛的关注，因为日前有适宜的检测抗体对它们进行检测，且发现它们的选择性拮抗剂和抑制剂对哮喘的发生和发展有明显的抑制作用”。

目前的研究提示，ＳＢ２３９０６３在哮喘中的治疗作用主要可能体现在抑制气道嗜酸粒细胞的缦润和聚集及抑制致炎细胞因子的产生等方面。

ＳＢ２３９０６３确实能降低气道疾病中嗜酸粒细胞的数量。

首先，它能抑制嗜酸粒细胞的趋化作用，动物实验表现为抑制小鼠和豚鼠的气道内由抗原引起的嗜酸粒细胞的聚集“］。

另外。

ＳＢ２３９０６３可能对嗜酸粒细胞的凋亡有促进作用。

由于肺泡内细胞凋亡数目的增多很可能是肺泡内巨噬细胞进行吞噬捕获的信号，这就为ｐ３８ＭＡＰＫ抑制荆在气道炎症的治疗中提出了一条独特丽新的作用机翻啪。

研究证
明，从外周血中提纯的人嗜酸粒细胞在进行原代培养时，要经历快速的细胞凋亡，在培养基巾加人ｌｌ。

５时，细胞凋亡数量会减少ｒ６“…。

而ＳＢ２３９０６３在ＩＩ．一５存在的条件下，仍能持续增加豚鼠肺内提取的嗜酸粒细胞的凋亡数量５。

ＳＢ２３９０６３还能抑制一些致炎细胞因予（如ＴＮＦ＿ｑ、ＩＬ一１）和趋化因子（如嗜酸粒细胞活化趋化因子、ＲＡＮＴＥＳ）的产生”３。

ＳＢ２３９０６３能抑制经脂多糖刺激的人外周血单核细胞产生ＴＮＦ—ａ和ＩＩ。

ｌ。

在脂多糖诱导的小鼠慢性炎症反应中，ＳＢ２３９０６３也能抑制ＴＮＦ—ｎ的产生。

另一方面，早期
ｐ３８ＭＡＰＫ选择性抑制剂ＳＢ２０３５８０能抑制ＣＤ２３的表达，从而间接抑制ＲＡＮＴＥＳ、嗜酸粒细胞活化
趋化因子等细胞因子和ＩｇＥ的合成“一。

３ＳＢ２３９０６３与ＣＯＰＤ
ｃＯＰＤ是一个肺内的慢性炎症过程．它的特征包括：气道及肺实质内炎症细胞（中性粒细胞、巨噬细胞和ＣＤ８＋Ｔ细胞）增多；炎症性细胞因子和趋化因子表达增多ｌ蛋白酶（弹性酶、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶）增多“１。

中性粒细胞的迁移和活化在ＣＯＰＤ的发病中具有重要的作用，能导致许多炎症性介质和蛋白酶的释放。

最重要的是，中性粒细胞弹性蛋白酶能引起进展性的纤维化、气道狭窄和肺实质破坏，最终导致气道功能的迅速下降和肺源性心脏病的出现““…。

中性粒细胞弹性蛋白酶还是一个很强的黏液促分泌素，能引起特异性的肺部炎症性黏液过度分泌［１ｊ。

ＳＢ２３９０６３对ＣＯＰＤ的治疗作用可能体现在抑制炎性细胞因子的产生从而抑制中性粒细胞的浸润和活化、降低基质金属蛋白酶（ＭＭＰ一９）的活性以及抑制羟脯氨酸的合成等方面，从而控制炎症的发展，减少后遗症如肺纤维化、肺心病等的发生ｎ“。

众所周知，细胞因子对肺部慢性炎症的产生和
发展具有很重要的作用。

如ｌＩ。

一８对炎症细胞有很强的趋化作用，而ＩＬ一６则能刺激中性粒细胞的活化，促进其脱颗粒，释放炎症介质和蛋白酶““。

ＳＢ２３９０６３具有强大的抑制炎性细胞因子产生的作用，从而抑制这些细胞因子对炎症细胞尤其是中性粒细胞的浸润、聚集、活化和脱颗粒的促进作用。

ＭＭＰ９可由人肺泡巨噬细胞和中性粒细胞产
生，可能对吸人致病原引起的肺部弹性组织的降解
退化有很重要的作用…。

ＳＢ２３９０６３能通过抑制炎症细胞的活化和聚集而降低ＭＭＰ一９的活性，起到保护肺组织的作用。

（下转第４３页）
　万方数据
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６ＢｒａｅｃｉｏｎｌＦ．ＤｏｒｍａｎＳＣ，Ｏ。

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（收稿日期：２００２—１０—２１）
（上接第３９页）
另外，ＳＢ２３９０６３能降低大鼠博莱霉索引起的肺纤维化，显著抑制右心室肥大（继发性肺高压的指征），并能明显减少肺内羟脯氨酸的合戒（腔原合成和纤维化的指标）［“ｊ
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（收稿日期：２００２一１２一】”
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