恶性血液病院内感染的流行病学及细菌耐药性的研究进展

恶性血液病院内感染的流行病学及细菌耐药性的研究进展
作者：林雪梅
来源：《医学信息》2015年第08期
摘要：恶性血液病是一组起源于造血系统组织范畴内的恶性克隆性疾病，包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，院内感染是指在入院时不存在，也不处于潜伏期，而于入院48h之后在院内出现的感染。

恶性血液病患者本身免疫功能低下，易受病原微生物侵袭，加之反复化疗、长期应用糖皮质激素和抗生素、造血干细胞移植等使得机体免疫功能进一步受损，更加容易发生院内感染，并成为恶性血液病患者最常见的并发症和死亡原因之一，同时也造成患者住院时间延长，费用增高。

由于在不同地区的病原菌分布及耐药特点都不同，了解监测此类患者院内感染的菌群的流行病学及耐药性变迁，对于控制各类耐药菌及其耐药性的传播、指导临床用药，尤其是疾病早期临床经验性抗菌治疗具有非常重要的意义。

下面就恶性血液病院内感染的流行病学及细菌耐药性的研究进展做一综述。

关键词：血液病；院内感染；流行病学；耐药性
恶性血液病患者是院内感染的高危人群，其医院感染发生率为49.3%[1]，以急性白血病最常见.近年来，为了更好的防治感染，减少血液病患者因感染引起的并发症，降低死亡率，大量学者对于这类患者院内感染的危险因素，流行病学及细菌耐药性变迁做了进一步的研究总结。

1 恶性血液病患者发生院内感染的危险因素
1.1药物治疗相关因素恶性血液病患者接受化疗、免疫抑制剂、糖皮质激素治疗或疾病本身所致白细胞减低，特别是中性粒细胞减低，是导致院内感染发生的重要因素。

感染率与中性粒细胞计数呈负相关，尤其当粒细胞缺乏持续较长时间，医院感染发生率显著增加，这可能与化疗药物导致明显的骨髓抑制，出现显著的粒细胞减少，同时粒细胞趋化、游走、吞噬和杀菌功能也降低有关。

血液科院内感染发生情况显示，造血干细胞移植以及大剂量化疗导致的粒细胞缺乏仍是院内感染的主要原因[2]。

淋巴细胞计数与感染发生率呈反比，淋巴细胞减少导致患者机体无法有效清除病原菌，从而导致感染持续和扩大化，甚至危及生命。

国外究证实化疗后早期低淋巴细胞计数是发热性粒细胞减少的危险因素。

化疗后宜及时复查血常规，掌握病情发展的动态变化，对低淋巴细胞计数者给予增加机体免疫力的措施，可有效降低感染的发生率，并减少病死率。

此外院内感染风险更常发生于那些异基因造血干细胞移植后出现严重的低丙球蛋白血症或移植物抗宿主病患[3，4]。

广谱抗菌药物大量、长期应用，虽可抑制和杀死病原菌，但同时又抑制了机体的正常菌群，从而可能导致条件致病菌感染[5]。

1.2导管介入治疗血液科患者治疗中主要涉及的中心静脉导管、PICC导管，导尿管以及血液透析单针双腔管等手段，都是院内感染发生的危险因素。

患者外周中心静脉导管留置期间的感染主要与留置时间长短、留置部位、导管材料及护理质量等因素有关[6]。

研究显示接受导管介入治疗的患者逐年增多，但发生导管相关院内感染比例有逐渐下降趋势[2]。

1.3其他高龄患者容易出现院内感染，年龄因素可能跟高龄患者免疫功能的自然减退和自理能力缺乏有关[7]。

有研究显示年龄大于60岁的恶性血液病患者院内感染率达53.16%，较低于60岁者高出近一倍[8]。

另外，由医务人员的手卫生状况导致医院感染已成为不容忽视的现实[9]。

2 流行病学及耐药性变迁
血液病患者院内感染有自身的流行病学特点，多数研究显示感染部位以呼吸道及口咽部为主[1，2]，这与呼吸道与外界环境相通，病原菌通过空气或飞沫传播引起呼吸道感染，以及化疗药物、免疫抑制剂对呼吸道黏膜的损伤有关。

其病原学也在逐渐变化，近年来耐药菌株的比例呈明显上升趋势。

尤其是危重患者中大多数菌株为多重耐药，如泛耐药铜绿假单胞菌，泛耐药鲍曼不动杆菌，屎肠球菌万古霉素耐药株等，给临床治疗带来很大的困难。

2.1革兰氏阴性杆菌恶性血液病患者大多数存在免疫功能低下，这类患者革兰氏阴性杆菌感染机会增多[11]。

多数研究显示近年来血液病患者院内感染主要病原菌主要以革兰氏阴性杆菌为主，在所有分离菌株中占到50%以上[1，2，11]，主要致病菌为大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌，嗜麦芽窄食假单胞菌和鲍曼不动杆菌.其中铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等非发酵菌有上升趋势[2]。

恶性血液病患者治疗时间长，免疫功能低下，长期大量使用抗生素，免疫抑制剂等，常导致分离菌株呈现更广的耐药性更高的耐药率[12]。

革兰氏阴性菌耐药菌株中最常见的为大肠埃希和肺炎克雷伯杆菌。

其中多数对亚胺培南，头孢哌酮-舒巴坦，左氧氟沙星，阿卡米星仍有较高敏感率，其对青霉素类、头孢菌和氟喹诺酮抗生的耐药率呈每年上升趋势，对氨基糖苷类抗生素的耐药性相近。

对亚胺培南，头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-舒巴坦的耐药率
2.2革兰氏阳性球菌革兰氏阳性球菌感染仅次于革兰氏阴性杆菌，列第2位，但近年来其发生频率也有升高趋势。

主要致病菌也由最初葡萄球菌属为主转变为目前的肠球菌属为主。

肠球菌属以粪肠球菌、屎肠球菌为主，葡萄球菌属以金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌为主。

其中血培养主要为凝固酶阴性葡萄球菌（39.3%）[11]，但是国内相关调查研究结果表明也有少部分医院血液科住患者医院感染革兰氏阳性菌的构成比己经超过革兰氏阴性菌[16]。

这可能与大剂量化疗后粒细胞缺乏和口腔粘膜炎，喹诺酮及三代头孢的大剂量应用尤其是预防性应用有关。

近年来表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌为主的葡萄球菌属对氟喹诺酮类、氨基糖苷类、复方新诺明等耐药性无明显变化，肠球菌属对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺保持高度敏感性，屎肠球菌对氨苄西林、环丙沙星、呋喃妥因的耐药性高于粪肠球菌，且肠球菌属分离菌株对上述抗生素的耐药性无明显变化。

G+菌中耐药菌株绝大部分为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），其对于β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内
酯类、四环素类药的耐药率均>50%，但对于万古霉素和替考拉宁的敏感性为 100%，目前尚未检出万古霉素中介肠球菌，及万古霉素中介或耐药葡萄球菌。

2.3真菌除以上细菌感染外，真菌感染近年来所占比例也明显增加。

特别是侵袭性真菌病（IFD）死亡率很高。

调查研究显示，IFD未能及早诊断和治疗者病死率高达90%～
100%[17]。

近年来，由于血液病患者高强度化疗以及移植患者数目的增多，细菌耐药率的逐年增高导致广谱抗生素的过度使用，以及检测手段的提高等因素，血液病合并IFD发生率呈逐年上升趋势[18]最多见发生部位为肺部，发生率1%～9%，死亡率55%～92%。

治疗中使用超过2种及2种以上的抗生素者，特别是使用碳氢霉烯类抗生素者比未使用者IFD发生率高出16%[19]。

近年来，其病原学也在发生改变。

虽然，白色念珠菌仍为可分离到的主要病原真菌，但由于治疗策略的改变，有效的抗白色念珠菌药物的预防性应用，使得白色念珠菌感染发生率已经逐渐下降[18]，而非白色假酵母菌，曲霉菌等引起的IFD在逐年增加。

美国
MD.Anderson医院1989～2003年恶性血液病患者IFD的1017例尸检结果显示，2003年曲霉菌的感染发生率由10年前16%增加至19%，接合菌感染由0.9%上升至3%，念珠菌则由13%降低至8%[20]。

国内曹彬等人针对肺部侵袭性真菌感染病原谱的研究也同样显示，曲霉菌占第一位，其次为隐球菌和毛霉菌，念珠菌少见，培养出念珠菌并一定为致病菌，痰标本念珠菌培养阳性作为念珠菌肺炎诊断标准值得商榷[21]。

血液病患者多数有长时间严重的粒细胞缺乏，细胞吞噬功能损伤，以及细胞免疫缺陷，此为发生IFD的内因。

多因素分析显示白细胞小于0.5×109/L并持续超过10d是IFD发生的重要危险因素[19]。

IFD在流行季节特征方面目前尚无明确定论，一些研究认为季节交替时容易发生，美国HSCT中心在西雅图一项研究认为温暖季节移植增加IA风险，而在休斯敦，IA的发生率与季节无关。

另外，医院装修及通风设备污染状态下，会增加粒细胞减少患者IA的发生率和危险性，提示对于免疫缺陷者要注意改善医院内外环境，而不仅仅是依赖抗生素的使用[10]。

3 总结
综上所述，恶性血液病患者是院内感染的高危人群，其感染有自身特点，感染病原体复杂，且多为耐药菌株，尤其在危重患者中，大多数菌株呈多重性耐药，如何合理使用抗菌药物成为改善预后、避免细菌耐药的关键。

对其进行连续的监测和系统的分析，有利于院内感染的早期经验性治疗、指导血液科医师合理应用抗菌药物、控制细菌耐药性的产生、保护抗生素对相应菌株的敏感性。

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编辑/成森。