阿德福韦酯致低血磷性骨软化症二例报告并文献复习

阿德福韦酯致低血磷性骨软化症二例报告并文献复习
武剑;郭雨凡;王鸣军;邓迎苏;陈志伟
【摘要】目的加强对阿德福韦酯致低血磷性骨软化症的认识,减少误诊误治.方法对我院收治的采用阿德福韦酯治疗乙型病毒性肝炎(乙肝)致低血磷性骨软化症2例的临床资料进行回顾性分析并复习文献.结果本文2例均有长期乙肝病史,分别口服阿德福韦酯6年和5年,后出现骨关节疼痛症状,查血肌酐轻度升高,血磷降低,经相关检查排除类风湿关节炎、强直性脊柱炎、结缔组织病、恶性肿瘤、甲状旁腺功能亢进症等,符合阿德福韦酯所致肾小管损害引起的低血磷性骨软化症,停用阿德福韦酯并予补磷等治疗后病情改善.结论提高对阿德福韦酯所致低血磷性骨软化症的认识,是减少或避免误诊的关键.
【期刊名称】《临床误诊误治》
【年(卷),期】2012(025)012
【总页数】2页(P87-88)
【关键词】阿德福韦酯;不良反应;骨软化症
【作者】武剑;郭雨凡;王鸣军;邓迎苏;陈志伟
【作者单位】215006 江苏苏州,苏州大学附属第一医院风湿病科;215006 江苏苏州,苏州大学附属第一医院风湿病科;215006 江苏苏州,苏州大学附属第一医院风湿病科;215006 江苏苏州,苏州大学附属第一医院风湿病科;215006 江苏苏州,苏州大学附属第一医院风湿病科
【正文语种】中文
【中图分类】R978.7
阿德福韦酯为嘌呤类衍生物，经细胞酶磷酸化形成具有抗病毒活性的阿德福韦二磷酸盐，与三磷酸脱氧腺苷竞争，终止病毒DNA链延长，抑制病毒反转录酶，使病毒复制受到抑制。

本药很少经肝脏代谢，主要以原形经肾排出，具有潜在肾毒性，其主要作用于肾近曲小管，影响近曲小管重吸收功能，致其对磷重吸收减少，血磷降低和血清肌酐水平升高[1]。

我院近期收治乙型病毒性肝炎(乙肝)长期服用阿德福韦酯致低血磷性骨软化症2例，现结合文献分析报告如下。

1 病例资料
【例1】男，48岁。

因关节痛2年余入院。

2年前无明显诱因出现双膝、双踝关
节疼痛不适，无明显肿胀，活动时疼痛加重，在当地医院行左踝关节MRI扫描示
左侧胫骨下端线状低信号影伴周围骨质水肿，左踝关节腔积液;行颈椎MRI检查示颈椎退行性变。

查血磷0.46 mmol/L，钙2.26 mmol/L;人白细胞抗原-B27(HLA-B27)、抗核抗体(ANA)、抗核提取物抗体(ENA)系列均阴性，一直未明确诊断。

近日感关节疼痛反复发作，入我院。

门诊行膝关节MRI检查示右侧胫骨平台及股骨
外髁骨裂可能，关节腔少量积液。

有乙肝病史10余年，6年前开始口服阿德福韦
酯(10 mg/d)抗病毒治疗至今;家族史无特殊。

病程中有腰部不适，无晨僵、红眼、发热、皮疹、雷诺现象等。

查体:体温36.8℃，血压130/90 mmHg。

意识清，步入病房。

脊柱、四肢无畸形，全身关节、肌肉无明显压痛，左膝关节有轻度骨擦音。

查血白细胞5.25×109/L，血红蛋白149 g/L，血小板126×109/L;红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)均正常;尿蛋白1000 mg/L;甲状旁腺素21.48 ng/L;血清
碱性磷酸酶213 U/L，尿素4 mmol/L，肌酐103 μmol/L，尿酸144 μmol/L;血钾 3.3 mmol/L，磷0.58 mmol/L;类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸多肽抗体(CCP)、抗心磷脂抗体(ACA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均阴性;乙肝病毒DNA＜
1120 Copies/ml;血气分析无明显异常;血清铁蛋白399.6 μg/L。

测骨密度示骨含
量减少。

腹部彩超检查示双侧肾脏皮质回声稍增强;甲状腺彩超检查未见明显异常。

PET-CT检查示右侧鼻咽部高葡萄糖代谢，右肾囊肿，脾大，前列腺左侧低密度影，葡萄糖代谢未见增高。

骨扫描示两侧锁骨、肋骨多处、两侧骶髂关节、右侧髋关节、两侧膝关节、两侧踝关节骨形成活跃，提示代谢性骨病变。

骶髂关节MRI检查示
T1WI、T2WI未见异常信号，脂肪抑制序列(FS)骶管及髂骨面有片状高信号。

电子鼻咽镜检查未见异常。

鼻咽部MRI检查未见明显异常。

诊断考虑阿德福韦酯所致
的低血磷性骨软化症。

停用阿德福韦酯，改为拉米夫定抗病毒，并予甘油磷酸钠补磷、美洛昔康对症处理，同时加强补钙、骨化三醇等治疗。

关节痛较前好转，复查血碱性磷酸酶227 U/L，肌酐111 μmol/L，钙2.06 mmol/L，磷0.54 mmol/L，病情好转出院。

出院后口服中性磷溶液，2个月后门诊复查血磷升至0.89
mmol/L。

【例2】男，47岁。

因关节痛1年余，加重1个月入院。

1年前出现双踝关节及足底部疼痛，后疼痛逐渐加重影响行走，并出现双髋部疼痛，时有双肋、双肩、腰背部不适，1个月前上述症状加重，在外院查RF、ESR正常，HLA-B27阴性;行
胸椎CT及双足X线检查均未见异常，腰椎MRI检查示腰5～骶1椎间盘膨出，
予中药外敷等治疗效果不佳，入我院。

病程中无晨僵、发热、皮疹，无腹痛、腹泻、红眼、尿路刺激症状。

有乙肝病史10年余，5年前开始服用阿德福韦酯(10 mg/d)至今;无特殊家族史。

查体:体温36.5℃，血压130/80 mmHg。

意识清，步入病房。

脊柱、四肢无畸形，周身关节无压痛、肿胀，全身肌肉无压痛，双下肢无水肿。

查血白细胞4.14×109/L，血红蛋白167 g/L，血小板137 ×109/L;尿红细胞1/μl，蛋白1000 mg/L;血清碱性磷酸酶340 U/L，肌酐120 μmol/L;血磷0.59 mmol/L。

ANA和ENA系列、CCP、ANCA、ACA检查均阴性。

放射性核素骨扫描示全身
多发性反应性骨形成活跃。

诊断考虑阿德福韦酯所致低血磷性骨软化症，停用阿德
福韦酯，改用恩替卡韦抗病毒，并予甘油磷酸钠及骨化三醇等治疗。

关节疼痛症状逐渐好转，15 d后复查血磷0.66 mmol/L，出院。

嘱出院后口服中性磷溶液，目前仍在治疗随访中。

2 讨论
阿德福韦酯为无环磷酸化核苷类似物，临床多用于治疗乙肝。

1998年在治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的临床试验中发现，每天服用60～120 mg阿德福韦酯
可出现血肌酐增高和血磷降低等肾毒性不良发应[2]。

另有文献报道一项505例AIDS参加的双盲对照临床研究，分别采用阿德福韦酯(120 mg/d)与安慰剂治疗，结果显示阿德福韦酯所致肾小管损害多发生在治疗6个月后，治疗12个月时肾毒性发生率为17%，84%肾损害患者停药后15周肾损害恢复，余16%随访至41
周肾损害仍未恢复，其中2例死亡[3]。

其后的研究发现低剂量阿德福韦酯(10
mg/d)有抗乙肝病毒(HBV)作用，且对拉米夫定耐药的HBV感染有效[4]，肾毒性和不良反应明显减少。

2002年阿德福韦酯(10 mg/d)被批准用于治疗乙肝。

后来
研究发现阿德福韦酯所致肾毒性与剂量相关，30 mg/d肾损害的发生率为22% ～50%，10 mg/d治疗5年肾损害的发生率为3% ～8%[5]。

阿德福韦酯轻型肾损
害仅表现为轻度肌酐升高和无症状血磷降低，停药或减少剂量可恢复正常;重型肾
损害可表现为肾小管酸中毒、电解质紊乱、低血磷性骨软化症、范可尼综合征、急性肾小管坏死型肾衰竭等。

阿德福韦酯引起肾毒性的发生机制目前认为主要与肾小管阴离子转运蛋白-1(HOAT-1)对药物的聚集作用和药物对线粒体的毒性有关[6]。

阿德福韦酯引起肾毒性的病理改变主要为近曲小管上皮细胞广泛水肿，细胞坏死，空泡形成，刷状缘萎缩;近曲小管细胞营养障碍，核过大，肾间质纤维化及淋巴细
胞浸润，而肾小球和远端肾小管正常或轻度异常[7]。

本文2例均有长期服用阿德福韦酯治疗乙肝病史，且均出现骨关节疼痛症状，肌
酐轻度升高，血磷降低，相关检查排除类风湿关节炎、强直性脊柱炎、结缔组织病、
恶性肿瘤、甲状旁腺功能亢进症等，符合阿德福韦酯所致肾小管损害引起的低血磷性骨软化症。

小剂量阿德福韦酯(10 mg/d)引起低血磷性骨软化症的报道较少[8]，且均发生于亚裔人群，国内近年有少数病例报道[9-10]。

但由于临床医生对阿德福韦酯引起的低血磷性骨软化症这一不良反应认识不足，其实际发生率很可能被低估。

本文2例均辗转就诊多家医院及科室方确诊。

我国乙肝患者众多，长期服用阿德
福韦酯所致的肾毒性应引起临床医生及患者充分重视，在服药期间应行肾功能和血磷水平监测，尽量避免与其他肾毒性药物联合应用，必要时根据肌酐清除率调整药物剂量，一旦发生肾损害应停用或减量用药，或改用其他抗病毒治疗。

严重低血磷患者应予补磷治疗，可口服或静脉滴注补磷，并指导患者多摄入鱼虾、坚果等富含磷酸盐的食物;合并骨病者可同时服用活性维生素D等。

本文2例经治疗后症状有所改善，但因疗程尚短，血磷上升不明显，远期疗效有待进一步随访。

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