常用膜过滤技术总结

什么是完整性？
下游无污染
完整性测试，验证滤芯是否完好，并非测量滤芯孔径
下游污染
完整性测试方法
非破坏性
亲水滤芯：气泡点测试、扩散流测试、压力 保持 疏水滤芯：水侵入测试
破坏性
颗粒测试、细菌挑战测试
金标准，滤芯验证时常用
法规要求
应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器 再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点 GMP
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膜分类-材质分类亲水性
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纤维素材料：再生纤维素、醋酸纤维素，高流量截流性好，可能易被细菌及酶分解 尼龙：可用于水性介质的除菌过滤及除菌过滤前的预过滤。该种滤膜强度高，滤膜表面具 有电荷，对内毒素具有一定的吸附作用 PVDF亲水性聚偏二氯乙烯：化学惰性好，除菌过滤及除菌过滤前的预过滤 PES亲水性聚醚砜：过滤流量大，水性介质的除菌过滤及除菌过滤前的预过滤，特别适用 于洗瓶、胶塞清洗等使用点的注射用水过滤 PP亲水性聚丙烯：可用于清洗循化水、活性炭吸附后过滤等澄清过滤，其滤膜孔径为平 均孔径，不能用于除菌过滤。
NF：≥0.001μm以上溶质
分子量：0.1KD-2.0KD
优先吸附-毛细管流动、表面电位
常用膜过滤分类—过滤图谱
0.2微米滤芯无法过滤热原、病 毒、内毒素，只可过滤菌
常用膜过滤分类
RO membrane
仅水分子通 过
NF membrane
水分子、盐分子 可以通过，胶体、 糖不可通过
UF membrane
膜分类
膜材质
固体膜 液体膜
2
种类
膜材料来源
3 4
多孔膜：目前我们经常接触的 致密膜：电子显微镜难以观察
膜结构
1
膜功能
离子交换膜 渗析膜 微孔过滤膜 超滤膜 反渗透膜 渗透汽化膜 气体渗透膜
天然膜 合成膜：无机材料及有机高 分子材料
膜分类-固体膜各类形态
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多利用颗粒大小、性状分离
UF：0.001μ m-0.1μm
分类
反渗透Reverse osmosis
分子量：1KD-1000KD 分离乳化油、色度、胶体 多利用颗粒大小、性状分离
RO：0.00005μ m-0.001μm
纳滤Nanofiltration
分子量0.001KD-0.5KD 分离盐、金属离子、矿物质 几乎可去除水中一切杂质，水的淡 化 优先吸附-毛细管流动、溶解扩散
预过滤
•可使用表面过滤，膜涂 布 •较少吸附 •可拦截90%-99.9%颗粒 •不可进行破坏型完整性 测试 •成本较低，截留中等
终端过滤
•无纤维释放，无吸附 •非常高的截留表面积 •可进行完整性测试 •无 菌 过 滤 器 具 有 99.99999%的截留 •成本较高，截留高
滤芯的安装、使用
检查
序列号、孔径、材质、外观、合格证，填写使用记录
超滤工艺-澄清、浓缩、透析
澄清
溶质可以透过膜进入滤出液体
区别
浓缩
溶质被截留
透析
小分子物质透过膜，目标大分子被截留 在澄清的应用中，用来提高透出物的透出效率 在浓缩的应用中，用来置换缓冲溶液
超滤工艺-浓缩
溶质被截留
超滤工艺-透析
小分子物质透过膜，目标大分子被截留
透出液从系统中被去除，加入另外一种缓冲液进行置换
原液输送泵
超滤膜包
什么类型的膜？
超滤膜包的组装
超滤的应用
浓缩、澄清
透析、纯化 除热原
01
02
03
脱盐
04
细胞收获澄清 生物制剂、血液制品、 疫苗等常用
05
基本参数及术语
通量
通量 膜状态不好， 通量会减小。 膜堵塞，通量 减少为0
每单位面积，在单位时间内，透过膜的液体的体积
特定膜孔径，在过滤不同物料时，具有不同的最适宜通量，需要进行试 验确定。
考察三者关系，以得到最适应产品的参数，最大限度保护膜包
基本参数及术语
最小工作体积 物料平衡
要求注满截流端的管道和系统中所有通道，允许以 最低泵速再循环的体积 进液体积=回流体积+透出体积 进液流量=回流流量+透出流量
物料平衡 最小工作体积
超滤工艺
完整性测试
水通量测试
02
03
04
缓冲平衡
安装冲洗
01
储存
08
超滤基本工艺
05
浓缩
06
07
透析
清洁
超滤工艺—冲洗
目的
除去膜包中的保存液及清洁 液，并除去原膜包热原
冲洗介质
①清洁：使用足量＜60℃注射用水 冲洗 ②除热原：使用0.5mol/LNaOH冲 洗30min除热原 ③再次使用足量注射用水冲洗膜包
冲洗
注意事项
①冲洗时，回流端、透出端均需要打开 保证足够的液体流量及压力 ②泵底阀门也需要进行冲洗 ③冲洗过程避免水排干导致膜包进气损 坏
扩散流测试方法
装满水的刻度容器
压力表
气源 压力调节 额定试 验压力； 小于气 泡点压 力 润湿的滤芯
测量置换 体积
计时 计算
自动完整性测试设备，利用流量计及压力表，测量上游流量及压力变化，计算下游气 体单位时间体积
“
灭菌
This product must not be streamed in-situ
除菌过滤一般装置
灭菌后完 整性可能 受影响 安装冲洗 完整性测试 灭菌 除菌过滤
清洁、保存
完整性测试
不合格 丢弃
切向流过滤系统模型
切向流过滤系统模型-超滤机组
回流流量调节 调节泵频率
超滤膜包
透过液管路 从左至右依次为： 回流压力 透过液压力 原液压力 关键参数！
基本参数及术语
跨膜压
原液压力 回流压力
跨膜压 TMP=(PF+PR)/2 - PP 压降
△P=PF-PR 原液流量
透过压力
基本参数及术语
不同切向流量下，通量与跨膜压的关系
TMP上升， 通量变化减 小 Q 切向流量上升，通 量变化减小
最佳切向流量 通量 最佳跨膜压 切向流量
跨膜压
目标：使用最小的膜面积，得到最大的通量
影响气泡点因素
泡点表达式： 4*k*γ*cos θ BP=
d K：形状校正因子 γ：表面张力 Θ：接触角 d：孔径
滤芯材料
湿润液体类型，Θ增大，cosΘ减小，泡点压用水进行泡点测试。 不同材质不同厂家相同孔径的滤芯，泡点压力不同。
气泡点测试方法
泡点压力
不适合
扩散流测试原理
小于泡点压力
膜孔 气体分子 原理：气体分子溶解在完全湿润的膜孔内的液体中，因膜压差 造成跨膜气体浓度差，使膜孔内溶解的气体流出至下游。 常 规：上游压力小于泡点值，维持恒定，下游气体流量小于 一定的规定值 破 损：大孔会扩散更多的气体，导致下游气体流量大于一定 的规定值
影响扩散流的因素
常用膜过滤技术总结
魏欣
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膜过滤概述
原理、过滤分类、膜分类及材质
普通过滤
切向流过滤 完整性测试
目录
为什么要过滤？
保护下游设备
保护环境 保证产品质量
膜分离法系指以压力为推动力，依靠膜的选择性，将液体中的组分进行分离的 方法。膜过滤法的核心是膜本身，膜必须是半透膜，即能透过一种物质,而阻碍
另一种物质。
过滤原理—宏观
相1 单元膜 相2
原料
渗透物
推动力
过滤原理—微观
大小分离
机理
吸附
利用分子大小区别，进行拦截、筛分、表面 捕获等
颗粒由于电荷/化学作用粘附在过滤介质上
常用膜过滤分类
微滤Microfiltration
MF：0.1μ m-10μm
分离细菌及微细的悬浮固体
超滤Ultrafiltration
滤芯先用水 润湿
气源 出现大量 连续气泡
气泡点测试应用
通常精度＜1μ m的膜式过滤器 手动测试通常适用于过滤器面积小于2000cm2 自动测试用于气体流速＞100ml/min或与自动测试机 械相匹配
适合
非膜式过滤器：深层过滤器、部分预过滤器等
在较高的压力和较大的膜面积时，灵敏度降低。如超滤
膜分类-材质分类疏水性
• • •
PTFE聚四氟乙烯：疏水性滤芯，用于压缩空气、氮气等洁净气体的过滤及储罐等的呼吸口 滤芯 PVDF聚偏二氟乙烯 聚砜
典型过滤器配置
可使用深层、 表面滤膜
承压能力高，有效 过滤面积大，可蒸 汽灭菌
折叠式
圆盘过 滤器
层叠式 圆盘
所有过滤器平 行，残液低
各类滤芯
各类滤芯
•亲水性使用前冲洗或润湿，疏水直接使用 •工 艺 用 水 中 浸 泡 30-60min ； ＜ 0.1MPa 工 艺 用 水 正 向 冲 洗 至 少 5min •为什么要充分冲洗？——冲洗后滤芯内TOC总量大幅度降低 •使用工艺用水润湿O型圈和底座，减少摩擦★ •确保接口无杂质，将接头垂直插入底座，轻旋加压使 与底座完全吻合，翅片准确卡入 •避免裸手接触滤芯 •使用前打开滤芯排气口，进行排气 •使用相应工艺用水＜0.1MPa正向冲洗；疏 水滤芯还可使用75%乙醇冲洗，冲洗后需干 燥。PVDF滤芯不可使用NaOH清洁 •保存相应工艺用水，定期换水；分过滤介 质存放；与活性炭接触滤芯单独放；连续生 产，疏水滤芯无特殊情况可保存实用点
1
润湿
2
安装
3
清洁保存
4
滤芯必须分品种专用
滤芯的干燥、灭菌
使用洁净压缩空气＜0.1MPa正向吹干，吹干时间可根据实验结果判断 使用电热套60-80℃加热，加热时间需要评估 离线灭菌，灭菌柜的干燥功能 干燥效果评估：称重法
干燥
121℃，30min 最大承受温度及最大灭菌次数，与滤芯种类及材质相关 在线灭菌需要控制压差，压差过大破坏滤芯 囊式过滤器不可进行在线灭菌
扩散流表达式： k*（P1-P2）*A*ρ Diffusion=
L K：扩散因子 P1-P2：系统两边的压力差 ρ：膜开孔率 A：膜面积 L：有效膜孔长度
溶液类型，温度，何种气体
增大，扩散效果增强 长度增加，扩散效果减弱
扩散测试与膜孔径无关哦！---相同条件下，0.2μm孔径和1.0μm孔径具有相同的扩 散。 每种滤芯厂家有验证后的额定压力下的，扩散流限度值。通常为＜xx ml/min
目前使用孔径多为：1.0μm、0.45μm、0.2μm；0.2μm即为除菌滤芯
活性炭脱炭原理？
非膜过滤，钛 合金多孔过滤
滤壳
过滤系统常见配制
过滤液体 深层过滤和部分预过滤不属于膜过 滤
进液
最终 产品
深层过滤
•可能脱落纤维 •有吸附 •无确切孔径 •较大承污力 •可拦截 30%-70% 颗 粒 •成本低，截留少
过滤方式分类-切向流过滤
过滤方式分类-切向流过滤
过滤方式分类-对比
普通过滤 切向流过滤
超滤
使用滤芯，也称死端过滤 料液流向垂直于过介质 所有液体全部透过过滤介质 颗粒被截留在过滤膜内部或表面 交叉流动过滤 料液流向切向于（平行）于滤膜表面 一小部分液体透过过滤介质 截留的颗粒从膜的表面被“扫除”
水、糖分子可以 通过，蛋白质不 可通过
MF membrane
水、糖、蛋白质 病毒可通过，脂 肪不可通过
过滤方式分类
微滤及超滤中常使用
Normal Flow Filtration
普通 过滤 NFF
Tangential Flow Filtration
切向流 过滤 TFF
过滤方式分类-普通过滤
过滤方式分类-普通过滤
除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记 录 GMP
过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间 及过滤器二侧的压力 GMP
气泡点测试原理
气体分子 压力
润湿的膜
泡点压力
膜孔 气泡点：气体从润湿的最大膜孔，挤出液体快速流出时的压力。 会出现大量连续、均一气泡
常 规：上游压力小于泡点值时，下游不会出现大量连续、均 一的气泡 破 损：大孔泡点压力小于小孔→低于该滤芯泡点值压力，下 游既已出现大量连续、均一气泡出现
超滤工艺-清洁及保存
清洗
去除系统中产品残余，避免批间交叉污染 去除生物负荷 除热原、除菌 恢复膜的通透性，保证其可重复过滤 目前使用清洁剂： 0.5mol/L NaOH ，设定一定的 压力、流速、泵速等进行冲洗30min
保存
使用0.5mol/L NaOH溶液循环注满整个系统，保持膜包湿润，系 统无需拆卸 可防止细菌、霉菌等滋生，减少热原 也可将膜包拆卸后浸泡在专用保存液中
何时冲洗
系统在超滤工艺前后均需要进行冲
洗，在进行清洁、去除热原或消毒
步骤后均需要进行冲洗
超滤工艺—水通量测试
一种水透过膜的能力的评估标准，在一定的泵速，原液、透过、 回流压力，流速及温度下，水通量有相应的合格范围 生产前、生产后均需要做 什么是水通量？
①可以作为膜是否清洁干净的标准 ②膜的状态及系统状态会影响 有什么用？ ①调节参数至要求值 ②计时1分钟，开启泵输送注射用水 ③从透过端接收所有水，称量其体积，确定是否合格 怎么做？