真核生物mRNA降解途径

ISS N 100727626C N 1123870ΠQ
中国生物化学与分子生物学报
Chinese Journal of Biochemistry and M olecular Biology
2008年10月24(10):883～889
・综述・
真核生物mRNA 降解途径
刘黎明1),　许正平
1),2)3
(浙江大学1)医学院环境医学研究所;
2)
医学院环境基因组研究中心,杭州　310058)
摘要　mRNA 降解在真核生物的基因表达调控中发挥重要作用.目前,已经鉴定了多种参与mRNA
降解的酶和复合物,并发现细胞质处理小体可能是降解mRNA 的主要位点.本文着重总结了正常和异常mRNA 降解的主要途径以及各途径相关因子和酶的功能,并讨论了细胞质处理小体在mRNA 降解过程中的作用.最后对该领域今后的研究重点和方向作了探讨.关键词　真核生物;基因表达;mRNA 降解;细胞质处理小体中图分类号　Q522
Eukaryotic mRNA Decay P athw ays
LI U Li 2Ming 1),X U Zheng 2Ping
1),2)3
(1)Institute o f Environmental Medicine ;
2)
Research C enter for Environment G enomics ,School o f Medicine ,Zhejiang Univer sity ,Hangzhou 310058,China )
Abstract In eukary ote ,the mRNA degradation plays an im portant role in gene expression regulation.Up to date ,many enzymes and protein com plex have been identified to be inv olved.A specific cytoplasmic structure ,P 2body ,has been proposed as the main site for mRNA degradation.In this review ,we will outline the different mRNA degradation pathways and the function inv olved in enzymes and factors ,and will focus on the role of P 2body in the process of mRNA degradation.Finally ,we will disscuss the prospects and issues to this research field.K ey w ords eukary ote ;gene expression ;mRNA decay ;P 2body
收稿日期:2008203203;接受日期:2008206230
浙江省卫生高层次创新人才培养工程(浙卫发[2007]191号)资助
3
联系人　T el :0571288208008;E 2mail :zpxu @
Received :M arch 3,2008;Accepted :June 30,2008
Supported by Zhejiang Provincial Program for Cultivation of High 2Level Innovative Health T alents (N o.20072191)
3
C orresponding author T el :0571288208008;E 2mail :zpxu @
在真核细胞中,mRNA 降解是调节基因表达的一个重要步骤,涉及到许多细胞内因子和复合物,如
Dcp1p [1]、Pat1p [2]、Rap55[3]和stau fen [4]
等.同时,也有报导认为,细胞质处理小体是体内mRNA 降解的主
要位点[5,6]
.因此,明确细胞质处理小体(P 2body )在mRNA 降解过程的功能以及各种酶和复合物调节mRNA 降解所经历的途径是本领域研究的主要内
容.根据靶mRNA 的性质,可以将真核细胞的mRNA 降解途径分为两类:正常转录物的降解和异常转录物的降解.正常转录物是指细胞产生的有正常功能的mRNA ,其降解主要有3种不同的方式,即依赖于脱腺苷酸化的mRNA 降解、不依赖于脱腺苷酸化的mRNA 降解和核酸内切酶介导的mRNA 降解,是细胞内大部分mRNA 降解的途径.异常转录物是细胞在功能紊乱情况下产生的一些非正常转录物,其降解是细胞保持其正常的生理状态所必需的,也有3种方式,即无义介导的mRNA 降解(nonsense 2mediated mRNA decay ,NMD )、NS D 降解(non 2stop decay )和NG D 降解(no 2g o decay ).在本质上说,异常转录物降
解属于mRNA 监督范畴,细胞内的少部分mRNA 经
历这种途径降解.本文首先对几种主要的mRNA 降解途径以及各途径中相关因子和酶的功能进行总结,然后,讨论参与降解过程的1个重要复合物即细胞质处理小体在mRNA 降解过程中的作用,并对今后mRNA 降解研究前景进行分析.
1　正常mRNA 的降解
1.1　依赖于脱腺苷酸化的mRNA 降解
一般的真核生物mRNA 均含有5′端72甲基鸟苷
三磷酸(m 7
G ppp )帽和3′端poly (A )尾,它们分别结合胞质蛋白eIF4E 和PABP (poly (A )2binding protein ),以
保护转录物不被核酸外切酶切割.为了起始mRNA 降解,首先必须改变这种蛋白结合状态.细胞中的大部分mRNA通过脱腺苷酸化反应而缩短poly(A)的长度,当poly(A)只有约10～15个残基时,降解起始.如Fig11(见886页彩版)所示,首先结合蛋白PABP脱离poly(A)尾,然后由脱帽酶Dcp1:Dcp2启动脱帽反应,切除mRNA5′端的m7G ppp帽结构,脱帽后的mRNA被5′→3′核酸外切酶识别并水解[7].在缺乏脱帽酶Dcp1:Dcp2时,3′端未被保护的mRNA 被3′→5′核酸外切酶体识别并水解[8].这2种mRNA 降解途径并非相互排斥,但在不同细胞中对mRNA 降解的贡献大小存在差异.
11111　脱腺苷酸化作用
脱腺苷酸化作用是大多数mRNA进行降解的第一步,由多种脱腺苷酸化酶催化.目前,已发现的存在于真核生物中的脱腺苷酸化酶有PAN22PAN3、CCR42NOT和PARN(poly(A)2specific ribonuclease). PAN22PAN3是依赖于PABP的P oly(A)核酸酶,在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中可将新生mRNA 的poly(A)尾修剪为60～80nt的标准长度,在哺乳动物则将β2球蛋白转录物的poly(A)尾由原来的200 nt剪切为约80nt[9].CCR42NOT主要存在于酿酒酵母中,由9个蛋白构成1个大型复合物,其中的Ccr4和Caf1蛋白具有外切核酸酶活性[10],在哺乳动物, CCR42NOT能够对经PAN22PAN3修剪的β2球蛋白转录物poly(A)尾进行进一步切割[9].PARN只存在于具有依赖帽结构脱腺苷酸化酶活性的真核细胞中,其脱腺苷酸化酶活性可以被帽结合蛋白(cap2 binding protein)抑制.在光滑非洲蟾蜍(Xenopus laevis)卵母细胞中,PARN与母系mRNA的脱腺苷酸化作用有关.目前发现,PARN还是植物胚胎形成所必需的蛋白质.哺乳动物和一些昆虫属高等真核生物都含有PARN,而酿酒酵母和黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)不含PARN或其类似物[11].
11112　3′→5′降解
部分真核生物mRNA在进行脱腺苷酸化作用后直接从3′→5′方向进行降解,3′→5′降解由外切酶体和一些辅助蛋白介导.外切酶体是由6个蛋白构成的复合物,含有10～12个亚基,这6个蛋白具有3′→5′核糖核酸外切酶的同源性,每个核心的外切酶体亚基都有1个核糖核酸酶PH结构域提供催化活性,辅助蛋白包括一些因子和RNA解旋酶[12].外切酶体除可以降解细胞质mRNA外,还能对核内非编码的RNAs进行3′端加工.3′→5′降解结束后,残留在寡聚物上的5′端帽被清道夫脱帽酶DcpS降解[13].
11113　脱帽和5′→3′降解
与3′→5′mRNA降解不同,5′→3′mRNA降解从脱帽起始.在酿酒酵母中,脱帽酶是由Dcp1和Dcp2构成的二聚体,Dcp2的Mut T结构域提供催化活性[14].一些组装因子也参与到脱帽过程,如七聚Lsm1～7复合物可结合到脱腺苷酸化mRNA的3′末端,促进mRNA的脱帽[15,16].参与脱帽过程的蛋白还包括Edc、Dhh1和Pat1[17]等.一些Lsm相关蛋白,包括E DC3、酵母PABP2binding protein21(Pbp1)和哺乳动物RAP55[3](RNA2ass ociated protein of55kD)也参与了mRNA的5′→3′降解.脱帽完成后,核酸外切酶Xrn1从5′→3′降解mRNA.
1.2　不依赖于脱腺苷酸化的mRNA降解
有少部分mRNA可以不经过脱腺苷酸化反应而直接进行脱帽.目前,已发现的这类mRNA有3种: RPS28B[19]、E DC1[20]和amastin[21],其作用机制如Fig12所示.在酿酒酵母中,自动调节蛋白RPS28B直接结合到自身mRNA3′端UTR上的茎环结构,招募E DC3起始RPS28B mRNA的降解.E DC1mRNA编码脱帽调节蛋白Edc1,酿酒酵母的E DC1mRNA3′端UTR的P oly(U)序列和P oly(A)尾可配对结合,从而阻断脱腺苷酸化酶的作用.事实上,E DC1mRNA是在一些CCR42NOT亚基的作用下被降解的.最近,研究发现,利什曼原虫(Lershmania)的
amastin mRNA可以通过URE介导的途径进行阶段特异性的mRNA 降解.
Fig.2　Deadenylation2independent mRNA decay[18]
1.3　核酸内切酶介导的mRNA降解
真核生物mRNA还可直接通过核酸内切酶的水解切割进行降解,降解过程如Fig13所示.目前,已经被鉴定的核酸内切酶有PMR1、IRE1和RNase
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MRP ,怀疑还有其它未得到鉴定的核酸内切酶也参
与了mRNA 降解[22]
.PMR1是在非洲光滑爪蟾发现的多聚核糖体相关的核酸内切酶,含有2个多聚核糖体的靶向结构域,它和雌二醇诱导的白蛋白mRNA 脱稳定化作用有关.PMR1介导的核内剪切发
生在多聚核糖体,靶向正在翻译的mRNA [23]
.IRE1
具有催化X BP1mRNA 剪切的核酸内切酶活性,和
PMR1一样靶向正在翻译的mRNA [24]
.RNase MRP 是含RNA 核心的复合物,它与rRNA 和mtRNA 的加工有关.最近有研究报道,酿酒酵母的RNase MRP 还可以降解C LB2mRNA ,它切割C LB2mRNA 的5′端UTR ,使得3′端产物被Xrn1降解.在真核生物体内,这些核酸内切酶的功能是可调节的,IRE1和PMR1只在需要时活化,RNase MRP 只在核仁和线粒体中起作用,且具有高度的特异性,目前,有3个RNase
MRP 底物得到鉴定[25]
.切割完成后,产生的3′端产物由Xrn1介导进行5′→3′降解,5′
端产物由外切酶体介导进行3′→5′降解.
Fig.3　E ndonuclease 2mediated mRNA decay
[18]
2　异常mRNA 的降解
2.1　无义介导的mRNA 降解
真核细胞除含有正常的mRNA 外,还有少量由模板DNA 突变或转录、加工等过程的误差而产生的异常mRNA ,如由编码氨基酸的密码子突变为终止密码子而使翻译提前终止的无义mRNA.无义介导的mRNA 降解是目前研究得最多的存在于真核细胞的一种mRNA 监督机制,能选择性地降解含有翻译
提前终止密码子的mRNA ,作用机制如Fig.4(见886页彩版)所示.所有的真核生物都含有NMD 通路,它的核心蛋白复合物UPF1、UPF2和UPF3都高度保守.在哺乳动物细胞,异常转录物所具有的典型特征是含有外显子接头复合物(ex on junction com plex ,E JC ),它是残留的剪接标记,位于每个外显子连接处
上游约20～24个核苷酸.在含PT C (premature translation termination codon )的mRNA 中,E JC 残余物和PT C 下游的mRNA 结合,在这里被监督机制识别.然而,并非所有的这种结合都能触发mRNA 降解.在黑腹果蝇和酿酒酵母,以及哺乳动物免疫球蛋白μ转录物中,E JC 本身并不起任何作用,终止密码子与poly (A )尾之间的距离对mRNA 的降解起决定作用,3′端UTR 的延长增加了PT C 从终止核糖体到poly (A )尾的距离,最终导致mRNP 构象被监督机制识别[26]
.NMD 的底物识别机制是可变的,所有的底物识别通路都需要UPF1的参与.正常翻译时,终止密码子被肽释放因子(peptide 2release factor )eRF1和eRF3所识别.当终止发生在PT C 位点时,肽被延迟释放,核糖体停留在终止密码子位置.UPF1和S MG 1激酶结合到释放因子上,在停滞的核糖体上形成
S URF 复合物[27]
.接着,UPF1结合UPF2并与终止位点下游外显子2外显子结合处的E JC 发生相互作用,在S URF 和E JC 中间形成桥结构.然后,S MG 1使UPF1发生磷酸化,导致释放因子eRF1和eRF3与复合物脱离.最后,S MG 7结合到复合物上起始mRNA
的降解[28]
.
NMD 途径并不局限于异常转录物的降解,它在正常基因的表达调控中也起重要作用.一些缺少
PT C 特征的mRNA ,如组蛋白mRNA [29]
和ARF1mRNA
[30],也是以依赖于UPF1的方式进行降解.在
组蛋白mRNA ,UPF1被招募到转录物,与结合在3′
端UTR 的S LBP (stem 2loop 2binding protein )发生相互作用起始降解.在ARF1mRNA ,UPF1也被招募到转录物,与结合在3′端UTR 的Staufen 发生相互作用起始降解.和经典的NMD 途径不同,正常转录物的这种NMD 降解途径并不需要UPF2和UPF3的参与.2.2　NSD 降解
NS D 降解的靶mRNA 是缺乏终止子的mRNA ,降解过程如Fig 15所示.当细胞中转录物发生断裂或框内缺乏终止密码子时,翻译将沿着poly (A )尾巴一直进行,NS D 降解能防止细胞产生这类异常蛋白质.除此之外,NS D 降解还能促进核糖体的释放.目前,存在两种功能相关的NS D 降解途径.最初发现的NS D 途径存在于酿酒酵母和哺乳动物细胞中,需要胞质外切酶体、SKI 复合物和接头蛋白Ski7的参与.在停滞于转录物3′端的核糖体上,Ski7C 末端结合到核糖体的空A 位点以释放出核糖体,然后Ski7招募外切酶体和SKI 复合物进行脱腺苷酸化作用,
迅速从3′→5′方向降解转录物[31,32]
.在酿酒酵母中,
588第10期刘黎明等:真核生物mRNA 降解途径　
Fig.1　Deadenylation 2dependent mRNA decay
[
18]
Fig.4　N onsense 2mediated decay
[
18]
Fig.6　N o 2go decay
[
18]
Fig.5　N on 2stop decay
[18]
688中国生物化学与分子生物学报24
卷
当缺少Ski7时,就通过第二条途径进行NS D降解. NS D通过正在翻译的核糖体去除PABP,使转录物易于脱帽,从而降低翻译的效率,介导mRNA从5′→3′进行降解[33].
2.3　NG D降解
NG D降解是最近发现的一种新的mRNA监督机制,仅存在于酿酒酵母,其降解过程如Fig16所示.NG D降解首先检测mRNA上停滞的核糖体,然后在核酸内切酶的作用下切割位于停滞点附近的mRNA,从而释放出停滞的核糖体和mRNA片段,随后mRNA片段被外切酶体和Xrn1降解.目前对NG D 的了解很少,不清楚其作用的机制,起关键作用的核酸内切酶也没有得到鉴定.但是,已经知道核酸内切酶的水解切割需要D om34和Hbs1的参与,它们分别与eRF1和eRF3有关,也许直接和停滞的核糖体发生相互作用.与NS D降解途径的Ski7功能类似,在缺乏终止子时,NG D降解途径的Hbs1能够促进转录物3′端停滞核糖体的释放[34].
3　细胞质处理小体
在真核生物细胞,许多未翻译的mRNA与蛋白质组装成mRNPs,并在特定的胞质焦点聚集,这些焦点就是细胞质处理小体.随着研究的深入,越来越多的细胞质处理小体的组分得到鉴定,其中有与mRNA降解相关的因子、酶和复合物.一般地,可以将结合在细胞质处理小体上的蛋白分为3类.第1类是在酵母和哺乳动物都广泛存在的一些保守的核心蛋白组分,它们的功能和mRNA的脱帽相关,包括Dcp1p[1]、Dcp2p[35]、Dhh1p[35]、Pat1p[2]、Lsm1～7p[36]、Edc3p[37]和RAP55[3]等;第2类蛋白包括一些miRNA 抑制因子、RNA结合蛋白和NMD相关蛋白,即arg onautes[1]、AI N21[38]、staufen[4]、TTP[37]和S MG27[28]等;第3类是一些影响病毒功能的蛋白和具有其它生物学功能的蛋白,包括APOBEC3G[39]、APOBEC3F[39]、PK R[40]和Dcs2p[41]等.细胞质处理小体作为mRNA的储存体,它上面的转录物或者被降解,或者被翻译,这可能取决于细胞质处理小体里多聚核糖体和mRNP量,它们的动态平衡决定转录物的命运.另外,细胞质处理小体还可以被miRNA和RISC招募到mRNA上,抑制mRNA的翻译,促进mRNA降解[38].
4　结束语
目前,在真核生物mRNA降解研究领域,对许多mRNPs、酶和相关因子的功能已有一定了解,但也存在一些亟待解决的问题.例如,mRNA降解相关蛋白在聚合酶体和细胞质处理小体间转换的机制还不清楚,它们影响mRNA翻译和降解的机制也不明确.另外,除介导mRNA降解和抑制翻译外,降解复合物和细胞质处理小体在真核生物的其它方面也起着非常重要的作用,如有文献[39,40]报道,一些降解复合物和细胞质处理小体跟一些病毒的包装和复制相关,也许是为病毒的包装和复制提供非翻译的RNA,以与正在延伸的核糖体进行竞争,从而为病毒的包装和复制提供条件,而病毒本身并不具有这种非翻译的RNA.以上结果提示,在mRNA降解和转录之间很可能存在着一种调节机制,细胞质处理小体里多聚核糖体和mRNPs的动态平衡调节着这2个过程的速率.
我们认为,细胞质处理小体作为真核生物mRNA的降解和储存位点,将是今后本领域研究的重点,包括在5′端脱帽调节[42]和3′端加工过程的作用等.总体上,对mRNA降解途径的研究可以从3个方面入手:首先,应该继续鉴定参与mRNA降解途径的新复合物、酶或蛋白质因子;其次,要深入研究降解相关蛋白及复合物的结构、功能、定位和生物学功能;最后,应该阐明降解复合物和细胞质处理小体介导mRNA降解、抑制翻译所经历的途径.
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新的寿命基因的鉴定:酵母,蠕虫和人的衰老机制可能是相似的
华盛顿大学和其他机构的科学家们从两个进化历程相隔约15亿年的生物体中鉴定了25个调控寿命的基因.其中至少有15个基因与人类有着非常相似的版本,这意味着科学家也许能够以这些基因为靶点,以帮助人类减缓衰老过程和治疗与衰老相关的疾病.在这项研究中用的两种生物是单细胞芽殖酵母和秀丽隐杆线虫,线虫是衰老研究的常用模型.研究人员表示,发现的这些基因在这两个生物体之间是保守的具有重要意义,因为这两个物种在进化范围上相差甚远,甚至超过微小蠕虫和人类之间的差异.这一点再加上与人类相似基因的存在意味着这些基因同样可能调节人类寿命.“既然我们知道这些基因的确能够调节寿命,我们就可以去追逐人类的这些潜在靶标,”该项研究的资深作者之一华盛顿大学生物化学副教授Brian K ennedy 说,“我们希望在未来,能影响这些靶点,不仅改善寿命,而且还能延长健康跨度或者一个人生命中能够健康而免受与衰老有关的疾病的时期.”
有几个被科学家们认为参与衰老的基因也与一个重要的营养反应通路相关,即被称为Rapamycin 靶蛋白通路(T OR ).这个发现为热量的摄取和营养反应是通过改变T OR 通路的活性来影响寿命长短提供了更多证据.以往的研究已经发现,饮食限制即大幅限制机体的卡路里摄取量的方法,可以延长寿命,并降低与衰老相关的疾病的发病率.T OR 的抑制剂正在进行抗癌临床试验,而且这项工作表明,它们也可能用于多种与衰老相关的疾病.“我们最后想做的是能够用一种药物来模拟饮食限制的功效,”文章的另一位资深作者华盛顿大学病理学助理教授Matt K aeberlein 解释道,“大多数人不希望那样大幅度的削减饮食,而只有那样才能活得长久一点.但未来某一天,我们也许能够用一片药来达到同样的目的.”
科学家说,这些发现给衰老的遗传基础以新的视角,并首次提供了一些量化的证据表明,在进化过程中基因调控衰老是保守的.早先的进化理论认为衰老不是遗传控制的,因为一个生物体在一个很长的能远远超过他们的生育年龄的寿命中,通过自然选择中并没有获得任何优势.为了找到这些控制寿命的基因,科学家们采用基因组的方法来全面的检测影响酵母和蠕虫衰老的基因.基于已经公布的报告,他们首先在线虫中鉴定了276个影响衰老的基因,然后在酵母的基因组中搜寻相似的基因序列.在蠕虫和酵母中找到的25个与衰老相关的基因中,仅有3个先前被认为在许多生物体中具保守性.
(李斌虹　摘译自Science Daily ,March 13,2008
http :ΠΠw w Πreleases Π2008Π03Π080312172608.htm 杜丽　校)
988第10期刘黎明等:真核生物mRNA 降解途径　。