LB对IL-17A_诱导HaCaT细胞增殖和细胞因子影响

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第59卷 第3期2023年06月
青岛大学学报(医学版)
J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S
)V o l .59,N o .3J u n e 2023
[收稿日期]2021-07-08; [修订日期]2023-04-30
[基金项目]河北省医学科学研究课题计划项目(20190188)[第一作者]冯世军(1976-),男,硕士,主任医师㊂E -m a i l :f e n g -s h i j
u n 666@163.c o m ㊂L B 对I L -17A 诱导H a C a T 细胞增殖和细胞因子影响
冯世军1,马敬1,李华蕊2,刘远1,艾东方1,楚瑞琦3
(1 沧州市中心医院皮肤性病科,河北沧州 061001; 2 沧州市中心医院营养科; 3 河北大学附属医院皮肤性病科)
[摘要] 目的 探讨龙血素B (L B )对白细胞介素-17(I L -17A )诱导的H a C a T 细胞增殖和细胞因子分泌的影
响及其机制㊂方法 采用噻唑蓝检测细胞增殖;酶联免疫吸附检测I L -6和I L -23表达,实时荧光定量P C R (q
R T -P C R )检测趋化因子(C X C L 1㊁C X C L 12㊁C X C L 20)m R N A 表达量,蛋白免疫印迹方法检测J a n u s 激酶-信号转导子及转录激活子(J A K -S T A T )通路相关蛋白J a n u s 激酶1(J A K 1)㊁磷酸化信号转导子和转录激活子3(p -S T A T 3)㊁信号转导子和转录激活子3(S T A T 3)的表达㊂结果 与对照组相比,I L -17A 组的吸光度值(A 值)及I L -6㊁I L -23和
C X C L 1㊁C X C L 12和C X C L 20m R N A 表达明显增加(F =34.76~135.70,P <0.001),J A K 1㊁p
-S T A T 3和S T A T 3蛋白表达上调(F =53.91~105.70,P <0.001)㊂I L -17A 可以剂量依赖性地降低H a C a T 细胞的A 值,I L -6㊁I L -23,
C X C L 1㊁C X C L 12㊁C X C L 20m R N A 含量及J A K 1㊁p
-S T A T 3㊁S T A T 3蛋白量(F =22.55~88.41,P <0.001)㊂与I L -17A+L B -H 组相比,I L -17A+L B -H+A G 490组的A 值㊁I L -6㊁I L -23和C X C L 1㊁C X C L 12㊁C X C L 20m R N A 明显降低(t =4.73~8.40,P <0.001)㊂结论 L B 能抑制I L -17A 诱导的H a C a T 细胞增殖及相关细胞因子分泌,其作用机制可能与抑制J A K -S T A T 通路有关㊂
[关键词] 龙血素B ;H a C a T 细胞;白细胞介素17;细胞增殖;细胞因子类;J A K -S T A T 通路;银屑病[中图分类号] R 284;R 73-3 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532(2023)03-0416-04
d o i :10.11712/j
m s .2096-5532.2023.59.077[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )
][网络出版] h t t p
s ://k n s .c n k i .n e t /k c m s 2/d e t a i l /37.1517.r .20230725.0937.004.h t m l ;2023-07-27 10:58:27E F F E C TO FL O U R E I R I NBO NT H EP R O L I F E R A T I O NA N DC Y T O K I N ES E C R E T I O NO FH A C A TC E L L S I N D U C E DB YI L -17A F E N GS h i j u n ,MAJ i n g ,L I H u a r u i ,L I U Y u a n ,A I D o n g f a n g ,C HU R u i q i (D e p a r t m e n to fD e r m a t o l o g y ,T h eC e n t r a l H o s p i t a l o fC a n g z h o u ,C a n g
z h o u061001,C h i n a )[A B S T R A C T ] O b j
e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e
f f e c t o f l o u r e i r i nB (L B )o n t h e p r o l i f e r a t i o n a n d c y t o k i n e s e c r e t i o no fH a C a T c e l l s i n d u c e d b y i n t e r l e u k i n -17A (I L -17A ). M e t h o d s M T Ta s s a y w a s u s e d t o d e t e r m i n e c e l l p r o l i f e r a t i o n ;e n z y m e -l i n k e d i mm u -n o s o r b e n t a s s a y w a s u s e d t om e a s u r e t h e e x p r e s s i o n o f i n t e r l e u k i n -6(I L -6)a n d i n t e r l e u k i n -23(I L -23);q u a n t i t a t i v e r e a l -t i m e p o l y -m e r a s e c h a i n r e a c t i o nw a s u s e d t om e a s u r e t h em R N Ae x p r e s s i o n o f c h e m o k i n e s (C X C L 1,C X C L 12,C X C L 20);W e s t e r nb l o t t i n g
w a s u s e d t om e a s u r e t h e p r o t e i n e x p r e s s i o no f J a n u s k i n a s e 1(J A K 1),p h o s p h o r y l a t e d s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p -t i o n 3(p -S T A T 3),a n d s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n 3(S T A T 3). R e s u l t s C o m p a r e dw i t h t h e c o n t r o l g r o u p
,t h e I L -17A g r o u p s h o w e d s i g n i f i c a n t i n c r e a s e s i n a b s o r b a n c e ,t h e l e v e l s o f I L -6a n d I L -23,a n d t h em R N Ae x p r e s s i o no f C X C L 1,C X C L 12,a n d C X C L 20(F =34.76-135.70,P <0.001),a sw e l l a s s i g n i f i c a n t u p r e g u l a t i o no f t h e p r o t e i n e x p r e s s i o no f J A K 1,p -S T A T 3,a n dS T A T 3(F =53.91-105.70,P <0.001).L Br e d u c e d t h e a b s o r b a n c e ,I L -6a n d I L -23l e v e l s ,C X C L 1,C X C L 12,a n d
C X C L 20m R N A s ,a n d J A K 1,p -S T A T 3,a n dS T A T 3p r o t e i n so fH a C a Tc e l l s i nad o s e -d e p e n d e n tm a n n e r (F =22.55-88.41,P <0.001).C o m p a r e dw i t h t h e I L -17A+L B -H g r o u p ,t h e I L -17A+L B -H+A G 490g r o u p s h o w e d s i g
n i f i c a n t r e d u c t i o n s i n a b s o r -b a n c e ,I L -6a n d I L -23l e v e l s ,a n d C X C L 1,C X C L 12,a n d C X C L 20m R N A s (t =4.73-8.40,P <0.001). C o n c l u s i o n L Bc a n
i n h i b i t t h e p r o l i f e r a t i o n a n d c y t o k i n e s e c r e t i o n o fH a C a Tc e l l s i n d u c e db y I L -17A ,p o s s i b l y b y s u p p r e s s i n g t h e J A K -S T A T p a t h w a y
.[K E Y W O R D S ] l o u r e i r i nB ;H a C a Tc e l ;i n t e r l e u k i n -17;c e l l p r o l i f e r a t i o n ;c y t o k i n e s ;J A K -S T A T p a t h w a y ;p s o r i a s i s 银屑病是临床常见的一种慢性㊁
复发性㊁炎症性皮肤病,全球发病率为0.09%~5.10%[1]
㊂银屑病组织病理学主要表现为角质层细胞增殖㊁炎性细胞浸润等[2]
㊂白细胞介素-17(I L -17A )是辅助性T -17
细胞分泌的因子之一,已被证实参与银屑病等多种
皮肤病的免疫发病机制[3]
㊂H a C a T 细胞具有与正
常角质形成细胞相似的生物学特性,常被用作体外研究皮肤病的细胞模型[
4]
㊂龙血竭是中国传统的名贵中药,是百合科龙血树属植物剑叶龙血树的含脂木材经过乙醇提取分离制得的树脂,具有活血化瘀㊁
止血㊁定痛㊁敛疮生肌等功效㊂现代药理学研究发现,龙血竭具有抗炎㊁抗菌㊁抗肿瘤等药理活性[
5]
㊂龙血素B (L B )
是龙血竭二氢查耳酮类化合物,能够Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
3期冯世军,等.L B对I L-17A诱导H a C a T细胞增殖和细胞因子影响417
抑制H a C a T细胞的增殖㊁迁移和侵袭[6],但是其对I L-17A诱导的H a C a T细胞增殖的影响未见相关研究㊂近年的研究结果显示,J A K-S T A T3通路可以作为治疗银屑病的重要靶点之一[7],清热利湿饮通过抑制J A K-S T A T3通路的表达降低H a C a T细胞炎性因子的分泌[8]㊂因此,本研究首次采用I L-17A 刺激H a C a T细胞,探讨L B是否可通过调控J A K-S T A T通路影响I L-17A诱导的H a C a T细胞增殖和细胞因子分泌㊂
1材料与方法
1.1实验材料
H a C a T细胞购于中国科学院上海细胞库;胎牛血清㊁D M E M培养基购于美国G i b c o公司;I L-17A 购于P e p r o t e c h公司;L B购于中国食品药品检定研究院(批号:201909);J A K/S T A T信号通路抑制剂A G490购于S i g m a公司;MT T试剂盒购于上海东仁化学科技公司;E L I S A试剂盒购于赛默飞世尔公司;引物购于上海吉玛公司;T r i z o l试剂盒㊁反转录试剂盒㊁U l t r aS Y B R M i x t u r e试剂盒购于北京康为世纪生物;J A K1抗体㊁p-S T A T3抗体㊁S T A T3抗体和G A P D H抗体购于美国C S T公司㊂
1.2实验方法
1.2.1细胞培养将H a C a T细胞常规复苏后在含有体积分数0.10胎牛血清以及10g/L青链霉素的D M E M培养液内进行培养,并放置在37ħ㊁体积分数0.05C O2培养箱内,2~3d内换1次培养液,细胞融合至85%进行传代培养㊂
1.2.2实验分组及处理选择处于对数生长期的
H a C a T细胞接种至96孔细胞板内,常规条件下未进行处理的H a C a T细胞,记为对照组(C o n组,A 组);采用浓度为200μg/LI L-17A诱导H a C a T细胞,记为I L-17A组(B组);采用L B浓度为5㊁25㊁50m g/L和I L-17A浓度为200μg/L进行处理的
H a C a T细胞,分别记为I L-17A+L B-L组(C组)㊁
I L-17A+L B-M组(D组)和I L-17A+L B-H组(E 组);选择L B(浓度50m g/L)㊁I L-17A(200μg/L)和J A K/S T A T信号通路抑制剂A G490(20m o l/L)处理的H a C a T细胞,记为I L-17A+L B-H+A G490组(F组)㊂细胞培养48h后进行后续实验㊂1.2.3 MT T检测细胞增殖对1.2.2各组H a C a T 细胞调整细胞密度并接种在96孔板内,在培养箱内培养48h,按照MT T试剂盒说明书检测细胞增殖活性,然后在酶标仪490n m处检测细胞的吸光度值(A值)㊂
1.2.4 E L I S A检测I L-6㊁I L-23的表达取1.2.2各组H a C a T细胞,3000r/m i n离心10m i n后分别收集细胞上清液,按照E L I S A法检测I L-6㊁I L-23的表达㊂
1.2.5q R T-P C R检测C X C L1㊁C X C L12㊁C X C L20 m R N A表达量取1.2.2各组H a C a T细胞按照T r i z o l法提取各组细胞的总R N A,根据反转录试剂盒说明书合成c D N A,以β-a c t i n作为内参照㊂按照U l t r aS Y B R M i x t u r e试剂盒进行P C R扩增,反应条件为:95ħ㊁10m i n,95ħ㊁15s,60ħ㊁60s,共45个循环㊂采用2-ΔΔC t公式计算C X C L1㊁C X C L12㊁C X C L20m R N A表达量㊂P C R所用引物及其序列见表1㊂
表1q R T-P C R所用引物及其序列
引物名称方向序列(5'ң3')
C X C L1F C A T C C A A A G T G T G A A C G T G A A
R G A T G C A G G A T T G A G G C A A G
C X C L12F T C A G C C T G A G C T A C A G A T G C
R C T T T A G C T T C G G G T C A A T G C
C X C L20F G T G T G C G C A A A T C C A A A A C A G A C T
R C T A A A C C C T C C A T G A T G T G C A A G T β-a c t i n F G T C G G T A T G G G T C A G A A A G
R C T C G T T G T A G A A G G T G T G G
1.2.6 W e s t e r nb l o t检测J A K1㊁p-S T A T3㊁S T A T3蛋白表达取1.2.2各组的H a C a T细胞,加入蛋白裂解液后提取细胞的总蛋白㊂煮沸变性取30μg蛋白样品,经过S D S-P A G E凝胶电泳处理,转膜,封闭培养,分别加入J A K1(1ʒ1000)㊁p-S T A T3(1ʒ1000)㊁S T A T3(1ʒ1000)抗体,4ħ过夜培养㊂加入带有标记的二抗,37ħ培养2h㊂在膜上滴加E C L,显色曝光,定影㊂采用I m a g e J软件分析蛋白条带灰度值,以G A P D H作为内参㊂
1.3统计学分析
采用S P S S22.0统计软件分析处理实验数据㊂计量资料采用 xʃs形式表示,两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析,多组间两两比较采用L S D-t检验㊂
2结果
2.1 L B对H a C a T细胞增殖、细胞因子分泌和趋化因子的影响
与A组相比,B组48㊁72h细胞增殖的A值显
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青 岛 大 学 学 报 (医 学 版)
59卷
著增加(F =34.76~33.09,P <0.01),I L -6㊁I L -23显
著增加(F =135.70㊁105.10,P <0.001),C X C L 1㊁
C X C L 12㊁C X C L 20m R N A 表达量显著增加(F =
68.60~82.39,P <0.001)㊂与B 组相比,C 组㊁D 组㊁E 组的48㊁72h 细胞增殖的A 值显著降低(F =
22.55~27.03,P <0.001),I L -6㊁I L -23显著降低
(F =88.41㊁51.55,P <0.001),C X C L 1㊁C X C L 12㊁
C X C L 20m R N A 的表达量显著降低(F =34.00~
45.53,P <0.001
)㊂见表2㊂2.2 L B 对细胞中J A K -S T A T 通路蛋白表达影响
与A 组相比,B 组的J A K 1㊁p
-S T A T 3㊁S T A T 3蛋白表达显著增加(F =53.91~105.70,P <0.001);与B 组相比,C 组㊁D 组㊁E 组的J A K 1㊁p
-S T A T 3㊁S T A T 3蛋白表达显著降低(F =26.42~47.36,P <
0.001)㊂见图1和表3㊂2.3 阻断J A K -S T A T 通路后L B 对H a C a T 细胞增殖、细胞因子分泌和趋化因子表达的影响与I L -17A+L B -H 组相比,I L -17A+L B -H+A G 490组的48h 及72h 细胞增殖的A 值㊁I L -6㊁I L -23和C X C L 1㊁C X C L 12㊁C X C L 20m R N A 表达量显著降低,差异具有统计学意义(t =5.40~8.40,P <0.001
)㊂见表4㊂表2 L B 对H a C a T 细胞增殖㊁细胞因子分泌和趋化因子m R N A 表达的影响(n =9, x ʃ
s )组别细胞增殖(A )
48h
72h
I L -6(ρ
/m g
㊃L -1)I L -23(ρ
/m g
㊃L -1)m R N A
C X C L 1
C X C L 2
C X C L 20
A 组0.37ʃ0.03 0.42ʃ0.04 58.4ʃ5.7
73.8ʃ7.5
0.92ʃ0.06 1.01ʃ0.08 1.04ʃ0.07 B 组0.59ʃ0.06
*
0.65ʃ0.07
*
169.7ʃ16.8
*
216.7ʃ25.7
*
1.76ʃ0.17
*
2.43ʃ0.26*
2.24ʃ0.23*C 组0.53ʃ0.04#0.57ʃ0.05#145.4ʃ14.7#186.5ʃ16.4#1.62ʃ0.14#2.15ʃ0.21#1.95ʃ0.20#D 组
0.48ʃ0.05#0.51ʃ0.04#117.6ʃ12.4#157.2ʃ15.3#1.47ʃ0.12#1.72ʃ0.18#1.67ʃ0.15#E 组
0.41ʃ0.04#
0.44ʃ0.04#
72.8ʃ7.2#
114.5ʃ12.7#
1.14ʃ0.11#
1.44ʃ0.15#
1.29ʃ0.12#
与A 组比较,*F =34.76~135.70,P <0.001;与B 组比较,#F =22.55~88.41,P <0.001

A :C o n 组;
B :I L -17A 组;
C :I L -17A+L B -L 组;
D :I L -17A+L B -
M 组;E :I L -17A+L B -H 组㊂
图1 L B 对H a C a T 细胞中J A K -S T A T 通路蛋白表达的影响
表3 L B 对H a C a T 细胞中J A K -S T A T 通路蛋白表达的影响(n =9, x ʃ
s )组别J A K 1
p
-S T A T 3S T A T 3
A 组
0.92ʃ0.08 0.94ʃ0.08 0.95ʃ0.07 B 组
1.83ʃ0.19*
2.66ʃ0.27*1.92ʃ0.19*C 组1.65ʃ0.18#2.28ʃ0.23#
1.76ʃ0.17#
D 组1.42ʃ0.15#1.86ʃ0.19#1.55ʃ0.15#
E 组1.16ʃ0.12#
1.54ʃ0.14#
1.28ʃ0.13#
与A 组比较,*F =53.91~105.70,P <0.001;与B 组比较,#
F =26.42~47.36,P <0.001㊂
表4 阻断J A K -S T A T 通路后L B 对H a C a T 细胞增殖㊁细胞因子分泌和趋化因子表达影响(n =9, x ʃ
s )组别细胞增殖(A )
48h
72h
I L -6(ρ
/m g ㊃L -1)I L -23(ρ
/m g
㊃L -1)m R N A
C X C L 1
C X C L 2
C X C L 20
E 组0.41ʃ0.04
0.44ʃ0.04
72.8ʃ7.2
114.5ʃ12.7
1.14ʃ0.11
1.44ʃ0.15
1.29ʃ0.12
F 组
0.30ʃ0.03
*
0.28ʃ0.03
*
52.3ʃ4.8*
97.2ʃ9.2
*
0.82ʃ0.07*
1.16ʃ0.11
*
0.97ʃ0.09* 与E 组比较,*
t =5.40~8.40,P <0.001㊂
3 讨 论
银屑病是基于遗传背景下的与免疫相关的慢性炎症性疾病,与细胞免疫有关[9]
㊂现已经证实,I L -
17A 在银屑病中表达异常升高,参与H a C a T 细胞
的增殖和炎症因子的分泌,在银屑病的发生发展中
起重要作用[10
]㊂I L -6和I L -23是多种免疫细胞的致炎因子,可参与细胞的免疫和炎症反应等多种病
理生理过程[
11
]㊂趋化因子是一类由组织细胞和炎性细胞产生的小分子分泌蛋白,主要有4种亚型,其中C X C L 1㊁C X C L 12和C X C L 20在巨噬细胞㊁中性粒细胞和角质形成细胞等多种细胞中表达,并参与
细胞的炎症反应和血管生成等过程[
12]
㊂有研究报道,趋化因子参与银屑病的发生和发展,通过药物干预细胞的炎症反应,对银屑病的治疗具有重要意
义[13]
㊂本研究采用I L -17A 处理H a C a T 细胞后的
结果显示,细胞增殖明显升高,I L -6和I L -23因子分泌增多,C X C L 1㊁C X C L 12和C X C L 20m R N A 表达
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3期冯世军,等.L B对I L-17A诱导H a C a T细胞增殖和细胞因子影响419
上调,提示I L-17A促进了H a C a T细胞的增殖和细胞因子的分泌㊂龙血竭的化学成分较为复杂,有萜类㊁甾体和酮类等,其中L B是酮类的主要活性成分,具有抗炎㊁抗菌和降低血糖等药理作用[14]㊂本研究采用不同浓度L B处理H a C a T细胞的体外实验表明,细胞增殖明显降低,I L-6㊁I L-23因子分泌减少,C X C L1㊁C X C L12和C X C L20m R N A表达下调,表明L B能够抑制I L-17A诱导的H a C a T细胞增殖和细胞因子的分泌㊂
有研究显示,I L-6㊁I L-12和I L-17A等因子可启动J A K-S T A T通路中的信号转导通路,活化下游J A K1㊁S T A T3等,进而影响S T A T3的磷酸化[15]㊂陈飚等[16]的研究结果则显示,S T A T1㊁S T A T3等m R N A和蛋白表达在银屑病病人皮损区角质形成细胞中上调,提示其与银屑病的发病机制有关㊂解欣然等[17]研究结果显示,丹皮酚通过调控S T A T3通路减缓I L-17A诱导的H a C a T细胞增殖和细胞因子的分泌㊂本文研究结果表明,I L-17A能诱导H a C a T细胞J A K1㊁p-S T A T3和S T A T3蛋白表达上调,经过不同浓度L B处理后,J A K1㊁p-S T A T3和S T A T3蛋白表达下调,说明L B可抑制I L-17A 对J A K-S T A T通路的激活作用㊂J A K-S T A T信号通路抑制剂A G490可以选择性地降低S T A T3的磷酸化[18],也可以抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的异常行为[19]㊂进一步实验研究显示,A G490能够降低细胞增殖,抑制I L-6㊁I L-23因子分泌,下调C X C L1㊁C X C L12和C X C L20m R N A表达,表明L B可通过抑制J A K-S T A T通路减缓银屑病的发展㊂
综上所述,L B可通过抑制J A K-S T A T通路减缓I L-17A诱导H a C a T细胞增殖和细胞因子的分泌,这为L B治疗银屑病的可能作用机制提供了理论基础㊂然而,L B是否可通过其他通路调节J A K-S T A T通路进而参与H a C a T细胞表型的调控,仍有待进一步探讨㊂
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